糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)\斷方法的現(xiàn)狀與展望

楊宇祥 史壯志 張 甫 張林杉 朱 艷 李中林

1（湖南師范大學(xué)工程與設(shè)計(jì)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410081）

2（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032）

3（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，長(zhǎng)沙 410005）

4（湘潭糖尿病醫(yī)院，湖南湘潭 411100）

引言

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種因體內(nèi)胰島素水平異常引起的慢性代謝性疾病，其原因是胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或體內(nèi)細(xì)胞不能有效利用胰島素而導(dǎo)致高血糖［1］。2016年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的第一份“全球糖尿病報(bào)告”稱，至2014年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)4.22 億人，占全球總?cè)丝诘?.5%［2］。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖表明：全球有4.63 億糖尿病患者，中國(guó)糖尿病患者占其中的四分之一，約為1.298 億，居全球首位［3］。根據(jù)IDF 的估計(jì)，到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將增至5.52億，而到2040年將增至6.42 億［4］。糖尿病可引發(fā)心、腦、腎、眼、足等多器官并發(fā)癥［5］，是繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3 大威脅人類健康的重大非傳染性疾病［6］。

糖尿病并發(fā)癥包括微血管和大血管病變，是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的主要原因［7］。在糖尿病所引發(fā)的各種并發(fā)癥中，糖尿病足是最嚴(yán)重且治療費(fèi)用最多的慢性并發(fā)癥，而下肢動(dòng)脈病變（lowerextremity arterial disease，LEAD）是引發(fā)糖尿病足的主要危險(xiǎn)因素之一［8-9］。由于該病變?cè)缙诎Y狀隱匿，且缺少有效檢測(cè)方法，極易漏診，導(dǎo)致其患病率居高不下。因此，早期診斷成為降低糖尿病下肢動(dòng)脈病變（DM-LEAD）發(fā)病率的關(guān)鍵。文中系統(tǒng)回顧現(xiàn)有各種用于DM-LEAD 的診斷方法，對(duì)比各自優(yōu)勢(shì)與不足，并根據(jù)最新的研究成果展望了未來(lái)糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)\斷方法的發(fā)展趨勢(shì)及突破路徑。

1 下肢動(dòng)脈病變概述

下肢動(dòng)脈病變（LEAD） 是外周血管病變（peripheral vascular disease，PVD）或外周動(dòng)脈病變（peripheral arterial disease，PAD）［10］的主要形式，是指由于下肢一條或多條動(dòng)脈部分或完全阻塞引起的一種臨床病變及其導(dǎo)致下肢功能持續(xù)衰退或致殘［11］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2010年全球確診的LEAD 病例為2.02 億［12］。在LEAD 的幾個(gè)主要致病危險(xiǎn)因素中，糖尿病排第二位，僅次于吸煙［13］。最新文獻(xiàn)表明，全世界糖尿病相關(guān)下肢并發(fā)癥的人數(shù)約有1.31億，占全球人口的1.8%［14］。在糖尿病患者中，LEAD 既是引發(fā)糖尿病足的主要危險(xiǎn)因素，也是截肢和致死的主要原因之一［15］。2020年IDF 表示，世界上每30 s 就有1 名糖尿病患者因LEAD 而施行截肢手術(shù)［16］。

由于當(dāng)前LEAD 的檢查方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，加上地域、種族、年齡及生活方式的差異，LEAD在全世界不同人群中的患病率報(bào)道存在較大差異［13］，且隨著年齡的增長(zhǎng)LEAD 的患病率會(huì)逐年增加［15］。踝肱指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）是目前被普遍采用的測(cè)定指標(biāo)，一般以ABI≤0.90 作為L(zhǎng)EAD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以此為標(biāo)準(zhǔn)，在1999-2000年美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查中，美國(guó)40 歲以上成年人的LEAD 患病率為4.3%，70 歲以上人群的LEAD 患病率為14.5%［17］；而1999-2004年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查結(jié)果則顯示，美國(guó)40 歲以上成年人的LEAD患病率為5.9%［18］；一項(xiàng)在英國(guó)開展的研究顯示，55至74 歲人群的LEAD 患病率為9%［19］。

研究表明，糖尿病患者的LEAD 患病率是非糖尿病患者的2～7 倍［13］。在多個(gè)不同國(guó)家開展的針對(duì)糖尿病患者的LEAD 篩查研究中，LEAD 患病率分別為8.52%［20］、13%［21］、13.98%［22］、14%［23］、18.3%［24］、20%［25］、30.7%［26］、31.6%［27］。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)德國(guó)6880 例65 歲以上人口的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的LEAD 患病率高達(dá)26.3%，而在非糖尿病人群中僅為15.3%［28］；尼日利亞一項(xiàng)對(duì)比研究也表明，糖尿病和非糖尿病人群的LEAD 患病率分別為22.0%和8.0%［29］。另有一項(xiàng)比較研究稱，糖尿病患者的LEAD 患病率介于20%至50%之間，而非糖尿病患者的LEAD 患病率介于10%至26%之間［30］。

我國(guó)的糖尿病患者已超1 億人，居全球首位［31］。由北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授發(fā)起的糖尿病下肢動(dòng)脈病變篩查研究項(xiàng)目（China-DiaLEAD）調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)糖尿病患者LEAD 的總患病率為21.2%［32］；國(guó)內(nèi)多中心研究資料顯示我國(guó)50 歲以上糖尿病患者并發(fā)LEAD 的比例為19.5%，單中心研究顯示60 歲以上糖尿病患者并發(fā)LEAD 的比例為35.4%［33］。由此可知我國(guó)糖尿病患者罹患LEAD 的人數(shù)之眾。

據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，在全世界超過(guò)2 億的LEAD 患者中，約三分之二的患者無(wú)癥狀［34］。與非糖尿病LEAD 相比，糖尿病合并LEAD 更易發(fā)生在肢體末端，早期無(wú)癥狀或癥狀不典型的患者比例也更高［35］。糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)缙诎Y狀隱匿，且多數(shù)合并有糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），導(dǎo)致病人對(duì)疼痛的感覺(jué)遲鈍，往往要發(fā)展到晚期出現(xiàn)間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽等不可逆性的嚴(yán)重后果后才被發(fā)現(xiàn)［36］，因此糖尿病下肢動(dòng)脈病變長(zhǎng)期保持高發(fā)病率、高致殘率和高病死率，以及低診斷率、低治療率和低知曉率［37］。且與非糖尿病LEAD 相比，糖尿病LEAD 的發(fā)病年齡更早、病變更廣泛、病情更嚴(yán)重、預(yù)后更差，截肢率與死亡率更高，但由于早期診斷的缺失，LEAD 仍然被臨床診斷所忽略［15］。

早期診斷是降低糖尿病LEAD 患病率的關(guān)鍵。有報(bào)告顯示，85%由糖尿病足導(dǎo)致的截肢可通過(guò)早期預(yù)防而避免［38］。另一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析表明，在無(wú)癥狀階段對(duì)糖尿病下肢動(dòng)脈病變進(jìn)行治療是非常有益的，特別是在減輕不同級(jí)別血管動(dòng)脈粥樣硬化的常見風(fēng)險(xiǎn)因素方面，具有長(zhǎng)期的醫(yī)療成本效益［16］。早期診斷一方面可以判別病變的發(fā)生及其進(jìn)程，便于確定相應(yīng)干預(yù)，從而延緩甚至避免下肢動(dòng)脈病變的發(fā)生，進(jìn)而控制糖尿病足的發(fā)生發(fā)展，降低截肢率；另一方面針對(duì)陽(yáng)性結(jié)果可對(duì)癥治療，并有助于減少發(fā)生心腦血管疾病如冠心病、腦卒中的危險(xiǎn)，降低病死率［39］。

如圖1 所示，目前診斷下肢動(dòng)脈病變的常規(guī)方法大致可以分為三大類型：（1）主觀評(píng)測(cè)法，以足部脈搏觸診、量表分級(jí)法與皮膚溫度檢查為代表；（2）影像學(xué)檢測(cè)法，包括有創(chuàng)的數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA），無(wú)創(chuàng)的彩色多普勒超聲（color doppler ultrasound，CDU）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），以及新興的激光多普勒微循環(huán)血流檢測(cè)技術(shù)（laser doppler flowmetry，LDF）、激光散斑微循環(huán)血流成像技術(shù)（laser speckle contrast imaging，LSCI）等；（3）生理參數(shù)檢測(cè)法，以經(jīng)皮氧分壓（transcutaneous oxygen pressure，TcPO2）、分段血壓測(cè)量（segmental limb pressure，SPL）、踝肱指數(shù)（ABI）及脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）為代表。

圖1 現(xiàn)有的下肢動(dòng)脈病變（LEAD）診斷方法分類結(jié)構(gòu)Fig.1 Classification structure of the present diagnostic methods for lower extremity arterial disease （LEAD）

2 主觀評(píng)測(cè)法

2.1 足部脈搏觸診法

足部脈搏觸診（足底遠(yuǎn)端、脛后動(dòng)脈、腘動(dòng)脈和股動(dòng)脈）是一種簡(jiǎn)單廉價(jià)的臨床檢查，也方便用于患者自助監(jiān)測(cè)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association， ADA）建議針對(duì)所有糖尿病患者應(yīng)首先且系統(tǒng)地應(yīng)用脈搏觸診，作為L(zhǎng)EAD 的初步篩查［40］。有研究顯示，脈搏異常與足部缺血癥狀有顯著的相關(guān)性［41］。但因存在假陽(yáng)性，脈搏觸診也備受質(zhì)疑，因?yàn)榧词箾](méi)有血管疾病，足背脈搏也可能消失［11］；此外它還依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和檢查條件［42］。

2.2 皮膚溫度檢查法

皮膚溫度變化是皮膚灌注、環(huán)境溫度、組織炎癥反應(yīng)等多方面因素共同作用的結(jié)果，與LEAD 的發(fā)生和發(fā)展有一定相關(guān)性。自我檢測(cè)或臨床初檢，可采用簡(jiǎn)單的手觸法皮溫檢查，即通過(guò)檢查者以同一只手背接觸雙下肢同水平面對(duì)應(yīng)部位，判斷兩側(cè)有無(wú)明顯溫度差別。目前，主流方法是使用紅外線皮溫測(cè)量?jī)x測(cè)試皮溫，無(wú)需接觸患者皮膚。不同研究對(duì)皮溫差陽(yáng)性的界值定義有較大差別。柴萌等［43］以差別1℃以上判定為皮溫減低，與DSA 相比，患肢皮溫測(cè)定的準(zhǔn)確度為87.2%，敏感度為87.9%，特異度為83.3%。李虎山等［44］以彩色多普勒超聲檢查為標(biāo)準(zhǔn)，采用皮溫檢查判斷下肢血管狹窄情況，得到皮溫差界值最佳臨界點(diǎn)為6.35 ℃，此時(shí)皮溫測(cè)量的靈敏度為72%，特異度為60%，準(zhǔn)確度為66%?？梢姴煌夭罱缰档脑\斷效果差異較大。此外，該方法測(cè)量的是小范圍的皮溫，可能會(huì)遺漏皮溫異常區(qū)域。目前，皮溫測(cè)量并未被ADA和國(guó)際糖尿病足工作組（International Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF）及《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［45］推薦［46］。

2.3 量表分級(jí)法

LEAD 的臨床表現(xiàn)可以根據(jù)傳統(tǒng)的Fontaine 或Rutherford 分類進(jìn)行評(píng)估［47］，此兩種分類多強(qiáng)調(diào)間歇性跛行和靜息痛等癥狀表現(xiàn)，而2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology， ESC）發(fā)布的《外周動(dòng)脈疾病診斷與治療指南》［48］則進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了“隱匿性LEAD”（masked LEAD）的概念，開始重視針對(duì)大多數(shù)無(wú)典型癥狀患者的診斷［49］。鑒于糖尿病患者接受慢性肢體缺血治療的比例不斷增加，美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)（American Society for Vascular Surgery， SVS）根據(jù)影響截肢風(fēng)險(xiǎn)的3 個(gè)主要因素：創(chuàng)傷、缺血和足部感染，提出了一種新的傷口／缺血／足部感染（wound／ischemia／foot infection，WIfI）分類系統(tǒng)，目的是為下肢受威脅的患者提供準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層，協(xié)助臨床管理［50］。WIfI 分類可能會(huì)在未來(lái)的LEAD 臨床評(píng)估中獲得普及，但它主要針對(duì)下肢已經(jīng)出現(xiàn)明顯缺血損傷癥狀的情況，并不適合用于LEAD 的更早期診斷。

3 影像檢測(cè)法

3.1 數(shù)字減影血管造影

數(shù)字減影血管造影（DSA）通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)與血管造影技術(shù)相結(jié)合，動(dòng)態(tài)觀察對(duì)比劑在血管中通過(guò)的全過(guò)程，可清晰顯示下肢血管的狹窄、栓塞所在的部位，異常斑塊的位置、大小、形態(tài)，并且對(duì)于側(cè)支細(xì)小血管具有較高的分辨能力，因此對(duì)LEAD的檢測(cè)更加直觀，被認(rèn)為是診斷LEAD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”［12］。但是DSA 存在若干局限性：（1）DSA 屬于侵入性檢測(cè)，需要對(duì)患者實(shí)施穿刺及插管，并注入一定劑量的造影劑［51］，因此有損傷患者腎臟功能的風(fēng)險(xiǎn)，并且在造影時(shí)容易引起血管壁損傷，使得血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性升高［52］；檢查費(fèi)用昂貴，從而在基層醫(yī)院中受到一定限制［48，52］；（2） 由于糖尿病LEAD 主要涉及膝關(guān)節(jié)腘動(dòng)脈以下部位血管，其走向復(fù)雜，形狀細(xì)長(zhǎng)，注入造影劑后，造成遠(yuǎn)端目標(biāo)血管的顯影效果差，因此操作時(shí)間較長(zhǎng)，并伴有創(chuàng)傷和造影劑增強(qiáng)的足部疼痛，以及增加了患不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［53］。因此DSA 不能作為診斷LEAD 的首選方法，而是作為診斷困難時(shí)的備選方案［39］。

3.2 CT 血管造影

CT 血管造影（CTA）屬于微創(chuàng)血管檢查方法，其優(yōu)勢(shì)在于：僅需從肘靜脈注射對(duì)比造影劑，安全性高，掃描時(shí)間短，空間分辨率高，與DSA 類似，可顯示血管化的“路線圖”（即病變部位和嚴(yán)重程度，以及上游／下游狀態(tài)），提供關(guān)于血管狹窄的特征信息，如閉塞病變的位置、數(shù)量和長(zhǎng)度、鈣化程度和鈣成分的排列、遠(yuǎn)端徑流的質(zhì)量等，在診斷LEAD 中顯示出巨大價(jià)值。據(jù)報(bào)道CTA 的分辨率可達(dá)1.5 mm，評(píng)估LEAD 的敏感性為91.6%，準(zhǔn)確性為73.3%，陽(yáng)性率為78.5%［54］。CTA 的缺點(diǎn)是：（1）不能提供病變部位的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)；（2）血管在明顯鈣化的情況下診斷能力較差；（3）評(píng)估側(cè)支血管的敏感性僅為62.7%，明顯低于DSA；（4）需要使用靜脈碘造影劑，受試者存在過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；（5）檢測(cè)費(fèi)用較高［55］。

3.3 磁共振血管造影

磁共振血管造影（MRA）是隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展應(yīng)運(yùn)而生的一種血管檢測(cè)手段，它利用造影劑使血管和周圍組織弛豫時(shí)間不同的特性成像，可有效減少偽影、噪聲、靜脈顯影的干擾。相比于CDU 和CTA，MRA 不受動(dòng)脈鈣化的影響，故MRA對(duì)于評(píng)價(jià)糖尿病患者下肢血管的不同程度鈣化有著明顯的優(yōu)勢(shì)，且對(duì)膝下血管狹窄程度評(píng)估的敏感性要優(yōu)于CTA［56］。MRA 也有其不足之處：一是由于渦流、邊緣放大效應(yīng)、膝以下靜脈污染等原因，MRA 有高估病變的風(fēng)險(xiǎn)；二是有較多禁忌癥，如嚴(yán)重腎功能不全、體內(nèi)支架置入、心臟瓣膜置換術(shù)的病人不允許行MRA 檢查；三是成本昂貴［57］。

3.4 彩色多普勒超聲

彩色多普勒超聲（CDU）屬于非侵入性檢查，可清晰顯示下肢動(dòng)脈壁及管腔內(nèi)的變化，通過(guò)檢查血管內(nèi)-中膜厚度（IMT）能夠較早提供動(dòng)脈管壁硬化的形態(tài)學(xué)信息，反映動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的早期改變［58］。有研究表明，CDU 診斷LEAD 的敏感性和特異性分別為98%和100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)94.6%，陰性預(yù)測(cè)值為97.8%，總體準(zhǔn)確率高達(dá)96%［59］，因此CDU 在LEAD 的診斷中扮演著重要角色，。然而CDU 對(duì)LEAD 的診斷也有一定的自身缺陷：一是對(duì)某些特殊的受檢者，如肥胖、肢體壞疽等，血管全貌的觀察較動(dòng)脈造影效果差；二是操作者自身技術(shù)水平及經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生影響，如探頭壓力、聲束與血流夾角、彩色增益的調(diào)節(jié)等；三是CDU 在評(píng)估下肢血管狹窄情況時(shí)，股動(dòng)脈至腘動(dòng)脈之間的血管管腔內(nèi)徑較大，其狹窄率可用管腔縮小的面積來(lái)計(jì)算，而小腿以下血管如脛前動(dòng)脈的血管直徑小，同時(shí)內(nèi)膜不規(guī)則增厚及斑塊形成引起管腔不平整，用管腔縮小來(lái)評(píng)估狹窄或閉塞的情況，結(jié)果有爭(zhēng)議性。這時(shí)需借助彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）來(lái)觀察血管腔內(nèi)血液流動(dòng)情況有無(wú)充盈和缺損才能判斷狹窄情況［59］。總的來(lái)說(shuō)，CDU和CDFI 技術(shù)是目前最常用的診斷大血管狹窄或閉塞等結(jié)構(gòu)性病變的手段，但并不擅長(zhǎng)診斷LEAD 更早期的微血管病變及其引發(fā)的肌肉缺血、營(yíng)養(yǎng)不良等功能性病變。

3.5 激光多普勒微循環(huán)血流檢測(cè)

激光多普勒血流儀（LDF）及其衍生的激光多普勒血流成像儀（laser doppler flowmetry imaging，LDFI）是一種無(wú)創(chuàng)微循環(huán)血流檢測(cè)系統(tǒng)，已成為微循環(huán)血流測(cè)量的常用方法。其根據(jù)多普勒頻移效應(yīng)原理，通過(guò)激光照射，檢測(cè)經(jīng)微血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)的血細(xì)胞反射光的頻移，測(cè)定血流速度及血流量等微循環(huán)參數(shù)［60］。通過(guò)多點(diǎn)的線性掃描探頭，可以獲得二維組織表面的微循環(huán)血流灌注圖（LDFI）［61］。目前主要用于皮膚及表面粘膜下微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)。在臨床上，已成熟用于燒傷診治，用于燒傷深度評(píng)判、皮瓣移植術(shù)及術(shù)后監(jiān)測(cè)，預(yù)后評(píng)估等，也已用于糖尿病足潰瘍和小腿靜脈潰瘍、褥瘡、瘢痕進(jìn)程等存在皮膚微循環(huán)障礙病癥的診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等［62-63］。已有研究應(yīng)用LDF 技術(shù)評(píng)估LEAD 對(duì)微循環(huán)的影響。劉亮等［64］利用LDFI 測(cè)定老年下肢動(dòng)脈局部組織微循環(huán)血流灌注量，通過(guò)對(duì)比ABI 指標(biāo)，該研究發(fā)現(xiàn)，LDFI 所代表的微循環(huán)指標(biāo)比ABI 等傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)更能反映下肢動(dòng)脈硬化閉塞程度。LDF 操作簡(jiǎn)便、靈敏、實(shí)時(shí)、快速無(wú)創(chuàng)，且檢測(cè)成本低廉，無(wú)需使用造影劑或同位素追蹤，但其不足在于不能直接評(píng)價(jià)各級(jí)動(dòng)脈病變，目前也還不能直接檢測(cè)組織微循環(huán)血流灌注的絕對(duì)血流值，也難以檢測(cè)皮下深層組織的血流灌注狀態(tài)［65］，且易受運(yùn)動(dòng)偽影和皮膚或環(huán)境溫度變化影響［66］。LDFI 這種非接觸測(cè)量技術(shù)可以掃描較大面積的微循環(huán)血流圖，較LDF 可更全面反映組織血流分布，查找壞死區(qū)域或灌注不足區(qū)域，目前與LDF 一樣，LDFI 也無(wú)法實(shí)現(xiàn)深層組織血流灌注的檢測(cè)，測(cè)量深度約為1 ～1.5 mm［67］。雖然該技術(shù)應(yīng)用潛力很大，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，也未形成相關(guān)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，特別對(duì)于下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者的肢體灌注評(píng)估尚未能形成統(tǒng)一的共識(shí)［63］。

3.6 激光散斑對(duì)比成像

激光散斑對(duì)比成像（LSCI） 是一種利用相干激光與紅細(xì)胞相互作用形成散斑圖樣，散斑信息與運(yùn)動(dòng)的血細(xì)胞相關(guān)，通過(guò)計(jì)算模型，形成二維的動(dòng)態(tài)微循環(huán)血流分布圖［68］，可測(cè)量血管密度、血流速度、血液灌注量等指標(biāo)［69］。多項(xiàng)研究表明，LSCI 可用于糖尿病足潰瘍、糖尿病腦血管病變及微循環(huán)改變的早期評(píng)估。Katsui 等［70］利用LSCI 技術(shù)評(píng)價(jià)足背近端和遠(yuǎn)端因加熱引起的微循環(huán)灌注波動(dòng)，認(rèn)為L(zhǎng)SIC 技術(shù)對(duì)足部嚴(yán)重缺血均有診斷價(jià)值；Mennes等［71］對(duì)33 名糖尿病足潰瘍患者進(jìn)行LSCI 檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)LSCI 是評(píng)估糖尿病足部潰瘍患者微循環(huán)狀態(tài)的一種穩(wěn)定和可重復(fù)性的技術(shù)，在非缺血性、缺血性和危重缺血性患者群體中顯示出顯著差異。作為一種大視場(chǎng)血流成像技術(shù)，LSCI 具有較高的時(shí)空分辨率、無(wú)需造影劑、可實(shí)時(shí)快速非接觸成像等優(yōu)點(diǎn)，且檢測(cè)成本低廉，具有長(zhǎng)期、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)［72］和微循環(huán)障礙［73］的能力，且比LDF具有更好的重復(fù)性［69］，被認(rèn)為是記錄再灌注和血管形成過(guò)程的理想設(shè)備［74］。LSCI 技術(shù)的不足之處在于：（1）測(cè)量深度較LDF 更淺，約為300 μm，且對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影敏感［66］；（2）測(cè)量結(jié)果非定量，而是以光通量強(qiáng)度表示，并以空間、時(shí)間或時(shí)空散斑對(duì)比度的相對(duì)單位進(jìn)行轉(zhuǎn)換，以形成研究區(qū)域的灌注圖像［68，73］；（3）測(cè)量結(jié)果為相對(duì)流速，難以測(cè)量絕對(duì)流量［72］。

4 生理參數(shù)檢測(cè)法

4.1 經(jīng)皮氧分壓測(cè)定法

經(jīng)皮氧分壓（TcPO2）測(cè)定是一種測(cè)量組織微循環(huán)內(nèi)氧分壓的非侵入性方法，其原理是通過(guò)對(duì)局部皮膚加熱，促進(jìn)皮下微循環(huán)內(nèi)氧分子析出，然后經(jīng)氧電極檢測(cè)氧分子量，然后換算為組織氧分壓。該技術(shù)在臨床上用于檢測(cè)下肢皮膚的經(jīng)皮氧分壓變化，用于LEAD 診斷。對(duì)下肢或足部連接氧分壓電極，可用于估計(jì)動(dòng)脈血管可被誘導(dǎo)形成的最大舒張程度，預(yù)測(cè)足部缺血性潰瘍發(fā)生及愈合情況，可根據(jù)血管灌注情況決定是否行下肢血運(yùn)重建治療。正常人足背TcPO2＞40 mmHg；當(dāng)TcPO2＜30 mmHg時(shí)，提示下肢血運(yùn)差，潰瘍發(fā)生機(jī)會(huì)大，潰瘍愈合的可能性很??；當(dāng)TcPO2≤20 mmHg 時(shí)，潰瘍愈合無(wú)望，截肢風(fēng)險(xiǎn)很大［75］。TcPO2 測(cè)定對(duì)于評(píng)估嚴(yán)重肢體缺血最有幫助，但是由于皮膚氧供遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氧耗，TcPO2 對(duì)輕中度LEAD 相對(duì)不敏感，說(shuō)明TcPO2測(cè)定并不擅長(zhǎng)對(duì)LEAD 的早期診斷［76］。最近的文獻(xiàn)也證明，在LEAD 的診斷檢測(cè)中，TcPO2 的結(jié)果與ABI 不一致，二者不能互換［77］。此外，TcPO2 檢查需要較為先進(jìn)的設(shè)備，檢測(cè)費(fèi)用較昂貴。

4.2 分段肢體血壓測(cè)量法

分段肢體血壓測(cè)量（SLP）是一種通過(guò)比較肢體不同點(diǎn)位血壓梯度值直接定位嚴(yán)重肢體缺血（critical leg ischemia，CLI）部位、評(píng)估LEAD 嚴(yán)重程度的檢查方法［78］。該方法使用多普勒儀器或電子脈搏傳感器及血壓袖帶檢測(cè)肱動(dòng)脈及下肢不同點(diǎn)（大腿上部和下部、腓腸肌上部、踝部和跖骨處）的血壓，如果相鄰節(jié)段間血壓梯度達(dá)20 mmHg 以上則預(yù)示明顯血管閉塞［79］。理論上袖帶寬度應(yīng)該比所取下肢點(diǎn)直徑大20%，窄袖帶可能導(dǎo)致假性高壓現(xiàn)象不能精確定位病變［80］。SLP 可為多水平病變的患者提供信息并預(yù)測(cè)潰瘍預(yù)后、肢體存活或是否需要血運(yùn)重建［81］。SLP 方法也存在若干局限性：（1）小的血壓梯度導(dǎo)致的單個(gè)輕度狹窄可能被漏診；（2）鈣化動(dòng)脈會(huì)導(dǎo)致踝動(dòng)脈壓假性升高；（3）對(duì)于多水平病變的患者，近端血壓降低可能掩蓋遠(yuǎn)端梯度改變；（4）短段和長(zhǎng)段病變之間或嚴(yán)重狹窄動(dòng)脈和閉塞之間不適宜；（5）大腿動(dòng)脈血壓減少通常指示主-髂動(dòng)脈段閉塞，然而股動(dòng)脈或股淺動(dòng)脈和股深動(dòng)脈的閉塞也會(huì)出現(xiàn)相似的現(xiàn)象［82］。

4.3 踝肱指數(shù)法

踝肱指數(shù)（ABI）又稱踝臂指數(shù)，是指人體仰臥休息5～10 分鐘后所測(cè)的下肢踝部收縮壓與上肢肱動(dòng)脈收縮壓的比值，它反映了下肢血管硬化或狹窄的程度，具有價(jià)格低廉、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的危險(xiǎn)評(píng)估［83］。LEAD 患者由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致外周動(dòng)脈狹窄，踝部收縮壓降低，ABI 測(cè)量值小于正常值，其降低的程度與病變嚴(yán)重程度成比例［84］。ABI 的正常值為1.0～1.3，ABI 介于0.9～1.0 是臨界值，靜息下ABI≤0.9 診斷LEAD 的敏感性為90%，特異性為95%；0.4＜ABI＜0.9 則視為輕度至中度LEAD，ABI＜0.40 則認(rèn)為存在嚴(yán)重LEAD。當(dāng)ABI＞1.3 時(shí)，需加測(cè)趾臂指數(shù)（toe-brachial index，TBI），根據(jù)TBI 是否小于0.75 來(lái)判定LEAD 等級(jí)［85］。目前ADA、IWGDF 及中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的防治指南均推薦將ABI 檢查作為血管病變篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［86］。

目前，大多數(shù)患者是通過(guò)踝臂指數(shù)檢測(cè)異常（ABI＜0.9）而被確診［87］。通過(guò)同步測(cè)量四肢血壓，不僅能簡(jiǎn)便地獲得ABI，還可以得到臂間血壓差異（inter-arm blood pressure difference，IAD）及踝間血壓差異（ inter-ankle blood pressure difference，IAND）［88］。

然而，ABI 也存在若干局限性：（1）易出現(xiàn)假陰性：由于糖尿病下肢動(dòng)脈多有內(nèi)膜廣泛鈣化形成，限制了動(dòng)脈內(nèi)側(cè)層的可壓縮性，即使是中度主動(dòng)脈狹窄或廣泛側(cè)支血管病變的患者中，鈣化的血管不能被膨脹的袖帶膨脹壓縮，ABI 值易出現(xiàn)假性升高，可能導(dǎo)致LEAD 篩查檢測(cè)的漏診［89］，據(jù)統(tǒng)計(jì)由于內(nèi)膜鈣化而出現(xiàn)的假陰性率高達(dá)35%［90］。（2）靈敏度和特異度變化范圍較大，診斷價(jià)值難以確定［91］：國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)ABI 預(yù)測(cè)LEAD 的價(jià)值做了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)其靈敏度變化較大，分別為20.8%，25.49%，62.9%，91.18%到100%［92］。（3）無(wú)法提前預(yù)測(cè)病變，也不能精確定位病變部位：當(dāng)檢測(cè)的ABI 值為陽(yáng)性時(shí)，受試者實(shí)際上已經(jīng)發(fā)生了較嚴(yán)重的動(dòng)脈病變，也不能對(duì)病變部位進(jìn)行精確定位［59］。據(jù)報(bào)道，在糖尿病患者中，ABI 用于LEAD 篩查的表現(xiàn)尤其不一致［93］，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組最新的建議也強(qiáng)調(diào)了缺乏證據(jù)支持ABI 用于篩查無(wú)癥狀成年人的LEAD 風(fēng)險(xiǎn)［94］。

4.4 脈搏波速度法

早期的研究認(rèn)為，糖尿病LEAD 屬于大血管病變，其主要成因是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），因此檢測(cè)動(dòng)脈硬度逐漸成為診斷LEAD 的重要方法。AS 目前比較明確的發(fā)生機(jī)制是糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成增多、氧化應(yīng)激、炎癥因子生成增多及脂代謝異常［11，95］。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者會(huì)更早地發(fā)生動(dòng)脈硬化，引起管腔壓力和切應(yīng)力增加，產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙，刺激動(dòng)脈壁膠原過(guò)度生成和沉積，形成脂肪沉積或斑塊，促進(jìn)AS 的形成［96］。研究表明，動(dòng)脈硬度增加反映了AS 的狀態(tài)［97］。

脈搏波速度（PWV）是目前應(yīng)用最廣泛的動(dòng)脈硬度測(cè)量方法，它是指心臟泵血后引起的動(dòng)脈搏動(dòng)從心臟傳到目標(biāo)動(dòng)脈的速度，以兩個(gè)脈搏檢出點(diǎn)之間的距離除以兩點(diǎn)之間的傳播時(shí)間差來(lái)獲得，是經(jīng)典的大動(dòng)脈病變無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)［96］。PWV 的快慢能夠反應(yīng)血管壁的結(jié)構(gòu)狀況，當(dāng)PWV 較慢的時(shí)候，反應(yīng)動(dòng)脈血管的僵硬度較低，血管壁的順應(yīng)性好；當(dāng)PWV 過(guò)快時(shí)，表明動(dòng)脈血管的僵硬程度較高，血管壁的順應(yīng)性變差。有研究發(fā)現(xiàn)，PWV 能夠發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化，可作為大規(guī)模篩查亞臨床AS 或心血管疾病高危人群的有用工具［98］。在糖尿病患者中，PWV 被證明比踝肱指數(shù)（ABI）更可靠［42］。

目前最常用的PWV 參數(shù)是頸-股動(dòng)脈脈搏波速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）以及肱-踝動(dòng)脈脈搏波速度（brachial-ankle PWV，baPWV），其中cfPWV 反映主動(dòng)脈硬度，baPWV 反映大中動(dòng)脈的硬度。cfPWV 被歐洲高血壓和心臟病學(xué)會(huì)以及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)作為評(píng)估動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但是cfPWV測(cè)量時(shí)需要患者暴露腹股溝部位，而且對(duì)操作人員的技術(shù)水平要求非常高［48］。baPWV 的最大優(yōu)點(diǎn)是測(cè)量方法比cfPWV 更簡(jiǎn)單，可重復(fù)性好［99］。日本高血壓治療指南建議將baPWV 的測(cè)量納入亞臨床靶器官損害的評(píng)估［100］。最近一項(xiàng)研究表明，baPWV 與頸動(dòng)脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)［96］，證明其在AS 早期診斷中的應(yīng)用潛力。

然而，PWV 檢測(cè)法用于糖尿病LEAD 的早期診斷還遠(yuǎn)未成熟，主要缺陷表現(xiàn)在：（1）PWV 受年齡、動(dòng)脈僵硬度、血壓、心率變異性和糖尿病病程等若干因素的影響，LEAD 不是唯一改變PWV 的因素，因此PWV 在評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化程度變化時(shí)可信性降低，在臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中觀察到了相互矛盾的結(jié)果［101-102］；（2）baPWV 或cfPWV 作為一種大血管動(dòng)脈的宏觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，本質(zhì)上反映的是較長(zhǎng)一段動(dòng)脈的平均彈性特性，無(wú)法反映各個(gè)動(dòng)脈局段的病變特點(diǎn)［103］。

上述各類LEAD 診斷方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較如表1所示。

表1 下肢動(dòng)脈病變（LEAD）診斷方法比較Tab.1 Comparison of diagnostic methods for lower extremity arterial disease （LEAD）

5 展望

綜上所述，目前LEAD 檢測(cè)及診斷方法尚無(wú)最佳方法，其早期診斷更是期待較好的解決方案。最新研究表明， 就血管病變而言， 微血管病變（microvascular disease，MVD）是引發(fā)LEAD 的最初期、更關(guān)鍵、且易忽視的源頭性因素，微血管病變及其引發(fā)的微循環(huán)障礙的長(zhǎng)期累積，與引發(fā)大血管病變，特別是促使下肢動(dòng)脈病變，有互為因果、交替影響的相互作用，對(duì)糖尿病足的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵性推動(dòng)作用，這刷新了人們將LEAD 簡(jiǎn)單歸類為大血管病變的認(rèn)知。有研究表明，糖尿病患者下肢血管病變多源于且集中于中小動(dòng)脈血管，而大血管受累較少，且程度較輕；而非糖尿病患者下肢血管病變情況與糖尿病患者相反，多源于且集中于大血管，小血管受累較少，且程度較輕［104-105］。Netivel 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，大血管病變更多地與近端疾病有關(guān)，如心肌梗死、腦中風(fēng)等；而MVD 則更多地與遠(yuǎn)端疾病相關(guān)，如LEAD、下肢潰瘍或截肢等，可作為L(zhǎng)EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mohammedi 等［106］證實(shí)MVD 在LEAD 的發(fā)病機(jī)制中的扮演了更重要的角色，微循環(huán)障礙是誘發(fā)中小動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)；而在其另一項(xiàng)研究中［107］，通過(guò)對(duì)10 624 名2 型糖尿病患者的跟蹤對(duì)比證實(shí)，MVD 對(duì)糖尿病患者的LEAD 有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，而大血管病變反而沒(méi)有預(yù)測(cè)能力。Beckman 等［108］通過(guò)對(duì)125 674 名退伍軍人長(zhǎng)達(dá)11年的跟蹤研究表明，MVD 的存在會(huì)單獨(dú)增加截肢的風(fēng)險(xiǎn)，并協(xié)同增加罹患LEAD 的風(fēng)險(xiǎn)。Beckman等［109］隨后指出，微血管密度降低可作為腿部功能疾病的一種獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此與動(dòng)脈硬化相比，小腿肌肉微血管密度降低能更好地預(yù)測(cè)LEAD。陸冰等［110］也發(fā)現(xiàn)，糖尿病肌病是MVD 的主要表現(xiàn)。

糖尿病肌病在臨床上被認(rèn)為是一種缺血性肌病，缺血與Beckman 認(rèn)為的微血管密度降低相吻合，好發(fā)于下肢肌肉群，特別是小腿腓腸肌，臨床癥狀主要表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌疼痛和肌肉萎縮，但因其癥狀不典型，又常與糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的癥狀相似或相伴行而易被忽略。值得注意的是，DPN 已被證實(shí)與動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化密切相關(guān)［111］，Edmonds 等［112］研究發(fā)現(xiàn)，DPN 可以引起頸動(dòng)脈形成鈣化和斑塊，這恰好可以解釋DPN 伴有糖尿病下肢動(dòng)脈硬化的特點(diǎn)，由于DPN 時(shí)常伴有骨量的減少及血管平滑肌細(xì)胞的鈣化，從而導(dǎo)致下肢動(dòng)脈鈣化的形成；楊光燃等［113］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DPN 與LEAD 呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果表明，采用DPN 與LEAD 聯(lián)合篩查對(duì)糖尿病患者的LEAD 早期診斷具有重要幫助。此外，Gotschy等［114］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，早期動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈硬化在大血管路徑上分布不均，利用局部PWV 檢測(cè)來(lái)評(píng)估動(dòng)脈硬度的異質(zhì)性，比宏觀PWV檢測(cè)更敏感地識(shí)別早期動(dòng)脈病變。

綜上所述，未來(lái)發(fā)展針對(duì)微血管病變及局部動(dòng)脈PWV 的檢測(cè)技術(shù)，是糖尿病LEAD 早期診斷的突破口，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病這種隱匿性LEAD 的早期診斷，從而突破現(xiàn)有診斷方法的瓶頸。

研究顯示，新確診的糖尿病患者大多就已經(jīng)存在慢性并發(fā)癥［6］，但我國(guó)針對(duì)糖尿病患者的并發(fā)癥篩查率普遍偏低，其中LEAD 長(zhǎng)期保持高發(fā)病率、高致殘率和高病死率，以及低診斷率、低治療率和低知曉率。早期診斷是降低糖尿病LEAD 患病率的關(guān)鍵，因此研究準(zhǔn)確有效、安全快捷的LEAD 早期診斷方法已成為一項(xiàng)涉及數(shù)億糖尿病患者生存質(zhì)量和生命安危的重大需求，可從根本上改善數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者的生活質(zhì)量，社會(huì)效益深遠(yuǎn)。