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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探究半夏治療肺癌的作用機(jī)制

    2022-11-24 01:07:22熊常州韓坤余陳彥蓓劉衛(wèi)張哲馬帥牛華濤
    中醫(yī)藥信息 2022年11期
    關(guān)鍵詞:半夏靶點(diǎn)肺癌

    熊常州,韓坤余,陳彥蓓,劉衛(wèi),張哲,馬帥,牛華濤?

    (1. 成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 610075;2. 云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650021;3. 云南省腫瘤醫(yī)院,云南 昆明 650118)

    原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)是指起源于呼吸上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,目前居全球癌癥發(fā)病率的第二位,是全球致死率最高的癌種。2020年全球肺癌新發(fā)病例共2 206 771 例(占癌癥發(fā)病總數(shù)的11.4%),死亡病例共1 796 144例(占癌癥死亡總數(shù)的18.0%)[1]。肺癌的病理分型主要為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,早期臨床癥狀以咳嗽、咳痰和咯血為主。治療措施主要包括根據(jù)患者腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)、腫瘤分期及患者特異性情況采取外科手術(shù)、化學(xué)藥物治療、放射治療和分子靶向治療等。由于其早期臨床癥狀易被患者忽視,多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期導(dǎo)致治療并不理想[2-3]。然而以上治療方案在治療過程中均存在一定局限性,如手術(shù)的某些禁忌癥、化療及放療的不良反應(yīng)、分子靶向治療的耐藥性等[4]。

    中醫(yī)學(xué)中并無肺癌之名,根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“咳嗽”“咯血”“肺積”“息賁”“癌病”等范疇。如宋代《濟(jì)生方·癥瘕積聚門》中提到:“息賁之狀,在右脅下,大如覆杯,喘息奔溢,是為肺積”,《圣濟(jì)總錄》中也指出:“肺積息賁氣脹滿咳嗽,涕唾膿血”,這些均與肺癌的臨床表現(xiàn)類似。在一些對(duì)肺癌患者體質(zhì)的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn),痰濕體質(zhì)是肺癌患者主要的體質(zhì)之一[5-6]。多位國醫(yī)大師也認(rèn)為痰濕是肺癌發(fā)病的主要病機(jī)之一,肺癌的辨證應(yīng)該多屬“痰、濕、瘀、虛、毒”[7-9]。由此可見,痰濕幾乎貫穿了肺癌發(fā)生、發(fā)展的全過程,因此在肺癌的臨床治療中要重視化痰散結(jié)藥物的應(yīng)用。半夏作為臨床中常用的理氣化痰藥,其治療肺癌的作用機(jī)制也值得深入探究。

    半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖,味辛、性溫,有毒,歸肺、脾、胃經(jīng),具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效[10]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,半夏具有鎮(zhèn)咳、祛痰止嘔、抗腫瘤、抗胃潰瘍、凝血、抗菌和抗炎等藥理作用[11]。研究發(fā)現(xiàn),半夏提取液可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞K562凋亡,延長K562細(xì)胞G0/G1期,干擾DNA的合成[12],并且可以有效恢復(fù)腫瘤相關(guān)樹突細(xì)胞的未成熟狀態(tài),增強(qiáng)其作為抗原呈遞細(xì)胞的功能,進(jìn)一步引發(fā)抗腫瘤Th1 和CTL 反應(yīng)[13-14]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)半夏提取物可以顯著增加HPV +TC-1 細(xì)胞凋亡和壞死率,阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)行,進(jìn)而抑制腫瘤生長和對(duì)缺血性壞死的抵抗力[15],增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,并且可以直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷[16],由此可知半夏提取物可能是一種潛在的癌癥免疫調(diào)節(jié)治療藥物。在中晚期肺癌的中藥治療用藥規(guī)律研究中發(fā)現(xiàn),使用頻次最高的是化痰散結(jié)藥[17],半夏的使用頻率均居前十位[18-23],但其防治肺癌的作用機(jī)制尚不明了。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種從網(wǎng)絡(luò)觀點(diǎn)出發(fā),以系統(tǒng)水平識(shí)別“藥物-疾病-基因-靶點(diǎn)”的多分子藥物協(xié)同作用機(jī)制的新型研究策略,其核心思想與中醫(yī)學(xué)的整體觀念有一定相通之處,符合對(duì)腫瘤等復(fù)雜疾病進(jìn)行系統(tǒng)性治療的需求[24]。基于此,本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),挖掘半夏治療肺癌的作用靶點(diǎn),結(jié)合生物信息學(xué)的優(yōu)勢,探究半夏防治肺癌的有效活性成分、潛在治療靶點(diǎn)和作用機(jī)制,為半夏治療肺癌提供臨床及藥理作用研究基礎(chǔ)。

    1 材料與方法

    1.1 半夏活性成分及作用靶點(diǎn)的篩選與收集

    在TCMSP 數(shù)據(jù)庫(http://tcmspw.com/tcmsp.php)中檢索半夏,設(shè)定生物利用度(OB)≥30%,類藥性(DL)≥0.18 得到半夏活性成分,選擇“Re-lated Targets”獲取半夏活性成分所有靶點(diǎn),并通過Uniprot(http://www.Uniprot.org)數(shù)據(jù)庫獲取半夏活性成分對(duì)應(yīng)的人類靶標(biāo)基因。

    1.2 肺癌相關(guān)靶點(diǎn)的獲取

    以“l(fā)ung cancer”為關(guān)鍵詞在DisGeNET(www.disgenet.org)數(shù)據(jù)庫檢索肺癌相關(guān)基因,檢索物種為“Homo sapiens”。

    1.3 半夏抗肺癌的潛在作用靶點(diǎn)的獲取

    通過韋恩圖(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)將半夏的活性成分潛在靶點(diǎn)和肺癌的相關(guān)靶點(diǎn)映射交集,得到交集基因并繪制韋恩圖。

    1.4 靶標(biāo)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)的構(gòu)建

    將上述半夏抗肺癌的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org)。將下載的文件導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件進(jìn)行可視化分析,構(gòu)建半夏治療肺癌的靶標(biāo)蛋白互作(PPI)網(wǎng)絡(luò),進(jìn)一步使用CytoHubba 插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?,參考MCC 值篩選網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵靶點(diǎn)。

    1.5 GO功能和KEGG信號(hào)通路富集分析

    分別在Metascape(http://metascape.org/)平臺(tái)和HIPLOT 數(shù)據(jù)庫(https://hiplot.com.cn)平臺(tái)對(duì)核心靶點(diǎn)進(jìn)行分析,將物種設(shè)置為人,進(jìn)行GO 功能和KEGG信號(hào)通路富集分析,設(shè)置P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,輸出結(jié)果并繪制氣泡圖或條形圖。

    1.6 半夏抗肺癌主要靶點(diǎn)的分子對(duì)接

    通過PubChem 下載“1.4”項(xiàng)下篩選的半夏抗肺癌的主要活性成分的“SDF”格式,并將其導(dǎo)入“Chem3D 19.0”優(yōu)化三維結(jié)構(gòu);從PDB 數(shù)據(jù)庫下載“1.4”項(xiàng)下篩選出的半夏抗肺癌的主要核心靶點(diǎn)蛋白的蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu),并保存pdb 格式。利用AutoDock Tools 對(duì)成分和蛋白進(jìn)行加水、去氫、分離配體和受體等操作,利用AutoDock Vina 計(jì)算靶點(diǎn)與配體之間對(duì)接活性的分值,得分<-5.0則結(jié)合活性較佳,得分<-7.0說明兩者之間有強(qiáng)烈的對(duì)接活性,可作為半夏治療肺癌作用靶點(diǎn)的篩選依據(jù)[25]。

    2 結(jié)果

    2.1 半夏的活性成分及作用靶點(diǎn)

    通過TCMSP數(shù)據(jù)庫,檢索到半夏化學(xué)成分116種,使用OB ≥30%和DL ≥0.18 條件獲得包括24-乙基膽堿-4-烯-3-酮、卡維汀、黃芩素、中黃芩苷、β-谷甾醇、豆甾醇、二十碳-11-烯酸和松柏苷等在內(nèi)的13種活性化合物。見表1。將對(duì)應(yīng)蛋白導(dǎo)入U(xiǎn)niprot數(shù)據(jù)庫,通過篩選共得到97個(gè)靶點(diǎn)基因。

    表1 篩選后半夏活性成分情況

    2.2 肺癌相關(guān)靶點(diǎn)的獲取

    以“l(fā)ung cancer”為關(guān)鍵詞,檢索物種為“Homo sapiens”,在DisGeNET數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,搜集到肺癌靶點(diǎn)共4 174個(gè)。

    2.3 半夏抗肺癌的潛在作用靶點(diǎn)的獲取

    通過韋恩圖(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny)制作,將半夏97個(gè)成分潛在靶點(diǎn)和肺癌4 174個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)映射交集,得到39 個(gè)交叉靶點(diǎn),即半夏治療肺癌潛在作用靶點(diǎn)。見圖1。

    圖1 肺癌相關(guān)基因與半夏活性成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)韋恩圖

    2.4 靶標(biāo)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)的構(gòu)建

    將39個(gè)潛在作用靶點(diǎn)上傳至STRING 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析,得到靶標(biāo)蛋白互作數(shù)據(jù)關(guān)系,利用Cytoscape 3.8.0 軟件進(jìn)行可視化分析,構(gòu)建半夏治療肺癌的靶標(biāo)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。見圖2。在拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)中包含39 個(gè)節(jié)點(diǎn),240 條邊,平均節(jié)點(diǎn)度為12.3,平均局部聚類系數(shù)為0.725。進(jìn)一步利用CytoHubba 插件對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?,根?jù)MCC 值篩選網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn),根據(jù)MCC 值取前10 個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn),從大到小排列,分別是抑癌基因p53(Tumor Protein P53,TP53)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶RAC-α(Serine/threonine proteinase RAC- α,AKT1)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、轉(zhuǎn)錄因子AP-1(Transcription Factor AP-1,JUN)、血管內(nèi)皮生長因子A(Vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(Cysteine-containing aspartate-specific proteases3,CASP3)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependent kinase 2,CDK2)、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶9(Cysteine-containing aspartate-specific proteases9,CASP9)、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8(Cysteine-containing aspartatespecific proteases8,CASP8)和細(xì)胞周期蛋白B1(Cyclin B1,CCNB1)。這些靶點(diǎn)可能是半夏治療肺癌的重要靶點(diǎn)。見表2和圖3。

    表2 關(guān)鍵靶點(diǎn)TOP 10(根據(jù)MCC分值)

    圖2 半夏抗肺癌靶標(biāo)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

    圖3 關(guān)鍵靶點(diǎn)TOP 10

    2.5 GO功能和KEGG信號(hào)通路富集分析

    將39 個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入HIPLOT 數(shù)據(jù)庫(https://hiplot.com.cn)進(jìn)行GO 功能富集分析,按照P<0.05進(jìn)行篩選,分析P值排名前10 名結(jié)果,涉及的生物過程(biological process,BP)主要包括對(duì)金屬離子的反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)有毒物質(zhì)的反應(yīng)、缺氧反應(yīng)、對(duì)氧水平降低的反應(yīng)、對(duì)氧水平的反應(yīng)、肽基絲氨酸磷酸化和細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)。見圖4。分子功能(molecular function,MF)主要涉及泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、蛋白激酶調(diào)節(jié)活性、激酶調(diào)節(jié)活性、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡信號(hào)通路、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與細(xì)胞凋亡過程、組蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶2A(PP2A)結(jié)合、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶激活劑活性、細(xì)胞周期素依賴性蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶調(diào)節(jié)活性和過氧化物酶活性。見圖5。細(xì)胞組分(cellular component,CC)主要涉及膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物,轉(zhuǎn)移含磷基團(tuán)、分泌顆粒腔、細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶全酶復(fù)合物、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復(fù)合物、蛋白激酶復(fù)合物、髓鞘和血小板α 顆粒腔。見圖6。

    圖4 半夏抗肺癌潛在靶點(diǎn)的GO-BP富集分析

    圖5 半夏抗肺癌潛在靶點(diǎn)的GO-MF富集分析

    圖6 半夏抗肺癌潛在靶點(diǎn)的GO-CC富集分析

    將39 個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入至Metascape 平臺(tái)進(jìn)行KEGG 通路富集分析,按照P<0.05 進(jìn)行篩選,取Metascape 平臺(tái)分析P值排名前12名的結(jié)果,分別為癌癥通路、乙型肝炎、愛潑斯坦-巴爾病毒感染(EB 病毒感染)、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤蛋白多糖、內(nèi)分泌抵抗、PI3K/Akt 信號(hào)通路(PI3K/Akt signaling pathway)、癌癥的MicroRNAs(miRNAs)、脂肪細(xì)胞脂解作用的調(diào)控、NOD 樣信號(hào)通路、腫瘤轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和化學(xué)致癌作用。見圖7。

    圖7 半夏抗肺癌潛在靶點(diǎn)的KEGG通路富集

    2.6 半夏抗肺癌主要靶點(diǎn)的分子對(duì)接

    選取核心成分中排名靠前的黃芩素與核心蛋白TP53、AKT1、HIF-1α、VEGFA 進(jìn)行分子對(duì)接,得分均<-5.0,說明兩者之間有良好的對(duì)接活性,可作為半夏治療肺癌作用靶點(diǎn)的篩選依據(jù)。見圖8、表3。

    表3 黃芩素與核心靶點(diǎn)分子對(duì)接得分

    圖8 半夏抗肺癌核心成分與靶點(diǎn)分子對(duì)接圖

    3 結(jié)論

    通過TCMSP 數(shù)據(jù)庫檢索可知,半夏的主要活性成分主要有黃芩素、β-谷甾醇和豆甾醇等。黃芩素可以通過逆轉(zhuǎn)Src 的高磷酸化,抑制Id1 蛋白表達(dá),消除上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成,從而抑制非小細(xì)胞肺癌生長及增殖[26-27]。研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可以抑制人非小細(xì)胞肺癌H460 細(xì)胞系中12-LOX 基因和蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌H460 細(xì)胞凋亡[28]。黃芩素還可以通過下調(diào)miR-424-3p 和靶向PTEN/PI3K/Akt 通路來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡并增加對(duì)A549 和H460細(xì)胞的順鉑敏感性,且有良好的安全性[29-30]。β-谷甾醇可以通過阻滯肺癌A549細(xì)胞周期于G2/M 期來抑制細(xì)胞增殖,同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗腫瘤作用[31]。有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),豆甾醇可以抑制卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、膽囊癌、胃癌和皮膚癌等多種腫瘤細(xì)胞,其機(jī)制涉及降低PI3K/Akt 信號(hào)通路的蛋白質(zhì)和mRNA 表達(dá)、上調(diào)凋亡基因的表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以及破壞腫瘤血管的生成等[32-33],但是尚無涉及肺癌的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。由此可知,半夏的這些活性成分與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān),在肺癌的治療中發(fā)揮著復(fù)雜的作用,為半夏抗癌的研究提供了可靠依據(jù)。

    通過分析靶標(biāo)蛋白互作網(wǎng)絡(luò),TP53、AKTI、HIF-1α 和VEGFA 處于網(wǎng)絡(luò)的核心地位,可視為半夏治療肺癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。TP53是編碼腫瘤蛋白p53的抑癌基因,位于17號(hào)染色體短臂(17p13),外顯子5-8是人類腫瘤突變的熱點(diǎn)區(qū)[34]。TP53 基因突變可以引起抑癌功能喪失、干擾p53相關(guān)蛋白、耐藥基因上調(diào)、Axl酪氨酸激酶受體過度表達(dá)等,導(dǎo)致間質(zhì)和上皮性腫瘤出現(xiàn)早期發(fā)病的傾向[35]。有研究發(fā)現(xiàn)TP53 基因突變幾乎發(fā)生在所有的小細(xì)胞肺癌中,該基因在非小細(xì)胞肺癌中也是常見的突變基因,可以作為非小細(xì)胞肺癌療效和預(yù)后的生物標(biāo)志物[36-38]。蛋白激酶B(AKT)在人類癌癥中最常因上游調(diào)節(jié)因子的突變而激活[39],其中AKT1 突變是硬化性肺細(xì)胞瘤的遺傳標(biāo)志[40]。AKT1蛋白的表達(dá)參與了肺癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[41]。HIF-1 可調(diào)控約200 種靶基因的表達(dá)水平,其機(jī)制有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的缺氧適應(yīng)、血管形成、細(xì)胞活性、細(xì)胞代謝和增殖轉(zhuǎn)移等[42]。HIF-1α 受硫化氫調(diào)控,能夠調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成[43],在肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、評(píng)估和預(yù)后中起重要作用[44]。VEGFA 是肺癌血管生成的關(guān)鍵因素,可通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加血管通透性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[45-46],與肺癌組織的臨床分期、組織分化和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[47-48]。

    通過GO 功能富集分析,發(fā)現(xiàn)半夏治療肺癌的潛在靶點(diǎn)參與了多項(xiàng)生物過程,其中ROS 反應(yīng)、PP2A 結(jié)合、氧化應(yīng)激反應(yīng)涉及靶點(diǎn)較多,度值較高。ROS是一類在細(xì)胞正常代謝過程中產(chǎn)生的具有強(qiáng)氧化性的小分子化學(xué)物質(zhì)[49],適量的ROS 能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和分化,過多則又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng),而造成脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的氧化損傷,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡或壞死[50-51]。ROS 代謝功能的增高程度不同,對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的結(jié)局也截然不同,所以合理調(diào)控ROS,使其在腫瘤治療中發(fā)揮積極作用就變得十分重要。PP2A 主要是指絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶,它是一種重要的腫瘤抑制蛋白,可以通過A、B、C 三種亞基的突變、缺失、失活和異常表達(dá)調(diào)節(jié)許多致癌信號(hào)通路[52-53]。氧化應(yīng)激是ROS的產(chǎn)生與抗氧化劑的效率之間平衡紊亂的狀態(tài)[54],可導(dǎo)致基因表達(dá)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的變化,并在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[55-57]。這些均表明半夏可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)能量代謝、信號(hào)通路、蛋白活性和基因表達(dá)等多個(gè)生物過程與分子功能,從而發(fā)揮治療肺癌的作用。

    在KEGG 信號(hào)通路富集分析中發(fā)現(xiàn),半夏在治療肺癌的過程中主要涉及癌癥通路、腫瘤蛋白多糖、PI3K/Akt 信號(hào)通路、癌癥的miRNAs、癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)及化學(xué)致癌等多個(gè)信號(hào)通路,這些通路都與肺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路的蛋白表達(dá)可以抑制非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞生長,并促進(jìn)其凋亡,進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物水平[58-60]。PI3K/Akt 信號(hào)通路還發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵作用,通過聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路可以為腫瘤的治療提供新的途徑[61]。miRNAs 參與了腫瘤細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡及侵襲等重要生物學(xué)行為。有研究發(fā)現(xiàn),以血源性miRNA 為特征進(jìn)行液體活檢檢測肺癌具有較高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性,提示血源性miRNA 作為潛在循環(huán)標(biāo)志物或許可以作為影像學(xué)、痰細(xì)胞學(xué)和活檢的補(bǔ)充,用于肺癌的檢測[62]。另有研究發(fā)現(xiàn),不同亞型miRNAs 在肺癌化療抵抗中發(fā)揮不同的作用,如miR-21 可以下調(diào)PTEN表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞耐藥,miR-539 過度表達(dá)可通過阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用增強(qiáng)耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[63]。腫瘤患者化療耐藥時(shí)間的長短與患者的生存時(shí)間密切相關(guān),而不同miRNAs會(huì)對(duì)肺癌的治療有不同的作用,如何通過調(diào)控miRNAs 發(fā)揮其在肺癌化療中減毒增效的作用及具體的作用機(jī)制值得進(jìn)一步探究。以上富集分析顯示,半夏活性成分的潛在靶點(diǎn)分布于多個(gè)生物過程及信號(hào)通路,這些有效成分協(xié)同發(fā)揮著防治肺癌的作用。

    本研究通過挖掘開放數(shù)據(jù)庫中豐富的實(shí)驗(yàn)和臨床資料,利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)探究半夏治療肺癌的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其可以通過多活性成分、多靶點(diǎn)和多信號(hào)通路對(duì)肺癌的進(jìn)行干預(yù),這為今后半夏治療肺癌的藥理研究及臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)及新思路。但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的預(yù)測分析仍存在一定不足,如數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性和全面性不完善、數(shù)據(jù)更新相對(duì)滯后、未涉及到半夏的種類、臨床用藥劑量、藥物之間相互作用等對(duì)肺癌治療的影響,未來可以利用細(xì)胞分子生物學(xué)和免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)一步驗(yàn)證,以便深入研究半夏防治肺癌的作用機(jī)制。

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