楊宇祥 史壯志 張 甫 張林杉 朱 艷 李中林
1(湖南師范大學(xué)工程與設(shè)計(jì)學(xué)院,長(zhǎng)沙 410081)
2(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200032)
3(湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,長(zhǎng)沙 410005)
4(湘潭糖尿病醫(yī)院,湖南湘潭 411100)
糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)是一種因體內(nèi)胰島素水平異常引起的慢性代謝性疾病,其原因是胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足,或體內(nèi)細(xì)胞不能有效利用胰島素而導(dǎo)致高血糖[1]。2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)發(fā)布的第一份“全球糖尿病報(bào)告”稱,至2014年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)4.22 億人,占全球總?cè)丝诘?.5%[2]。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)發(fā)布的全球糖尿病地圖表明:全球有4.63 億糖尿病患者,中國(guó)糖尿病患者占其中的四分之一,約為1.298 億,居全球首位[3]。根據(jù)IDF 的估計(jì),到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將增至5.52億,而到2040年將增至6.42 億[4]。糖尿病可引發(fā)心、腦、腎、眼、足等多器官并發(fā)癥[5],是繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3 大威脅人類健康的重大非傳染性疾?。?]。
糖尿病并發(fā)癥包括微血管和大血管病變,是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的主要原因[7]。在糖尿病所引發(fā)的各種并發(fā)癥中,糖尿病足是最嚴(yán)重且治療費(fèi)用最多的慢性并發(fā)癥,而下肢動(dòng)脈病變(lowerextremity arterial disease,LEAD)是引發(fā)糖尿病足的主要危險(xiǎn)因素之一[8-9]。由于該病變?cè)缙诎Y狀隱匿,且缺少有效檢測(cè)方法,極易漏診,導(dǎo)致其患病率居高不下。因此,早期診斷成為降低糖尿病下肢動(dòng)脈病變(DM-LEAD)發(fā)病率的關(guān)鍵。文中系統(tǒng)回顧現(xiàn)有各種用于DM-LEAD 的診斷方法,對(duì)比各自優(yōu)勢(shì)與不足,并根據(jù)最新的研究成果展望了未來糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)\斷方法的發(fā)展趨勢(shì)及突破路徑。
下肢動(dòng)脈病變(LEAD) 是外周血管病變(peripheral vascular disease,PVD)或外周動(dòng)脈病變(peripheral arterial disease,PAD)[10]的主要形式,是指由于下肢一條或多條動(dòng)脈部分或完全阻塞引起的一種臨床病變及其導(dǎo)致下肢功能持續(xù)衰退或致殘[11]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,2010年全球確診的LEAD 病例為2.02 億[12]。在LEAD 的幾個(gè)主要致病危險(xiǎn)因素中,糖尿病排第二位,僅次于吸煙[13]。最新文獻(xiàn)表明,全世界糖尿病相關(guān)下肢并發(fā)癥的人數(shù)約有1.31億,占全球人口的1.8%[14]。在糖尿病患者中,LEAD 既是引發(fā)糖尿病足的主要危險(xiǎn)因素,也是截肢和致死的主要原因之一[15]。2020年IDF 表示,世界上每30 s 就有1 名糖尿病患者因LEAD 而施行截肢手術(shù)[16]。
由于當(dāng)前LEAD 的檢查方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同,加上地域、種族、年齡及生活方式的差異,LEAD在全世界不同人群中的患病率報(bào)道存在較大差異[13],且隨著年齡的增長(zhǎng)LEAD 的患病率會(huì)逐年增加[15]。踝肱指數(shù)(ankle-brachial index,ABI)是目前被普遍采用的測(cè)定指標(biāo),一般以ABI≤0.90 作為L(zhǎng)EAD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以此為標(biāo)準(zhǔn),在1999-2000年美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查中,美國(guó)40 歲以上成年人的LEAD 患病率為4.3%,70 歲以上人群的LEAD 患病率為14.5%[17];而1999-2004年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查結(jié)果則顯示,美國(guó)40 歲以上成年人的LEAD患病率為5.9%[18];一項(xiàng)在英國(guó)開展的研究顯示,55至74 歲人群的LEAD 患病率為9%[19]。
研究表明,糖尿病患者的LEAD 患病率是非糖尿病患者的2~7 倍[13]。在多個(gè)不同國(guó)家開展的針對(duì)糖尿病患者的LEAD 篩查研究中,LEAD 患病率分別為8.52%[20]、13%[21]、13.98%[22]、14%[23]、18.3%[24]、20%[25]、30.7%[26]、31.6%[27]。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)德國(guó)6880 例65 歲以上人口的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的LEAD 患病率高達(dá)26.3%,而在非糖尿病人群中僅為15.3%[28];尼日利亞一項(xiàng)對(duì)比研究也表明,糖尿病和非糖尿病人群的LEAD 患病率分別為22.0%和8.0%[29]。另有一項(xiàng)比較研究稱,糖尿病患者的LEAD 患病率介于20%至50%之間,而非糖尿病患者的LEAD 患病率介于10%至26%之間[30]。
我國(guó)的糖尿病患者已超1 億人,居全球首位[31]。由北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授發(fā)起的糖尿病下肢動(dòng)脈病變篩查研究項(xiàng)目(China-DiaLEAD)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)糖尿病患者LEAD 的總患病率為21.2%[32];國(guó)內(nèi)多中心研究資料顯示我國(guó)50 歲以上糖尿病患者并發(fā)LEAD 的比例為19.5%,單中心研究顯示60 歲以上糖尿病患者并發(fā)LEAD 的比例為35.4%[33]。由此可知我國(guó)糖尿病患者罹患LEAD 的人數(shù)之眾。
據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì),在全世界超過2 億的LEAD 患者中,約三分之二的患者無癥狀[34]。與非糖尿病LEAD 相比,糖尿病合并LEAD 更易發(fā)生在肢體末端,早期無癥狀或癥狀不典型的患者比例也更高[35]。糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)缙诎Y狀隱匿,且多數(shù)合并有糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN),導(dǎo)致病人對(duì)疼痛的感覺遲鈍,往往要發(fā)展到晚期出現(xiàn)間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽等不可逆性的嚴(yán)重后果后才被發(fā)現(xiàn)[36],因此糖尿病下肢動(dòng)脈病變長(zhǎng)期保持高發(fā)病率、高致殘率和高病死率,以及低診斷率、低治療率和低知曉率[37]。且與非糖尿病LEAD 相比,糖尿病LEAD 的發(fā)病年齡更早、病變更廣泛、病情更嚴(yán)重、預(yù)后更差,截肢率與死亡率更高,但由于早期診斷的缺失,LEAD 仍然被臨床診斷所忽略[15]。
早期診斷是降低糖尿病LEAD 患病率的關(guān)鍵。有報(bào)告顯示,85%由糖尿病足導(dǎo)致的截肢可通過早期預(yù)防而避免[38]。另一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析表明,在無癥狀階段對(duì)糖尿病下肢動(dòng)脈病變進(jìn)行治療是非常有益的,特別是在減輕不同級(jí)別血管動(dòng)脈粥樣硬化的常見風(fēng)險(xiǎn)因素方面,具有長(zhǎng)期的醫(yī)療成本效益[16]。早期診斷一方面可以判別病變的發(fā)生及其進(jìn)程,便于確定相應(yīng)干預(yù),從而延緩甚至避免下肢動(dòng)脈病變的發(fā)生,進(jìn)而控制糖尿病足的發(fā)生發(fā)展,降低截肢率;另一方面針對(duì)陽性結(jié)果可對(duì)癥治療,并有助于減少發(fā)生心腦血管疾病如冠心病、腦卒中的危險(xiǎn),降低病死率[39]。
如圖1 所示,目前診斷下肢動(dòng)脈病變的常規(guī)方法大致可以分為三大類型:(1)主觀評(píng)測(cè)法,以足部脈搏觸診、量表分級(jí)法與皮膚溫度檢查為代表;(2)影像學(xué)檢測(cè)法,包括有創(chuàng)的數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、CT 血管造影(computed tomography angiography,CTA),無創(chuàng)的彩色多普勒超聲(color doppler ultrasound,CDU)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA),以及新興的激光多普勒微循環(huán)血流檢測(cè)技術(shù)(laser doppler flowmetry,LDF)、激光散斑微循環(huán)血流成像技術(shù)(laser speckle contrast imaging,LSCI)等;(3)生理參數(shù)檢測(cè)法,以經(jīng)皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure,TcPO2)、分段血壓測(cè)量(segmental limb pressure,SPL)、踝肱指數(shù)(ABI)及脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV)為代表。
圖1 現(xiàn)有的下肢動(dòng)脈病變(LEAD)診斷方法分類結(jié)構(gòu)Fig.1 Classification structure of the present diagnostic methods for lower extremity arterial disease (LEAD)
足部脈搏觸診(足底遠(yuǎn)端、脛后動(dòng)脈、腘動(dòng)脈和股動(dòng)脈)是一種簡(jiǎn)單廉價(jià)的臨床檢查,也方便用于患者自助監(jiān)測(cè)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)建議針對(duì)所有糖尿病患者應(yīng)首先且系統(tǒng)地應(yīng)用脈搏觸診,作為L(zhǎng)EAD 的初步篩查[40]。有研究顯示,脈搏異常與足部缺血癥狀有顯著的相關(guān)性[41]。但因存在假陽性,脈搏觸診也備受質(zhì)疑,因?yàn)榧词箾]有血管疾病,足背脈搏也可能消失[11];此外它還依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和檢查條件[42]。
皮膚溫度變化是皮膚灌注、環(huán)境溫度、組織炎癥反應(yīng)等多方面因素共同作用的結(jié)果,與LEAD 的發(fā)生和發(fā)展有一定相關(guān)性。自我檢測(cè)或臨床初檢,可采用簡(jiǎn)單的手觸法皮溫檢查,即通過檢查者以同一只手背接觸雙下肢同水平面對(duì)應(yīng)部位,判斷兩側(cè)有無明顯溫度差別。目前,主流方法是使用紅外線皮溫測(cè)量?jī)x測(cè)試皮溫,無需接觸患者皮膚。不同研究對(duì)皮溫差陽性的界值定義有較大差別。柴萌等[43]以差別1℃以上判定為皮溫減低,與DSA 相比,患肢皮溫測(cè)定的準(zhǔn)確度為87.2%,敏感度為87.9%,特異度為83.3%。李虎山等[44]以彩色多普勒超聲檢查為標(biāo)準(zhǔn),采用皮溫檢查判斷下肢血管狹窄情況,得到皮溫差界值最佳臨界點(diǎn)為6.35 ℃,此時(shí)皮溫測(cè)量的靈敏度為72%,特異度為60%,準(zhǔn)確度為66%。可見不同皮溫差界值的診斷效果差異較大。此外,該方法測(cè)量的是小范圍的皮溫,可能會(huì)遺漏皮溫異常區(qū)域。目前,皮溫測(cè)量并未被ADA和國(guó)際糖尿病足工作組(International Working Group on the Diabetic Foot,IWGDF)及《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》[45]推薦[46]。
LEAD 的臨床表現(xiàn)可以根據(jù)傳統(tǒng)的Fontaine 或Rutherford 分類進(jìn)行評(píng)估[47],此兩種分類多強(qiáng)調(diào)間歇性跛行和靜息痛等癥狀表現(xiàn),而2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)發(fā)布的《外周動(dòng)脈疾病診斷與治療指南》[48]則進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了“隱匿性LEAD”(masked LEAD)的概念,開始重視針對(duì)大多數(shù)無典型癥狀患者的診斷[49]。鑒于糖尿病患者接受慢性肢體缺血治療的比例不斷增加,美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)(American Society for Vascular Surgery, SVS)根據(jù)影響截肢風(fēng)險(xiǎn)的3 個(gè)主要因素:創(chuàng)傷、缺血和足部感染,提出了一種新的傷口/缺血/足部感染(wound/ischemia/foot infection,WIfI)分類系統(tǒng),目的是為下肢受威脅的患者提供準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層,協(xié)助臨床管理[50]。WIfI 分類可能會(huì)在未來的LEAD 臨床評(píng)估中獲得普及,但它主要針對(duì)下肢已經(jīng)出現(xiàn)明顯缺血損傷癥狀的情況,并不適合用于LEAD 的更早期診斷。
數(shù)字減影血管造影(DSA)通過計(jì)算機(jī)技術(shù)與血管造影技術(shù)相結(jié)合,動(dòng)態(tài)觀察對(duì)比劑在血管中通過的全過程,可清晰顯示下肢血管的狹窄、栓塞所在的部位,異常斑塊的位置、大小、形態(tài),并且對(duì)于側(cè)支細(xì)小血管具有較高的分辨能力,因此對(duì)LEAD的檢測(cè)更加直觀,被認(rèn)為是診斷LEAD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12]。但是DSA 存在若干局限性:(1)DSA 屬于侵入性檢測(cè),需要對(duì)患者實(shí)施穿刺及插管,并注入一定劑量的造影劑[51],因此有損傷患者腎臟功能的風(fēng)險(xiǎn),并且在造影時(shí)容易引起血管壁損傷,使得血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性升高[52];檢查費(fèi)用昂貴,從而在基層醫(yī)院中受到一定限制[48,52];(2) 由于糖尿病LEAD 主要涉及膝關(guān)節(jié)腘動(dòng)脈以下部位血管,其走向復(fù)雜,形狀細(xì)長(zhǎng),注入造影劑后,造成遠(yuǎn)端目標(biāo)血管的顯影效果差,因此操作時(shí)間較長(zhǎng),并伴有創(chuàng)傷和造影劑增強(qiáng)的足部疼痛,以及增加了患不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[53]。因此DSA 不能作為診斷LEAD 的首選方法,而是作為診斷困難時(shí)的備選方案[39]。
CT 血管造影(CTA)屬于微創(chuàng)血管檢查方法,其優(yōu)勢(shì)在于:僅需從肘靜脈注射對(duì)比造影劑,安全性高,掃描時(shí)間短,空間分辨率高,與DSA 類似,可顯示血管化的“路線圖”(即病變部位和嚴(yán)重程度,以及上游/下游狀態(tài)),提供關(guān)于血管狹窄的特征信息,如閉塞病變的位置、數(shù)量和長(zhǎng)度、鈣化程度和鈣成分的排列、遠(yuǎn)端徑流的質(zhì)量等,在診斷LEAD 中顯示出巨大價(jià)值。據(jù)報(bào)道CTA 的分辨率可達(dá)1.5 mm,評(píng)估LEAD 的敏感性為91.6%,準(zhǔn)確性為73.3%,陽性率為78.5%[54]。CTA 的缺點(diǎn)是:(1)不能提供病變部位的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù);(2)血管在明顯鈣化的情況下診斷能力較差;(3)評(píng)估側(cè)支血管的敏感性僅為62.7%,明顯低于DSA;(4)需要使用靜脈碘造影劑,受試者存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn);(5)檢測(cè)費(fèi)用較高[55]。
磁共振血管造影(MRA)是隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展應(yīng)運(yùn)而生的一種血管檢測(cè)手段,它利用造影劑使血管和周圍組織弛豫時(shí)間不同的特性成像,可有效減少偽影、噪聲、靜脈顯影的干擾。相比于CDU 和CTA,MRA 不受動(dòng)脈鈣化的影響,故MRA對(duì)于評(píng)價(jià)糖尿病患者下肢血管的不同程度鈣化有著明顯的優(yōu)勢(shì),且對(duì)膝下血管狹窄程度評(píng)估的敏感性要優(yōu)于CTA[56]。MRA 也有其不足之處:一是由于渦流、邊緣放大效應(yīng)、膝以下靜脈污染等原因,MRA 有高估病變的風(fēng)險(xiǎn);二是有較多禁忌癥,如嚴(yán)重腎功能不全、體內(nèi)支架置入、心臟瓣膜置換術(shù)的病人不允許行MRA 檢查;三是成本昂貴[57]。
彩色多普勒超聲(CDU)屬于非侵入性檢查,可清晰顯示下肢動(dòng)脈壁及管腔內(nèi)的變化,通過檢查血管內(nèi)-中膜厚度(IMT)能夠較早提供動(dòng)脈管壁硬化的形態(tài)學(xué)信息,反映動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的早期改變[58]。有研究表明,CDU 診斷LEAD 的敏感性和特異性分別為98%和100%,陽性預(yù)測(cè)值達(dá)94.6%,陰性預(yù)測(cè)值為97.8%,總體準(zhǔn)確率高達(dá)96%[59],因此CDU 在LEAD 的診斷中扮演著重要角色,。然而CDU 對(duì)LEAD 的診斷也有一定的自身缺陷:一是對(duì)某些特殊的受檢者,如肥胖、肢體壞疽等,血管全貌的觀察較動(dòng)脈造影效果差;二是操作者自身技術(shù)水平及經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生影響,如探頭壓力、聲束與血流夾角、彩色增益的調(diào)節(jié)等;三是CDU 在評(píng)估下肢血管狹窄情況時(shí),股動(dòng)脈至腘動(dòng)脈之間的血管管腔內(nèi)徑較大,其狹窄率可用管腔縮小的面積來計(jì)算,而小腿以下血管如脛前動(dòng)脈的血管直徑小,同時(shí)內(nèi)膜不規(guī)則增厚及斑塊形成引起管腔不平整,用管腔縮小來評(píng)估狹窄或閉塞的情況,結(jié)果有爭(zhēng)議性。這時(shí)需借助彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging,CDFI)來觀察血管腔內(nèi)血液流動(dòng)情況有無充盈和缺損才能判斷狹窄情況[59]??偟膩碚f,CDU和CDFI 技術(shù)是目前最常用的診斷大血管狹窄或閉塞等結(jié)構(gòu)性病變的手段,但并不擅長(zhǎng)診斷LEAD 更早期的微血管病變及其引發(fā)的肌肉缺血、營(yíng)養(yǎng)不良等功能性病變。
激光多普勒血流儀(LDF)及其衍生的激光多普勒血流成像儀(laser doppler flowmetry imaging,LDFI)是一種無創(chuàng)微循環(huán)血流檢測(cè)系統(tǒng),已成為微循環(huán)血流測(cè)量的常用方法。其根據(jù)多普勒頻移效應(yīng)原理,通過激光照射,檢測(cè)經(jīng)微血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)的血細(xì)胞反射光的頻移,測(cè)定血流速度及血流量等微循環(huán)參數(shù)[60]。通過多點(diǎn)的線性掃描探頭,可以獲得二維組織表面的微循環(huán)血流灌注圖(LDFI)[61]。目前主要用于皮膚及表面粘膜下微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)。在臨床上,已成熟用于燒傷診治,用于燒傷深度評(píng)判、皮瓣移植術(shù)及術(shù)后監(jiān)測(cè),預(yù)后評(píng)估等,也已用于糖尿病足潰瘍和小腿靜脈潰瘍、褥瘡、瘢痕進(jìn)程等存在皮膚微循環(huán)障礙病癥的診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等[62-63]。已有研究應(yīng)用LDF 技術(shù)評(píng)估LEAD 對(duì)微循環(huán)的影響。劉亮等[64]利用LDFI 測(cè)定老年下肢動(dòng)脈局部組織微循環(huán)血流灌注量,通過對(duì)比ABI 指標(biāo),該研究發(fā)現(xiàn),LDFI 所代表的微循環(huán)指標(biāo)比ABI 等傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)更能反映下肢動(dòng)脈硬化閉塞程度。LDF 操作簡(jiǎn)便、靈敏、實(shí)時(shí)、快速無創(chuàng),且檢測(cè)成本低廉,無需使用造影劑或同位素追蹤,但其不足在于不能直接評(píng)價(jià)各級(jí)動(dòng)脈病變,目前也還不能直接檢測(cè)組織微循環(huán)血流灌注的絕對(duì)血流值,也難以檢測(cè)皮下深層組織的血流灌注狀態(tài)[65],且易受運(yùn)動(dòng)偽影和皮膚或環(huán)境溫度變化影響[66]。LDFI 這種非接觸測(cè)量技術(shù)可以掃描較大面積的微循環(huán)血流圖,較LDF 可更全面反映組織血流分布,查找壞死區(qū)域或灌注不足區(qū)域,目前與LDF 一樣,LDFI 也無法實(shí)現(xiàn)深層組織血流灌注的檢測(cè),測(cè)量深度約為1 ~1.5 mm[67]。雖然該技術(shù)應(yīng)用潛力很大,但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床,也未形成相關(guān)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),特別對(duì)于下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者的肢體灌注評(píng)估尚未能形成統(tǒng)一的共識(shí)[63]。
激光散斑對(duì)比成像(LSCI) 是一種利用相干激光與紅細(xì)胞相互作用形成散斑圖樣,散斑信息與運(yùn)動(dòng)的血細(xì)胞相關(guān),通過計(jì)算模型,形成二維的動(dòng)態(tài)微循環(huán)血流分布圖[68],可測(cè)量血管密度、血流速度、血液灌注量等指標(biāo)[69]。多項(xiàng)研究表明,LSCI 可用于糖尿病足潰瘍、糖尿病腦血管病變及微循環(huán)改變的早期評(píng)估。Katsui 等[70]利用LSCI 技術(shù)評(píng)價(jià)足背近端和遠(yuǎn)端因加熱引起的微循環(huán)灌注波動(dòng),認(rèn)為L(zhǎng)SIC 技術(shù)對(duì)足部嚴(yán)重缺血均有診斷價(jià)值;Mennes等[71]對(duì)33 名糖尿病足潰瘍患者進(jìn)行LSCI 檢測(cè),發(fā)現(xiàn)LSCI 是評(píng)估糖尿病足部潰瘍患者微循環(huán)狀態(tài)的一種穩(wěn)定和可重復(fù)性的技術(shù),在非缺血性、缺血性和危重缺血性患者群體中顯示出顯著差異。作為一種大視場(chǎng)血流成像技術(shù),LSCI 具有較高的時(shí)空分辨率、無需造影劑、可實(shí)時(shí)快速非接觸成像等優(yōu)點(diǎn),且檢測(cè)成本低廉,具有長(zhǎng)期、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[72]和微循環(huán)障礙[73]的能力,且比LDF具有更好的重復(fù)性[69],被認(rèn)為是記錄再灌注和血管形成過程的理想設(shè)備[74]。LSCI 技術(shù)的不足之處在于:(1)測(cè)量深度較LDF 更淺,約為300 μm,且對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影敏感[66];(2)測(cè)量結(jié)果非定量,而是以光通量強(qiáng)度表示,并以空間、時(shí)間或時(shí)空散斑對(duì)比度的相對(duì)單位進(jìn)行轉(zhuǎn)換,以形成研究區(qū)域的灌注圖像[68,73];(3)測(cè)量結(jié)果為相對(duì)流速,難以測(cè)量絕對(duì)流量[72]。
經(jīng)皮氧分壓(TcPO2)測(cè)定是一種測(cè)量組織微循環(huán)內(nèi)氧分壓的非侵入性方法,其原理是通過對(duì)局部皮膚加熱,促進(jìn)皮下微循環(huán)內(nèi)氧分子析出,然后經(jīng)氧電極檢測(cè)氧分子量,然后換算為組織氧分壓。該技術(shù)在臨床上用于檢測(cè)下肢皮膚的經(jīng)皮氧分壓變化,用于LEAD 診斷。對(duì)下肢或足部連接氧分壓電極,可用于估計(jì)動(dòng)脈血管可被誘導(dǎo)形成的最大舒張程度,預(yù)測(cè)足部缺血性潰瘍發(fā)生及愈合情況,可根據(jù)血管灌注情況決定是否行下肢血運(yùn)重建治療。正常人足背TcPO2>40 mmHg;當(dāng)TcPO2<30 mmHg時(shí),提示下肢血運(yùn)差,潰瘍發(fā)生機(jī)會(huì)大,潰瘍愈合的可能性很??;當(dāng)TcPO2≤20 mmHg 時(shí),潰瘍愈合無望,截肢風(fēng)險(xiǎn)很大[75]。TcPO2 測(cè)定對(duì)于評(píng)估嚴(yán)重肢體缺血最有幫助,但是由于皮膚氧供遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氧耗,TcPO2 對(duì)輕中度LEAD 相對(duì)不敏感,說明TcPO2測(cè)定并不擅長(zhǎng)對(duì)LEAD 的早期診斷[76]。最近的文獻(xiàn)也證明,在LEAD 的診斷檢測(cè)中,TcPO2 的結(jié)果與ABI 不一致,二者不能互換[77]。此外,TcPO2 檢查需要較為先進(jìn)的設(shè)備,檢測(cè)費(fèi)用較昂貴。
分段肢體血壓測(cè)量(SLP)是一種通過比較肢體不同點(diǎn)位血壓梯度值直接定位嚴(yán)重肢體缺血(critical leg ischemia,CLI)部位、評(píng)估LEAD 嚴(yán)重程度的檢查方法[78]。該方法使用多普勒儀器或電子脈搏傳感器及血壓袖帶檢測(cè)肱動(dòng)脈及下肢不同點(diǎn)(大腿上部和下部、腓腸肌上部、踝部和跖骨處)的血壓,如果相鄰節(jié)段間血壓梯度達(dá)20 mmHg 以上則預(yù)示明顯血管閉塞[79]。理論上袖帶寬度應(yīng)該比所取下肢點(diǎn)直徑大20%,窄袖帶可能導(dǎo)致假性高壓現(xiàn)象不能精確定位病變[80]。SLP 可為多水平病變的患者提供信息并預(yù)測(cè)潰瘍預(yù)后、肢體存活或是否需要血運(yùn)重建[81]。SLP 方法也存在若干局限性:(1)小的血壓梯度導(dǎo)致的單個(gè)輕度狹窄可能被漏診;(2)鈣化動(dòng)脈會(huì)導(dǎo)致踝動(dòng)脈壓假性升高;(3)對(duì)于多水平病變的患者,近端血壓降低可能掩蓋遠(yuǎn)端梯度改變;(4)短段和長(zhǎng)段病變之間或嚴(yán)重狹窄動(dòng)脈和閉塞之間不適宜;(5)大腿動(dòng)脈血壓減少通常指示主-髂動(dòng)脈段閉塞,然而股動(dòng)脈或股淺動(dòng)脈和股深動(dòng)脈的閉塞也會(huì)出現(xiàn)相似的現(xiàn)象[82]。
踝肱指數(shù)(ABI)又稱踝臂指數(shù),是指人體仰臥休息5~10 分鐘后所測(cè)的下肢踝部收縮壓與上肢肱動(dòng)脈收縮壓的比值,它反映了下肢血管硬化或狹窄的程度,具有價(jià)格低廉、無創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn),廣泛用于動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的危險(xiǎn)評(píng)估[83]。LEAD 患者由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致外周動(dòng)脈狹窄,踝部收縮壓降低,ABI 測(cè)量值小于正常值,其降低的程度與病變嚴(yán)重程度成比例[84]。ABI 的正常值為1.0~1.3,ABI 介于0.9~1.0 是臨界值,靜息下ABI≤0.9 診斷LEAD 的敏感性為90%,特異性為95%;0.4<ABI<0.9 則視為輕度至中度LEAD,ABI<0.40 則認(rèn)為存在嚴(yán)重LEAD。當(dāng)ABI>1.3 時(shí),需加測(cè)趾臂指數(shù)(toe-brachial index,TBI),根據(jù)TBI 是否小于0.75 來判定LEAD 等級(jí)[85]。目前ADA、IWGDF 及中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的防治指南均推薦將ABI 檢查作為血管病變篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[86]。
目前,大多數(shù)患者是通過踝臂指數(shù)檢測(cè)異常(ABI<0.9)而被確診[87]。通過同步測(cè)量四肢血壓,不僅能簡(jiǎn)便地獲得ABI,還可以得到臂間血壓差異(inter-arm blood pressure difference,IAD)及踝間血壓差異( inter-ankle blood pressure difference,IAND)[88]。
然而,ABI 也存在若干局限性:(1)易出現(xiàn)假陰性:由于糖尿病下肢動(dòng)脈多有內(nèi)膜廣泛鈣化形成,限制了動(dòng)脈內(nèi)側(cè)層的可壓縮性,即使是中度主動(dòng)脈狹窄或廣泛側(cè)支血管病變的患者中,鈣化的血管不能被膨脹的袖帶膨脹壓縮,ABI 值易出現(xiàn)假性升高,可能導(dǎo)致LEAD 篩查檢測(cè)的漏診[89],據(jù)統(tǒng)計(jì)由于內(nèi)膜鈣化而出現(xiàn)的假陰性率高達(dá)35%[90]。(2)靈敏度和特異度變化范圍較大,診斷價(jià)值難以確定[91]:國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)ABI 預(yù)測(cè)LEAD 的價(jià)值做了對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)其靈敏度變化較大,分別為20.8%,25.49%,62.9%,91.18%到100%[92]。(3)無法提前預(yù)測(cè)病變,也不能精確定位病變部位:當(dāng)檢測(cè)的ABI 值為陽性時(shí),受試者實(shí)際上已經(jīng)發(fā)生了較嚴(yán)重的動(dòng)脈病變,也不能對(duì)病變部位進(jìn)行精確定位[59]。據(jù)報(bào)道,在糖尿病患者中,ABI 用于LEAD 篩查的表現(xiàn)尤其不一致[93],美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組最新的建議也強(qiáng)調(diào)了缺乏證據(jù)支持ABI 用于篩查無癥狀成年人的LEAD 風(fēng)險(xiǎn)[94]。
早期的研究認(rèn)為,糖尿病LEAD 屬于大血管病變,其主要成因是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS),因此檢測(cè)動(dòng)脈硬度逐漸成為診斷LEAD 的重要方法。AS 目前比較明確的發(fā)生機(jī)制是糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成增多、氧化應(yīng)激、炎癥因子生成增多及脂代謝異常[11,95]。與非糖尿病患者相比,糖尿病患者會(huì)更早地發(fā)生動(dòng)脈硬化,引起管腔壓力和切應(yīng)力增加,產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙,刺激動(dòng)脈壁膠原過度生成和沉積,形成脂肪沉積或斑塊,促進(jìn)AS 的形成[96]。研究表明,動(dòng)脈硬度增加反映了AS 的狀態(tài)[97]。
脈搏波速度(PWV)是目前應(yīng)用最廣泛的動(dòng)脈硬度測(cè)量方法,它是指心臟泵血后引起的動(dòng)脈搏動(dòng)從心臟傳到目標(biāo)動(dòng)脈的速度,以兩個(gè)脈搏檢出點(diǎn)之間的距離除以兩點(diǎn)之間的傳播時(shí)間差來獲得,是經(jīng)典的大動(dòng)脈病變無創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)[96]。PWV 的快慢能夠反應(yīng)血管壁的結(jié)構(gòu)狀況,當(dāng)PWV 較慢的時(shí)候,反應(yīng)動(dòng)脈血管的僵硬度較低,血管壁的順應(yīng)性好;當(dāng)PWV 過快時(shí),表明動(dòng)脈血管的僵硬程度較高,血管壁的順應(yīng)性變差。有研究發(fā)現(xiàn),PWV 能夠發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化,可作為大規(guī)模篩查亞臨床AS 或心血管疾病高危人群的有用工具[98]。在糖尿病患者中,PWV 被證明比踝肱指數(shù)(ABI)更可靠[42]。
目前最常用的PWV 參數(shù)是頸-股動(dòng)脈脈搏波速度(carotid-femoral PWV,cfPWV)以及肱-踝動(dòng)脈脈搏波速度(brachial-ankle PWV,baPWV),其中cfPWV 反映主動(dòng)脈硬度,baPWV 反映大中動(dòng)脈的硬度。cfPWV 被歐洲高血壓和心臟病學(xué)會(huì)以及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)作為評(píng)估動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn),但是cfPWV測(cè)量時(shí)需要患者暴露腹股溝部位,而且對(duì)操作人員的技術(shù)水平要求非常高[48]。baPWV 的最大優(yōu)點(diǎn)是測(cè)量方法比cfPWV 更簡(jiǎn)單,可重復(fù)性好[99]。日本高血壓治療指南建議將baPWV 的測(cè)量納入亞臨床靶器官損害的評(píng)估[100]。最近一項(xiàng)研究表明,baPWV 與頸動(dòng)脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[96],證明其在AS 早期診斷中的應(yīng)用潛力。
然而,PWV 檢測(cè)法用于糖尿病LEAD 的早期診斷還遠(yuǎn)未成熟,主要缺陷表現(xiàn)在:(1)PWV 受年齡、動(dòng)脈僵硬度、血壓、心率變異性和糖尿病病程等若干因素的影響,LEAD 不是唯一改變PWV 的因素,因此PWV 在評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化程度變化時(shí)可信性降低,在臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中觀察到了相互矛盾的結(jié)果[101-102];(2)baPWV 或cfPWV 作為一種大血管動(dòng)脈的宏觀評(píng)價(jià)指標(biāo),本質(zhì)上反映的是較長(zhǎng)一段動(dòng)脈的平均彈性特性,無法反映各個(gè)動(dòng)脈局段的病變特點(diǎn)[103]。
上述各類LEAD 診斷方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較如表1所示。
表1 下肢動(dòng)脈病變(LEAD)診斷方法比較Tab.1 Comparison of diagnostic methods for lower extremity arterial disease (LEAD)
綜上所述,目前LEAD 檢測(cè)及診斷方法尚無最佳方法,其早期診斷更是期待較好的解決方案。最新研究表明, 就血管病變而言, 微血管病變(microvascular disease,MVD)是引發(fā)LEAD 的最初期、更關(guān)鍵、且易忽視的源頭性因素,微血管病變及其引發(fā)的微循環(huán)障礙的長(zhǎng)期累積,與引發(fā)大血管病變,特別是促使下肢動(dòng)脈病變,有互為因果、交替影響的相互作用,對(duì)糖尿病足的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵性推動(dòng)作用,這刷新了人們將LEAD 簡(jiǎn)單歸類為大血管病變的認(rèn)知。有研究表明,糖尿病患者下肢血管病變多源于且集中于中小動(dòng)脈血管,而大血管受累較少,且程度較輕;而非糖尿病患者下肢血管病變情況與糖尿病患者相反,多源于且集中于大血管,小血管受累較少,且程度較輕[104-105]。Netivel 等[42]研究發(fā)現(xiàn),大血管病變更多地與近端疾病有關(guān),如心肌梗死、腦中風(fēng)等;而MVD 則更多地與遠(yuǎn)端疾病相關(guān),如LEAD、下肢潰瘍或截肢等,可作為L(zhǎng)EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mohammedi 等[106]證實(shí)MVD 在LEAD 的發(fā)病機(jī)制中的扮演了更重要的角色,微循環(huán)障礙是誘發(fā)中小動(dòng)脈病變的基礎(chǔ);而在其另一項(xiàng)研究中[107],通過對(duì)10 624 名2 型糖尿病患者的跟蹤對(duì)比證實(shí),MVD 對(duì)糖尿病患者的LEAD 有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用,而大血管病變反而沒有預(yù)測(cè)能力。Beckman 等[108]通過對(duì)125 674 名退伍軍人長(zhǎng)達(dá)11年的跟蹤研究表明,MVD 的存在會(huì)單獨(dú)增加截肢的風(fēng)險(xiǎn),并協(xié)同增加罹患LEAD 的風(fēng)險(xiǎn)。Beckman等[109]隨后指出,微血管密度降低可作為腿部功能疾病的一種獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,因此與動(dòng)脈硬化相比,小腿肌肉微血管密度降低能更好地預(yù)測(cè)LEAD。陸冰等[110]也發(fā)現(xiàn),糖尿病肌病是MVD 的主要表現(xiàn)。
糖尿病肌病在臨床上被認(rèn)為是一種缺血性肌病,缺血與Beckman 認(rèn)為的微血管密度降低相吻合,好發(fā)于下肢肌肉群,特別是小腿腓腸肌,臨床癥狀主要表現(xiàn)為肌無力、肌疼痛和肌肉萎縮,但因其癥狀不典型,又常與糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的癥狀相似或相伴行而易被忽略。值得注意的是,DPN 已被證實(shí)與動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化密切相關(guān)[111],Edmonds 等[112]研究發(fā)現(xiàn),DPN 可以引起頸動(dòng)脈形成鈣化和斑塊,這恰好可以解釋DPN 伴有糖尿病下肢動(dòng)脈硬化的特點(diǎn),由于DPN 時(shí)常伴有骨量的減少及血管平滑肌細(xì)胞的鈣化,從而導(dǎo)致下肢動(dòng)脈鈣化的形成;楊光燃等[113]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DPN 與LEAD 呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果表明,采用DPN 與LEAD 聯(lián)合篩查對(duì)糖尿病患者的LEAD 早期診斷具有重要幫助。此外,Gotschy等[114]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,早期動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈硬化在大血管路徑上分布不均,利用局部PWV 檢測(cè)來評(píng)估動(dòng)脈硬度的異質(zhì)性,比宏觀PWV檢測(cè)更敏感地識(shí)別早期動(dòng)脈病變。
綜上所述,未來發(fā)展針對(duì)微血管病變及局部動(dòng)脈PWV 的檢測(cè)技術(shù),是糖尿病LEAD 早期診斷的突破口,有望實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病這種隱匿性LEAD 的早期診斷,從而突破現(xiàn)有診斷方法的瓶頸。
研究顯示,新確診的糖尿病患者大多就已經(jīng)存在慢性并發(fā)癥[6],但我國(guó)針對(duì)糖尿病患者的并發(fā)癥篩查率普遍偏低,其中LEAD 長(zhǎng)期保持高發(fā)病率、高致殘率和高病死率,以及低診斷率、低治療率和低知曉率。早期診斷是降低糖尿病LEAD 患病率的關(guān)鍵,因此研究準(zhǔn)確有效、安全快捷的LEAD 早期診斷方法已成為一項(xiàng)涉及數(shù)億糖尿病患者生存質(zhì)量和生命安危的重大需求,可從根本上改善數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者的生活質(zhì)量,社會(huì)效益深遠(yuǎn)。