右美托咪定對心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

邱之韻，王慧琳，夏慕超，岳 穎，顧佳慧，繆長虹

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）作為心血管疾病常用的治療藥物和圍手術(shù)期藥物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和明顯抑制交感神經(jīng)活性等多種藥理作用，且其主要的藥物成分具有較高的選擇性和內(nèi)在活性。DEX對呼吸的抑制作用較輕，能維持非快速動眼睡眠，且便于喚醒，有助于患者術(shù)后恢復(fù)［1］。美國食品藥品監(jiān)督管理局于1999年12月24日首次批準(zhǔn)DEX可用于重癥監(jiān)護(hù)室機(jī)械通氣成年患者的短期鎮(zhèn)靜（＜24 h），并于2008年批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于患者圍手術(shù)期的鎮(zhèn)靜作 用［2］。本文就DEX的藥理學(xué)特征、應(yīng)用于圍手術(shù)期時對心血管方面的保護(hù)作用、目前臨床應(yīng)用情況及相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 DEX的藥理作用

DEX是一種高效和可選擇性較高的α2腎上腺素能受體激動劑，其與α2受體結(jié)合的比例是α1受體結(jié)合的1 620倍，具有分布半衰期短、清除半衰期短、藥代動力學(xué)可預(yù)測的三大特點［3］。根據(jù)組織分布特異性和對選擇性拮抗劑的親和性，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2腎上腺素能受體可進(jìn)一步分為α2-A、α2-B以及α2-C［4］，各自介導(dǎo)了鎮(zhèn)靜、減弱痛覺傳遞、抑制去甲腎上腺素釋放、控制情緒、體溫調(diào)節(jié)等功能，也能促進(jìn)外周血管收縮以增加外周阻力。

2 DEX對心血管的保護(hù)作用

2.1 減輕血流動力學(xué)改變由于低血壓可產(chǎn)生不良后果，從而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，所以需要避免處理由麻醉和手術(shù)等刺激引起的高血壓時所導(dǎo)致的低血壓。手術(shù)刺激和氣管插管等一系列臨床操作會使交感神經(jīng)興奮，從而增加交感神經(jīng)活動的反射，引起血流動力學(xué)異常。交感腎上腺興奮性增加還可能造成急性高血壓、心動過速和心律不齊，導(dǎo)致心肌耗氧過量和缺血性心肌增加［5］。此前國內(nèi)外已有許多研究［6-8］表明，無論是非心臟還是心臟手術(shù)中，DEX作為麻醉誘導(dǎo)的輔助劑，可鈍化氣管插管引起的血流動力學(xué)不良反應(yīng)，更有效地控制患者心率和血壓異常變化。

DEX在體外循環(huán)（CPB）和術(shù)后ICU時期能夠穩(wěn)定血壓和心率［9］。DEX具有雙重作用：一方面能夠抑制因手術(shù)等刺激而引起的血壓波動，另一方面可使CPB和ICU時期血壓和心率的波動最小化。有研究［10］對于DEX可減少血壓的波動的機(jī)制作出了解釋：使用DEX作為佐劑，可有效減少血流動力學(xué)波動，并減少所需催眠藥的劑量，減少術(shù)中阿片類藥物的消耗。當(dāng)DEX作為全靜脈麻醉藥物時，其劑量高達(dá)每小時10 μg/kg，而不會引起低血壓或嚴(yán)重心動過緩。事實上，DEX通過減少用于維持麻醉的催眠藥的劑量及其心血管抑制和血管擴(kuò)張作用來改善心血管血流動力學(xué)。此外，DEX靜脈注射可導(dǎo)致高峰值的血漿濃度，從而導(dǎo)致血壓升高和心率的顯著下降［11］。

低血壓和心動過緩作為臨床應(yīng)用DEX時最常見的不良反應(yīng)，尤其接受快速注射負(fù)荷劑量的年輕患者可能會出現(xiàn)低血壓、心動過緩或竇性阻滯等嚴(yán)重后果［12］。但一系列研究［13］表明，DEX的正確使用可降低圍手術(shù)期的交感系統(tǒng)興奮性，降低兒茶酚胺的濃度，從而促進(jìn)血流動力學(xué)的穩(wěn)定。

2.2 心臟保護(hù)作用的機(jī)制

2.2.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡圍手術(shù)期心臟惡性事件與心肌氧供失衡和早期心肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)，而Bax、caspase-3和Bcl-2與細(xì)胞凋亡有關(guān)［14］。Wang等［15］在嚴(yán)重燙傷大鼠的心肌損傷模型中驗證發(fā)現(xiàn)，心肌組織細(xì)胞水腫和炎癥浸潤程度可在DEX處理后減輕、細(xì)胞壞死比例降低，且更好地保證線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)這些微觀結(jié)構(gòu)的完整性。Han等［16］發(fā)現(xiàn)，DEX的使用可降低caspase-3的活性，恢復(fù)Bax和Bcl-2的比例，這都表明DEX可以降低心肌細(xì)胞的凋亡水平。一氧化氮-環(huán)鳥氨酸-蛋白激酶G通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路的激活可能是促進(jìn)DEX發(fā)揮心肌保護(hù)作用的重要過程，另外調(diào)節(jié)由線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號也可以減少心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷和細(xì)胞凋亡［17］。

2.2.2 減弱心肌炎癥炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的多種重要因素之一，心肌缺血再灌注損傷時常存在大量炎癥細(xì)胞的浸潤，加重了再灌注時的損傷。有研究［18-19］表明，在全腦缺血再灌注損傷時，DEX主要通過降低腦內(nèi)促炎因子的釋放減輕中樞神經(jīng)受損，同時增加超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性。此外，DEX與氯胺酮聯(lián)合作用能夠通過抑制肺部炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放水平，從而產(chǎn)生肺保護(hù)作用［20］。研究［17］發(fā)現(xiàn)，DEX可能是基于減弱中性粒細(xì)胞的呼吸暴發(fā)作用并抑制組胺介導(dǎo)的鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和促炎癥因子的表達(dá)而發(fā)揮其抗炎作用。Yang等［21］發(fā)現(xiàn)，DEX不僅能下調(diào)高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等促炎因子的水平，增加具有抗炎作用的白細(xì)胞介素-10的表達(dá)，還能顯著降低冠狀動脈血液中心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶和乳酸脫氫酶的表達(dá)水平，這提示DEX可能通過抗炎作用發(fā)揮其保護(hù)心肌的作用。

2.2.3 減輕氧化應(yīng)激心肌缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基，發(fā)生胞膜過氧化、蛋白質(zhì)變性、線粒體功能障礙等一系列由于體內(nèi)自由基及抗自由基水平失衡而導(dǎo)致的組織損傷，進(jìn)而引起細(xì)胞功能表達(dá)變化。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和丙二醛(malondialdehyde，MDA)是用于評估消除細(xì)胞中氧自由基能力的2個常用指標(biāo)。其中，SOD能夠參與清除氧自由基和脂性自由基，保護(hù)細(xì)胞免受活性氧類（reactive oxygen species， ROS產(chǎn)生的損害，而MDA與大量產(chǎn)生的氧自由基一起攻擊細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Han等［16］發(fā)現(xiàn)，缺血損傷會導(dǎo)致細(xì)胞MDA水平升高和SOD水平降低，而MDA和SOD的失衡水平能夠在應(yīng)用了DEX后得以部分恢復(fù)。這一結(jié)果可能與DEX能夠抑制過量的氮氧化物衍生的ROS相關(guān)，表明DEX可能參與了對激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制，減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.2.4 保護(hù)線粒體線粒體是心臟保護(hù)效應(yīng)的最終效應(yīng)器，線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔是線粒體內(nèi)外信息交流的重要通道，線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔的大量開放能夠改變線粒體的膠體滲透壓并引起線粒體腫脹，引起細(xì)胞色素C釋放水平增高，加速細(xì)胞凋亡和壞死［22］。姜翠翠等［23］研究發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理不僅能夠抑制再灌注初期的線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔（mPTP）的開放，還可以使已開放的線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔關(guān)閉。

此外，大鼠實驗［17］證明，DEX可減輕由心肌線粒體結(jié)構(gòu)功能損傷所導(dǎo)致的鈣超載現(xiàn)象，降低線粒體內(nèi)鈣離子水平，提高心肌細(xì)胞中線粒體Na＋、K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶活性。這一保護(hù)效應(yīng)在給予線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑后被抑制，提示DEX的保護(hù)作用的潛在機(jī)制可能是線粒體鉀通道開放引起鉀離子內(nèi)流，改變線粒體膜電位，減少鈣離子內(nèi)流，減輕線粒體內(nèi)部鈣超載。研究［24-25］表明，DEX的預(yù)處理可以發(fā)揮線粒體保護(hù)作用，使大鼠心肌細(xì)胞減少因ROS增加而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。DEX通過保留線粒體膜電位來提高線粒體的偶聯(lián)效率，進(jìn)而阻止了H2O2引起的耗氧量和ROS的增加。另外，右美托咪定降低了ER應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的3種信號通路caspase-12活性以及Grp78（葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 000）和IRE1α（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/內(nèi)切核糖核酸酶）的mRNA水平［24］，表明保護(hù)線粒體功能是DEX發(fā)揮其心臟保護(hù)作用的合理機(jī)制。

2.2.5 改善微循環(huán)功能障礙心肌微循環(huán)障礙易導(dǎo)致冠狀動脈血流減少，造成血流分布不均，心肌缺血情況持續(xù)加重，而心肌缺血后再灌注引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微循環(huán)血栓的形成和冠狀動脈痙攣是造成這一情況發(fā)生的重要原因。任小鵬等［26］研究發(fā)現(xiàn)，DEX能通過下調(diào)心肌細(xì)胞TLR4/NF-κB信號通路而減輕心肌缺血再灌注損傷程度。另有研究［27］發(fā)現(xiàn)，在大鼠心臟模型的實驗中，DEX通過激活Erk1/2、Akt和eNOS來改善心肌的功能，減少缺血再灌注損傷后的梗死面積；在整個心臟組織當(dāng)中同時檢測到了3種α2受體亞型，DEX的心臟保護(hù)作用是由心臟α2-腎上腺素能受體刺激后存活前PI3K/Akt信號通路的激活介導(dǎo)的。DEX可以減少心肌無復(fù)流區(qū)域比例，減小功能障礙的面積，改善心肌組織的循環(huán)分布。低劑量的DEX可以維持紅細(xì)胞的形態(tài)，降低血流黏滯度，改善微循環(huán)，促進(jìn)血流動力學(xué)的穩(wěn)定。近期研究［28］表明，DEX對于改善缺血再灌注導(dǎo)致的微循環(huán)障礙與內(nèi)皮的α2腎上腺素能受體的作用密不可分。另外，DEX可以促進(jìn)心排血量的再分配和分流，其中皮膚、脾臟、動靜脈分流中的血流量明顯降低，而心臟、腦、腎臟等重要臟器中的血流量卻能基本維持不變或輕度降低，這一作用能夠保證重要臟器的灌注，減輕由缺血再灌注而導(dǎo)致的損傷［29-31］。相關(guān)研究［32］證明，DEX對冠狀動脈血管環(huán)的調(diào)節(jié)具有雙向作用和濃度依賴性，低濃度的DEX誘導(dǎo)冠狀動脈血管松弛，而高濃度的DEX可能通過α2腎上腺素受體的激動作用引起冠狀動脈的收縮。

2.3 抗心律失常作用外科手術(shù)術(shù)后誘發(fā)的快速性心律失常是患者圍手術(shù)期死亡率上升的重要因素。作為圍手術(shù)期麻醉的輔助用藥，由于DEX的抗交感神經(jīng)特性及對心血管的負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，其應(yīng)用可以減少術(shù)后交界性的異位性心動過速的發(fā)生、有效降低術(shù)后心房纖顫、降低室性和室上性心動過速的發(fā)生率，對冠狀動脈旁路移植術(shù)引起的竇性心動過速有良好的防治效果［33］。另外，Hammer等［34］臨床研究發(fā)現(xiàn)，DEX對竇房結(jié)、房室結(jié)和傳導(dǎo)通路均產(chǎn)生影響，使心率、竇房結(jié)和房室結(jié)的功能明顯降低。

在非圍手術(shù)期，也可將DEX作為抗心律失常藥物對快速性心律失常進(jìn)行治療。有研究［35］證明，DEX對房性和交界性快速性心律失常具有潛在的治療作用。Chrysostomou等［36］在研究中對比了DEX和腺苷對折返性快速性心律失常患者的治療作用及不良反應(yīng)，結(jié)果說明DEX治療不僅可以改善癥狀，血壓降低和心動過緩等不良反應(yīng)相較于腺苷也明顯減少。

對于DEX抗心律失常的機(jī)制目前并不明確，但存在許多假說。有研究［37］認(rèn)為可能與其激動心臟交感神經(jīng)突觸前膜α2-AR有關(guān)，后者可抑制去甲腎上腺素的釋放，負(fù)性調(diào)節(jié)心臟，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用；還有研究［38］認(rèn)為，DEX具有潛在的興奮迷走神經(jīng)的特性，抑制L型Ca2＋開放，從而改善心律失常；另有研究［34，39］顯示，DEX可通過延長PR間期、QT間期，縮短QRS間期來發(fā)揮其抗心律失常的作用。這些研究都為進(jìn)一步探究DEX的抗心律失常電生理機(jī)制提供思路。

3 臨床應(yīng)用

3.1 在心血管麻醉中的應(yīng)用

3.1.1 麻醉前誘導(dǎo)復(fù)合應(yīng)用DEX是心血管手術(shù)麻醉誘導(dǎo)常用的方式，聯(lián)合應(yīng)用DEX可減少其他靜脈麻醉藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量。這不僅有利于圍手術(shù)期麻醉誘導(dǎo)時患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，減少由于氣管插管、動靜脈穿刺等外部刺激引起明顯的血壓升高和心率增快等應(yīng)激反應(yīng)，而且可以減少依托咪酯和阿片類藥物用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時，提前注射靜脈麻醉藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥會導(dǎo)致氣管插管時產(chǎn)生劇烈的血流動力學(xué)波動，因此需要在DEX充分發(fā)揮作用后再靜注其余藥物［40］。

3.1.2 麻醉維持DEX與其他麻醉藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥可產(chǎn)生協(xié)同作用。目前在全麻維持過程中，持續(xù)泵注DEX有助于術(shù)中心率和血壓的維持，同時減少其他麻醉藥物及鎮(zhèn)痛藥物的用量。在心血管手術(shù)的體外循環(huán)轉(zhuǎn)流中持續(xù)泵注DEX，有利于轉(zhuǎn)流過程中血壓和血流動力學(xué)的穩(wěn)定，這對缺血性心臟病、主動脈疾病和主動脈瓣膜病變等心臟疾病患者尤為重要［40］。在成人的灌狀旁路移植術(shù)中，由于手術(shù)和麻醉的刺激導(dǎo)致患者心肌缺血癥狀。Kabuk?u等［41］研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)過程中應(yīng)用DEX可以減輕患者心率增快、血壓升高，能夠很好維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定。另有研究［42］發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用DEX的患者術(shù)后一年的生存率提高，術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。

3.1.3 快通道麻醉快通道麻醉的實施需要術(shù)中靜脈持續(xù)輸注或在關(guān)閉胸骨時開始靜脈泵注DEX，并根據(jù)手術(shù)進(jìn)展逐漸減少其他麻醉藥物的用量。這一過程不僅有助于術(shù)后氣管拔管，且可明顯減輕心血管反應(yīng)，以及術(shù)后寒戰(zhàn)、譫妄和躁動等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。若僅在全麻蘇醒期給予DEX，應(yīng)在關(guān)閉胸骨前靜脈泵注DEX，適當(dāng)減少DEX用量泵至手術(shù)結(jié)束，胸骨閉合后停止給予任何麻醉藥物（瑞芬太尼除外）和肌松藥，待肌松作用消退后，患者神志和自主呼吸恢復(fù)滿意后方可拔管［40］。

3.2 術(shù)后ICU中的應(yīng)用患者在ICU或者麻醉術(shù)后恢復(fù)室(PACU)用藥的理想目標(biāo)是提供鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮，同時減少對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影 響［43］。DEX能提高患者對氣管插管和機(jī)械通氣的耐受性，使機(jī)械通氣患者易于脫機(jī)，維持血流動力學(xué)的平穩(wěn)。DEX輸注降低了呼吸抑制及躁動的發(fā)生，縮短了機(jī)械通氣的時間，并可抑制拔管時的交感神經(jīng)反射，適合在拔管過程中使用，促進(jìn)患者的早日康復(fù)。

術(shù)后持續(xù)泵入DEX可以提高阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物使用量及不良反應(yīng)。同時，對于術(shù)后躁動、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的防治有較好效果，有助于減少術(shù)后氧耗，這對心血管手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)尤為重要。

3.3 心血管相關(guān)檢查時的應(yīng)用DEX已成功用于先天性心臟病患兒的手術(shù)室外檢查（MRI、CT、EEG、心導(dǎo)管等)。對于無痛的影像學(xué)檢查，僅給特定劑量的DEX維持即可獲得滿意的鎮(zhèn)靜效果。DEX無味、無刺激的特性使其可經(jīng)鼻給藥，經(jīng)鼻的用量略大于靜脈給藥量，約15 min左右起效，藥效持續(xù)約20 min。如需要進(jìn)行有創(chuàng)性檢查，單純應(yīng)用DEX無法達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果，通常需聯(lián)合使用其他鎮(zhèn)痛方法，不僅可縮短起效時間，而且可部分抵消與DEX相關(guān)的不良反應(yīng)［44］。

3.4 術(shù)后譫妄和躁動治療譫妄和躁動是心血管術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。目前，DEX是臨床上最常用的治療譫妄和躁動的藥物。在一項關(guān)于心臟手術(shù)術(shù)后譫妄危險因素的meta分析［45］中，結(jié)果列舉了多項導(dǎo)致術(shù)后譫妄的因素，而在圍手術(shù)期中選擇DEX作為鎮(zhèn)靜藥可以降低心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。當(dāng)DEX用于治療譫妄和躁動時需給予負(fù)荷量，10～15 min靜脈輸注，繼之以較小劑量維持，待患者安靜或入睡4～6 h后可逐漸減量至停藥［46-47］。此外，蘇醒期躁動的發(fā)生率可以通過應(yīng)用DEX得到控制，給予負(fù)荷劑量15 min后，再以小劑量維持可有效治療蘇醒期躁動。

4 不良反應(yīng)

低血壓和心動過緩是患者在使用DEX時最常見的不良反應(yīng)，迅速大劑量給藥的方式容易引起左心室功能降低和血流動力學(xué)的不穩(wěn)定，輸注負(fù)荷劑量的DEX有可能引起一過性的高血壓。DEX可能通過抑制房室傳導(dǎo)，導(dǎo)致房室傳導(dǎo)異?；颊呋蚱渌颊咝呐K驟停。因此，在合并心臟傳導(dǎo)阻滯和患有心功能不全的患者中慎用DEX［48］。另外，口干舌燥、惡心、嘔吐、血氧飽和度降低、肺水腫發(fā)生及肺不張等也是臨床使用DEX時常見的不良反應(yīng)。

綜上所述，雖然DEX存在不良反應(yīng)，但是這些不良反應(yīng)能夠通過對劑量的控制、患者篩選和醫(yī)務(wù)人員的合理應(yīng)用而減少。目前盡管有較多研究表明DEX對臨床手術(shù)的心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但是仍然缺乏大樣本、多中心的臨床研究樣本證實DEX對心臟的保護(hù)作用。而DEX能通過調(diào)節(jié)一系列通路維持心臟或非心臟手術(shù)中心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定，如：通過調(diào)節(jié)Bax、caspase-3和Bcl-2的比例來抑制心肌細(xì)胞的凋亡；通過改變caspase-12、及Grp78和IRE1α的mRNA水平，減少由H2O2引起的氧耗和ROS，進(jìn)而保護(hù)線粒體的功能；通過激活Erk 1/2、Akt和eNOS改善機(jī)體的微循環(huán)障礙。除了穩(wěn)定圍手術(shù)期的血流動力學(xué)和保護(hù)重要臟器的作用，DEX的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用使其在臨床上的應(yīng)用更加廣泛。隨著醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展，DEX對于心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制逐漸被闡明，從而為臨床更好地應(yīng)用DEX提供了理論基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。