丹梔逍遙散加減對(duì)特發(fā)性性早熟患兒生長(zhǎng)發(fā)育及骨代謝指標(biāo)的影響

杜曉亞，苗萍，蔣會(huì)莉

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（鄭州人民醫(yī)院），河南 鄭州 450000）

隨著社會(huì)發(fā)展和人們飲食習(xí)慣的改變，性早熟問(wèn)題逐漸受到人們重視［1］。其中特發(fā)性性早熟以女童最為常見(jiàn)，通常由下丘腦-垂體-性腺軸異常分泌雌激素引起性特征提前發(fā)育，以致出現(xiàn)骨齡增加、身高發(fā)育落后、骨骺提前閉合等情況，若不及時(shí)干預(yù)，可影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致最終成年身高偏矮，因此需要選擇合適的藥物盡早治療［2-3］。目前，臨床常選擇促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療，此藥物是目前治療性早熟使用最廣泛的一類藥，能夠抑制促性腺激素分泌，延緩骨骼成熟，消退性特征，從而改善最終成年身高。但隨著相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)部分患兒對(duì)GnRHa不敏感，會(huì)導(dǎo)致整體療效欠佳［4］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，性早熟屬“乳癘”范疇，多由濕熱下注、脾虛痰結(jié)或肝火上炎、肝郁化火所致，治療應(yīng)采用清肝滋腎之法。丹梔逍遙散具有軟堅(jiān)散結(jié)、清熱化痰、疏肝解郁、行氣止痛等功效，符合性早熟治療原則［5］，但相關(guān)研究報(bào)道較少，其療效仍處于探索階段，基于此，筆者進(jìn)一步探索了丹梔逍遙散對(duì)特發(fā)性性早熟患兒生長(zhǎng)發(fā)育及骨代謝指標(biāo)的影響，具體報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年4月—2021年6月鄭州人民醫(yī)院收治的92 例特發(fā)性性早熟患兒，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，兩組均為女童，各46 例。觀察組（7.68 ± 1.28）歲；Tanner 發(fā)育分期程度：B3 期35 例，B4期11例。對(duì)照組（7.75±1.33）歲；Tanner發(fā)育分期程度：B3期33例，B4期13例。兩組患兒一般情況經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理規(guī)范，經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：20220131。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》［6］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨齡超過(guò)實(shí)際年齡，病程1年以上，經(jīng)B 超檢查可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm 的卵泡，單側(cè)卵巢容積＞1～3 mL。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟》［7］制定。女孩提前出現(xiàn)陰唇發(fā)育，陰道分泌物增多，乳房發(fā)育，月經(jīng)來(lái)潮，并伴有盜汗、怕熱、五心煩熱、小便短黃、咽干口燥等癥，脈細(xì)數(shù)，少苔。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≤14歲；②血清性激素升高至青春期水平；③線性生長(zhǎng)加速；④母親身高＞150 cm，父親身高＞160 cm，無(wú)矮小家族史；⑤足月兒出生時(shí)身體、體質(zhì)量正常；⑥攝食正常；⑦簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①因外源性攝入含激素類藥物或患有性腺腫瘤所致的外周性早熟；②繼發(fā)性性早熟，如先天性發(fā)育異常、神經(jīng)系統(tǒng)感染、占位性病變、顱內(nèi)腫瘤等；③伴有全身疾病患兒；④異性性早熟。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

給予GnRHa（日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)：9000J3206）100 μg/kg，每日1次，皮下注射，每隔4周再注射1 次；達(dá)那唑（江蘇揚(yáng)州制藥廠，批號(hào)：210501）8 mg/kg，每日1次，睡前口服。

1.5.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上以丹梔逍遙散加減干預(yù)。組方：炒白術(shù)9 g，薄荷6 g，柴胡9 g，白芍9 g，當(dāng)歸5 g，梔子6 g，牡丹皮8 g，茯苓9 g，山茱萸6 g，山藥9 g，生地黃10 g，黃柏6 g，知母6 g，枳殼6 g和甘草3 g。每日1劑，分早晚兩次服用。

兩組均治療2 個(gè)療程，1 個(gè)療程為3 個(gè)月，每個(gè)療程間隔1周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 生長(zhǎng)發(fā)育情況

生長(zhǎng)速度（GV）= BA/生物年齡（CA，依據(jù)第二性征判斷，包括卵巢、乳房發(fā)育情況）；采用Bayley-Pinneau 法預(yù)測(cè)成年身高（PAH）；采用Greulich-Pyle法測(cè)定骨齡（BA）。

PAH=實(shí)際身高/當(dāng)前骨齡身高

體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2

1.6.2 血清指標(biāo)

取治療前后患兒的肘部靜脈血3 mL，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（PINP）、25 羥維生素D3［25（OH）D3］、N 端骨鈣素（NMID）以及I 型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）水平。

1.6.3 中醫(yī)證候積分

根據(jù)《中醫(yī)兒科學(xué)》［8］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］對(duì)患兒治療前后中醫(yī)證候積分進(jìn)行評(píng)估。主癥：陰毛腋毛分布、月經(jīng)帶下、乳房發(fā)育（每項(xiàng)計(jì)0～6 分）；次癥：燥熱、便秘、急躁易怒、胸脅脹悶、舌苔黃、乳房脹痛感（每項(xiàng)計(jì)0～3 分）。最高36 分，中醫(yī)證候積分越高則癥狀越嚴(yán)重。

1.7 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)評(píng)估患兒B超結(jié)果以及骨齡、陰毛、乳房的發(fā)育情況對(duì)療效進(jìn)行判定［10］。顯效：B 超檢查顯示卵巢和子宮容積無(wú)增大，骨齡＜實(shí)際年齡，無(wú)陰道分泌物，無(wú)陰毛生長(zhǎng)，乳房（按Tanner 分期）B1 期；有效：B 超檢查顯示卵巢、子宮發(fā)育基本停滯，無(wú)陰毛增長(zhǎng)，乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期或由B4期縮至B3期；無(wú)效：骨齡≥實(shí)際骨齡，陰毛生長(zhǎng)，性征持續(xù)發(fā)育，乳房B3～B4 期，經(jīng)B 超檢查顯示女性卵巢＞1 mL。疾病緩解率為顯效率和有效率之和。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，運(yùn)用重復(fù)測(cè)量方差分析兩組多時(shí)點(diǎn)差異，事后兩兩對(duì)比運(yùn)用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用［例（%）］表示，進(jìn)行廣義估計(jì)方程分析和χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況比較

治療前，兩組患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的BA、BMI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒治療后PAH、GV 改善情況優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)發(fā)育情況比較（xˉ± s）

2.2 兩組患兒骨代謝標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患兒骨代謝標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒25（OH）D3、N-MID、β-CTX、PINP 改善情況優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后骨代謝標(biāo)志物情況比較（xˉ± s）

2.3 兩組患兒中醫(yī)證候積分比較

重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析顯示，中醫(yī)證候積分時(shí)間因素和分組的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事后兩兩LSD-t成對(duì)比較，治療前兩組患兒中醫(yī)證候積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后各時(shí)間點(diǎn)的中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候積分比較（xˉ± s，分）

2.4 兩組患兒疾病緩解率比較

廣義估計(jì)方程分析顯示，組別方面：Waldχ2=6.639，P= 0.010，OR = e0.994= 2.702，95%置信區(qū)間為（e0.238，e1.750）=（1.269，5.755）；時(shí)點(diǎn)方面：Waldχ2=56.613，P＜0.001。事后兩兩比較，觀察組治療1、3、6個(gè)月后的疾病緩解率均高于對(duì)照組（χ2=4.792、4.423、4.420；P=0.029、0.035、0.036）。見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)疾病緩解率比較［例（%）］

表5 廣義方程參數(shù)估計(jì)值表

3 討論

特發(fā)性性早熟是由于性腺軸發(fā)育提前導(dǎo)致男孩在9歲前、女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征的疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，女童的性早熟發(fā)病率更高，男童發(fā)病率為1/2 000，女童發(fā)病率為1/500，其中女童患病以特發(fā)性性早熟為多，占中樞性性早熟的80%以上［11］。近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，環(huán)境因素影響和兒童營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改善使特發(fā)性性早熟發(fā)病率日益升高，若治療不及時(shí)，可造成患兒身材矮小、生長(zhǎng)障礙、骨齡提前甚至出現(xiàn)身心障礙等情況，嚴(yán)重影響患兒日后生長(zhǎng)發(fā)育和生活學(xué)習(xí)，因此需重點(diǎn)關(guān)注性早熟兒童的身心問(wèn)題，積極控制病癥惡化［12］。GnRHa 能夠持續(xù)抑制下丘腦促性腺激素敏感性，減少性激素分泌，從而達(dá)到減慢骨骼發(fā)育、延緩青春期進(jìn)展的目的，但隨著相關(guān)研究的增多，發(fā)現(xiàn)GnRHa 對(duì)進(jìn)展型患兒的治療效果不理想，且長(zhǎng)時(shí)間使用，容易出現(xiàn)體質(zhì)量增長(zhǎng)、生長(zhǎng)減速等不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)性早熟的病因機(jī)制早已有大量研究，在治療性早熟方面具有顯著效果［13］。小兒作為“稚陰稚陽(yáng)”之體，在致病因素作用下，可導(dǎo)致腎陰陽(yáng)平衡失調(diào)，出現(xiàn)肝郁化火、肝失疏泄、腎陰不足、陰虛火旺等證，直接損害肝、腎，而致沖任損傷，進(jìn)而提早出現(xiàn)第二性征［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)，性早熟在辨證上以陰虛火旺為主，故治療需以疏肝瀉火、滋陰降火為治療原則［15］。丹梔逍遙散最早記載于明代《內(nèi)科摘要》，主治肝郁血虛內(nèi)熱證。女童性早熟主要因肝經(jīng)濕熱、疏泄太過(guò)所致，表現(xiàn)為雙側(cè)乳房隆起，小陰唇色素沉著。本研究結(jié)果顯示，觀察組各時(shí)間點(diǎn)疾病緩解率均高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，說(shuō)明丹梔逍遙散在控制病情惡化中具有顯著作用，可明顯改善臨床癥狀。丹梔逍遙散中梔子能引上焦心肺之熱下行，具有瀉火除煩、清熱利尿的作用；柴胡可條達(dá)肝氣；牡丹皮能入肝膽血分，清血中之伏火；當(dāng)歸能行血、養(yǎng)血、和血，為血中之氣藥；白芍具有養(yǎng)血柔肝的作用；黃柏可涼血解毒、清熱利尿、瀉火除煩；配伍甘草、白術(shù)、茯苓，具有調(diào)和諸藥、營(yíng)血生化作用；全方共奏疏肝清熱、養(yǎng)血健脾之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹梔逍遙散能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善微循環(huán)，達(dá)到保肝、散結(jié)、疏肝作用［16］。同時(shí)本研究也顯示，觀察組治療后PAH、GV 的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明丹梔逍遙散治療能夠通過(guò)抑制垂體-卵巢軸生理功能，減少卵巢甾體激素生成，促進(jìn)黃體生成激素的釋放，從而降低骨骺端閉合時(shí)間和生長(zhǎng)速率，抑制第二性征的發(fā)育和出現(xiàn)，從而達(dá)到降低骨密度的目的。

特發(fā)性性早熟可因大量分泌激素，導(dǎo)致骨代謝速度增快，提高骨代謝標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組干預(yù)后25（OH）D3的水平高于對(duì)照組，β-CTX、N-MID、PINP 低于對(duì)照組，說(shuō)明丹梔逍遙散能夠抑制患兒骨骼代謝，降低患兒骨形成指標(biāo)，抑制骨細(xì)胞凋亡，提高機(jī)體維生素水平。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹梔逍遙散中白芍能夠護(hù)肝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌；柴胡中含有柴胡皂苷，能夠發(fā)揮擬膽堿樣作用，抑制機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮保肝、抑制骨代謝的作用；牡丹皮能夠抑制體內(nèi)雌激素水平，使體內(nèi)激素水平恢復(fù)正常；梔子、茯苓、山茱萸能夠抑制骨細(xì)胞凋亡，防止骨生長(zhǎng)和骨分化，延緩骨齡發(fā)育，提高體內(nèi)維生素水平［17］。

綜上所述，丹梔逍遙散能夠抑制成骨細(xì)胞功能過(guò)度亢進(jìn)，改善血清骨代謝標(biāo)志物水平，減慢特發(fā)性性早熟兒童生長(zhǎng)發(fā)育速度，效果顯著，值得推廣。但本研究樣本量偏少，且作為單中心研究，結(jié)果具有一定的局限性，故關(guān)于丹梔逍遙散治療的特發(fā)性性早熟效果還有待進(jìn)一步探索。