鈣衛(wèi)蛋白S100A8/A9在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制

田 圓，梁 群，潘郭海容，吳麗麗

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

S100蛋白家族是一類低分子量(9～14 kDa)的鈣結(jié)合胞質(zhì)蛋白，1965年作為神經(jīng)蛋白首次提取于牛的大腦，因其在100%飽和硫酸銨中的溶解性而得名S100[1]。目前已發(fā)現(xiàn)該蛋白家族至少有27個序列和結(jié)構(gòu)高度相似的成員。大多數(shù)S100蛋白通常以二聚體形式存在，這些蛋白既可以由兩個相同的蛋白[(S100A1)2、(S100B)2、(S100A11)2]組成同源二聚體，也可以由兩個不同成員(S100A1/S100B、S100A8/S100A9)組成異源二聚體。

最典型的異源二聚體S100A8/A9(calprotectin, MRP8/MRP14)，因表面疏水基導(dǎo)致的核間非共價作用，以及較相應(yīng)的同源二聚體相對較大的埋藏表面積(<10%)，使其較同源二聚體更易形成(約占二聚體總數(shù)的64.5%)[2]。鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin，CP)最早被發(fā)現(xiàn)于中性粒細胞中，表達具有組織和細胞特異性，主要表達在髓樣細胞(myeloid cells)內(nèi)，在中性粒細胞內(nèi)表達最多，占中性粒細胞胞漿可溶性成分的40%～50%[3]，在單核細胞中約占5%，活化的上皮細胞[4]、內(nèi)皮細胞及角質(zhì)形成細胞[5]中也有表達。其核心功能結(jié)構(gòu)域EF-hand可結(jié)合Ca2+，使蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出與靶蛋白相互作用的位點，從而參與細胞骨架重排和花生四烯酸代謝等，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能[6]。在炎癥過程中，CP被主動釋放，通過觸發(fā)Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)4或晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end produ-cts，RAGE)介導(dǎo)的多種炎癥途徑，調(diào)節(jié)G-CSF的產(chǎn)生和誘導(dǎo)白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎細胞因子的表達，是炎癥啟動和維持的關(guān)鍵介質(zhì)。

膿毒癥是由感染引發(fā)的機體反應(yīng)失控導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[7]。據(jù)我國2020年一項針對全國44所醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)的研究報告[8]顯示，ICU患者膿毒癥的發(fā)病率為20.6%，病死率為35.5%，嚴重膿毒癥病例的病死率高達50%以上。感染是重要的始動因素，失控的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，以及隨之而來的細胞因子風(fēng)暴和免疫抑制，是膿毒癥不斷進展以及不良預(yù)后的關(guān)鍵所在，切斷感染發(fā)展，成為阻斷器官功能衰竭的重要環(huán)節(jié)[9]。

1 感染初期CP對病原體的清除及營養(yǎng)免疫作用

在不同環(huán)境中，曾三次獨立發(fā)現(xiàn)CP，均具有Ca2+結(jié)合活性，并與炎癥反應(yīng)相關(guān)，且后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，CP對真菌和細菌具有廣譜的生長抑制作用，故得此命名[10]。大多數(shù)S100家族的編碼基因聚集在1號染色體長臂的1q21區(qū)域[11-12]，在哺乳動物中高度保守，S100蛋白家族成員的氨基酸序列有25%～65%的相似性，但在功能上有所差異。每個單體通常包含C端的經(jīng)典EF-hand和N端的假EF-hand，由鉸鏈區(qū)連接，組成兩個螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix)EF-hand的結(jié)構(gòu)，以反平行的同源/異源二聚體形式存在[13-14]。中性粒細胞胞質(zhì)中Ca2+濃度較低時(<0.1 μM)，以異源二聚體形式存在的CP，在受到刺激后胞內(nèi)Ca2+濃度升高約100倍，或從胞質(zhì)釋放至高鈣離子濃度的胞外時，則將以四聚體形式存在[15]。S100A8、S100A9蛋白質(zhì)的三級、四級結(jié)構(gòu)見圖1。

注：A為S100A8同源二聚體，單個亞基以紫色和深藍色表示；B為S100A9同源二聚體，亞基以海藍和黃色表示；C為S100A8/A9異二聚體，在兩個旋轉(zhuǎn)180°的投影中顯示；D為S100A8/A9異四聚體鈣保護素；E為由3個鈣保護素組裝而成的S100A8/A9十二聚體；F為鈣保護素中S100SA8和S100A9的排列示意圖。亞基以單獨的顏色表示，如A和B所示。

1.1 金屬螯合(營養(yǎng)免疫) CP具有卓越的金屬螯合能力。病原微生物感染宿主后，感染部位的宿主細胞將CP釋放到胞外空間，通過EF-hand結(jié)構(gòu)域競爭螯合Fe2+、Mn2+、Zn2+、Ni2+等病原微生物繁殖所需的微量金屬離子，隔離病原微生物的金屬營養(yǎng)，即通過營養(yǎng)免疫這一先天固有的免疫方式，來限制病原微生物生長增殖。

在感染部位，組織性表達CP的單核/巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞和激活的角質(zhì)形成細胞[17]，通過主動、被動兩種方式分泌S100A8/A9。主動分泌類似于高爾基體非依賴性細胞因子的分泌，但通常ATP依賴途徑分泌需要完整的微管網(wǎng)絡(luò)；被動分泌則多以胞外陷阱方式呈現(xiàn)，體外大約有三分之一的CP通過中性粒細胞胞外陷阱(NETs)釋放[18]。當(dāng)釋放到感染部位的CP超過該環(huán)境下生物有效的金屬離子濃度時，存在于感染部位所有生物可利用的二價過渡金屬離子都可以被CP捕獲。

目前已知影響CP抑菌能力的因素包括但不限于Ca2+濃度、pH以及物理結(jié)合，前兩者主要通過調(diào)節(jié)CP的構(gòu)象影響其金屬螯合能力實現(xiàn)。研究[19]發(fā)現(xiàn)，CP在20 μg/mL的高濃度下對金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的生長起到抑制作用。CP還是唯一已知的可隔離Mn2+的宿主防御蛋白。在Ca2+存在的情況下，抗菌活性在10 μg/mL時變得顯著，Mn2+耗竭為主要抗菌機制。CP使金黃色葡萄球菌失去Mn2+，并抑制其超氧化物歧化酶活性，表明CP通過增加金黃色葡萄球菌對氧化應(yīng)激的敏感性來減弱其毒力[20]。由于局部水平的Zn2+和Mn2+可以調(diào)節(jié)CP與包括細菌在內(nèi)的靶細胞之間的親和力，且CP在不同于Ca2+結(jié)合位點的其他結(jié)合位點與Zn2+和Mn2+結(jié)合[21]，因此在不同的病理狀態(tài)下，其抗菌潛力可能存在差異。Ca2+的結(jié)合對促炎活性的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，CP被釋放到細胞外，在胞外的高鈣環(huán)境或Zn2+等陽離子誘導(dǎo)下低聚化[22]，蛋白螺旋和結(jié)合環(huán)等結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變[16]，由四聚體發(fā)揮生物活性，因此，Ca2+、Zn2+和Mn2+等的結(jié)合通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)構(gòu)象實現(xiàn)其抗菌活性及不同的功能特性。另外可能的影響因素是pH。研究[23]發(fā)現(xiàn)S100A12的金屬螯合能力具有pH依賴性，而S100A8/A9異源二聚體與其金屬結(jié)合位點相同、基序相似，且與Ca2+結(jié)合后Zn2+親和力增強，因此pH變化也可能調(diào)節(jié)過渡金屬與S100A8/A9的結(jié)合。即使S100A8/A9與模式識別受體(PRRs)的結(jié)合被抑制時，Zn2+和Mn2+等結(jié)合介導(dǎo)的抗菌效應(yīng)仍可能發(fā)生，高水平的CP在感染中起到不可忽視的抗菌作用。不同于耗盡大腸埃希菌胞內(nèi)的Zn2+和Mn2+，CP通過與細菌物理結(jié)合的機制來抑制伯氏桿菌的生長[24]，說明CP除金屬螯合作用外，根據(jù)微生物和宿主生態(tài)位的不同，尚有其他復(fù)雜機制有待探明。

1.2 提高抑菌能力 CP在吞噬細胞NADPH氧化酶的激活中起關(guān)鍵作用。在Ca2+存在的情況下，CP與胞質(zhì)中花生四烯酸結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)移到中性粒細胞質(zhì)膜中的NADPH氧化酶復(fù)合物，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生。CP通過激活TNF-α上游的細胞TLR-4來增強吞噬細胞的激活。試驗證明，S100A9通過誘導(dǎo)單核細胞和中性粒細胞中p38、Syk、ERK1/2和PI3K/Akt等磷酸化[25]，提高機體中性粒細胞的吞噬效率，從而增強其對肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的抗菌活性[26]。純化的CP具有廣譜的抗菌活性，包括大腸埃希菌、白念珠菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鼠傷寒沙門菌和單核細胞增生性李斯特菌等[19, 27-28]。黏膜液、氣道分泌物、齦溝液和組織膿腫中存在的CP，有助于限制共生微生物的生長和防止病原體的入侵。三分之一的細菌與表達CP的細胞結(jié)合，而在表達CP的細胞中，胞內(nèi)微生物存在僅占十分之一，這表明胞漿中的CP可以保護其免受牙齦卟啉單胞菌、單核細胞增生李斯特菌和鼠傷寒沙門菌的黏附與侵襲。也有學(xué)者認為，CP結(jié)合的Ca2+可能破壞生物膜藻酸鹽的聚合，從而增加生物膜表面細菌對中性粒細胞吞噬的易感性[29]。

CP還可通過ROS依賴的方式影響LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)自噬發(fā)生，從而促進細胞內(nèi)牛型結(jié)核分枝桿菌的清除，沉默CP會增加牛型結(jié)核分枝桿菌的存活率[30]。還有研究[31]表明，在細菌代謝物丁酸鹽存在下，分化的巨噬細胞顯示出增強的抗菌活性，丁酸鹽的存在，驅(qū)動了抗微生物 LC3 相關(guān)宿主防御及抗微生物肽如CP等產(chǎn)生的協(xié)同作用，共同促進細胞抗微生物活性。尚有其他CP誘導(dǎo)的自噬途徑如Beclin1等有待探索[32]。

綜上所述，S100A8/A9在感染初期通過金屬螯合、促進NADPH氧化酶活化和ROS產(chǎn)生、誘導(dǎo)自噬等多重機制抑制感染部位病原體的生長，為吞噬細胞的募集提供時間，此后S100A9增強浸潤的白細胞的吞噬活性，加速病原體的清除。下一步研究應(yīng)關(guān)注CP在體外環(huán)境下對中性粒細胞及巨噬細胞的局部作用。

2 CP在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制

Ca2+作為第二信使，參與肌肉收縮、細胞分化或死亡的一系列細胞過程，CP復(fù)雜的生物學(xué)功能，使其既可作為細胞內(nèi)介質(zhì)，又可作為細胞外信號蛋白[33]，以旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)靶細胞的活動[34]。膿毒癥的核心機制是機體促炎/抗炎反應(yīng)動態(tài)調(diào)控的失衡，由前期的炎癥風(fēng)暴逐漸轉(zhuǎn)換成晚期的免疫麻痹。在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中，CP從炎癥的起始階段作為DAMP激活炎性細胞、趨化及放大炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，到后期調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生并捕獲體外促炎細胞因子，其調(diào)節(jié)炎癥免疫的作用貫穿始終。膿毒癥促炎階段到免疫抑制階段的轉(zhuǎn)換及特征見圖2。

圖2 膿毒癥促炎階段到免疫抑制階段的轉(zhuǎn)換及特征

2.1 白細胞趨化的雙向調(diào)節(jié) CP在靜息吞噬細胞的微管聚合和穩(wěn)定中起重要作用。在細胞內(nèi)，其與p38MAPK和Ca2+信號通路調(diào)控微管的相互作用，介導(dǎo)細胞骨架的快速重排，這是細胞成功遷移、吞噬和胞吐的先決條件。

2.1.1 正向調(diào)控 S100A8首先被命名為趨化蛋白(CP-10)，是第一個在體內(nèi)外發(fā)現(xiàn)對吞噬細胞具有趨化因子樣活性的S100家族成員，可直接與微管蛋白結(jié)合，吸引濃度在10～11 M至10～13 M范圍內(nèi)的中性粒細胞[35]。動物試驗表明，注射mS100A8可促進白細胞募集，4～6 h出現(xiàn)中性粒細胞，24 h后出現(xiàn)單核細胞，其動力學(xué)類似于抗原注入致敏宿主引起的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[26]。

S100A9是CP復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基。通過微管網(wǎng)絡(luò)分泌的S100A9激活蛋白激酶C，Ca2+依賴性蛋白激酶C水平的升高，促進S100A9的異二聚化和易位到膜，S100A9還可通過p38MAPK途徑消除微管蛋白的聚合[36]。炎癥過程中，S100A9通過Ca2+和p38MAPK信號的磷酸化逆轉(zhuǎn)微管的形成，導(dǎo)致細胞骨架重排，其主要通過RAGE途徑[25]介導(dǎo)THP1細胞和主要白細胞群的有效遷移。一項癌癥相關(guān)試驗[37]表明，Annexin A1蛋白作為細胞骨架重塑因子，可以通過促進細胞遷移/侵入細胞內(nèi)來調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移，S100A9則通過Ca2+的收集對Annexin-A1的膜聚集有積極作用。S100A8和S100A9還可以誘導(dǎo)成纖維細胞增殖分化，并與角蛋白絲相互作用，加速傷口修復(fù)[38]。

胞質(zhì)CP與激活的吞噬細胞和上皮細胞中的微管蛋白、微絲和角蛋白、中間絲、F-肌動蛋白等細胞骨架蛋白的相互作用及向質(zhì)膜的移位都依賴于Ca2+。在吞噬細胞的活化過程中，微管蛋白結(jié)合位點較多的四聚體在微管的捆綁和交聯(lián)方面優(yōu)于二聚體，伴隨著Ca2+內(nèi)流，Ca2+誘導(dǎo)的CP異源四聚體直接與微管結(jié)合，在穩(wěn)定微管網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用，對發(fā)揮其胞內(nèi)生物學(xué)功能至關(guān)重要[39]。

2.1.2 負向調(diào)控 盡管CP在白細胞趨化中作用機制豐富，但在炎癥失控時，尚可起到負向調(diào)節(jié)作用，即排斥炎癥部位的白細胞，并使巨噬細胞失活。研究[40]證明，S100A8在正常的宿主體內(nèi)抑制中性粒細胞募集，在體外S100A8和S100A9也對中性粒細胞產(chǎn)生化學(xué)排斥效應(yīng)；然而諸如感染等因素誘發(fā)的氧化應(yīng)激，可能會通過中和其氧化狀態(tài)使該活性失效[41]。也有研究[42]發(fā)現(xiàn)，對白細胞具有強烈趨化性的是還原的而非氧化的 S100A8 同源二聚體。CP不同功能背后的機制尚不清楚，推測可能由特定的寡聚形式或翻譯后修飾決定其功能。

CP還可以通過上調(diào)黏附分子的表達和誘導(dǎo)整合素的激活，來調(diào)節(jié)白細胞募集的級聯(lián)反應(yīng)。白細胞經(jīng)歷募集、著邊、捕獲并通過與內(nèi)皮細胞緊密黏附等一系列過程，產(chǎn)生大量細胞因子，并激活黏附分子所致的內(nèi)皮損傷，是膿毒癥微循環(huán)障礙的主要原因。白細胞滾動過程中的細胞相互作用，觸發(fā)CP分泌，CP釋放可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達VCAM-1和ICAM-1[43]，并通過TLR-4介導(dǎo)、RAP1-GTPase依賴的途徑增強白細胞Mac-1(CD11b/CD18)與內(nèi)皮細胞ICAM-1結(jié)合能力，從而降低滾動速度并加強黏附，促進跨內(nèi)皮細胞遷移[44]。而S100A9敲除(S100A9-/-)的中性粒細胞表現(xiàn)出MAC-1表達受損和通過內(nèi)皮細胞的遷移能力降低。S100A8和S100A9還可以通過p38信號通路，增加侵襲性偽足的形成和激活促進黏附[45]。這些蛋白也改變了內(nèi)皮細胞之間的緊密連接，破壞內(nèi)皮屏障的完整性，降低細胞間連接蛋白cadherin的表達，增加血管的通透性，促進白細胞的外滲，誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細胞血栓形成和炎癥反應(yīng)[46]。

2.2 促炎/抑炎的雙向調(diào)節(jié) S100A8在細胞外與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、TLR4、清道夫受體CD36交互；在細胞內(nèi)則與端粒酶交互；S100A9在胞外作用于RAGE、TLR4、清道夫受體CD36，在胞內(nèi)調(diào)節(jié)異源二聚體的活動[17]。二者均具有細胞內(nèi)外活性，在正常狀態(tài)下發(fā)揮抗炎作用，氧化應(yīng)激則激活其促炎功能。

2.2.1 促炎作用 在胞內(nèi)，CP通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶的活性，誘導(dǎo)活性氧(ROS)的生成，引發(fā)炎癥，同時通過細胞因子轉(zhuǎn)錄調(diào)控的S100A8/A9-NF-κB軸參與中性粒細胞脫顆粒過程[47]，調(diào)節(jié)多種促炎細胞因子的分泌。在胞外，公認其可作為內(nèi)源性配體，通過與TLR4或RAGE結(jié)合，發(fā)揮損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的作用來調(diào)節(jié)炎癥過程，并誘導(dǎo)炎性細胞因子、ROS和一氧化氮(NO)產(chǎn)生，從而放大急性和慢性炎癥免疫反應(yīng)。TLR存在多種亞型，其中TLR2、TLR4是與感染免疫相關(guān)的主要受體。 TLR4是首個被發(fā)現(xiàn)的TLR蛋白，其受體與病原相關(guān)分子模式(PAMP)結(jié)合，通過NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控下游炎癥基因，在機體抗炎免疫反應(yīng)過程中起著重要作用[48]；晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)及其受體(RAGEs)則與慢性疾病，尤其是長期炎癥有關(guān)。

CP主要經(jīng)NF-κB途徑調(diào)節(jié)細胞因子分泌，通過TLR4信號激活髓分化因子88(MyD88)，TIRAP/MyD88復(fù)合物將IL-1R相關(guān)激酶(IRAKs)和 TNF-α受體相關(guān)因子6(TRAF6)募集到受體，激活TAK1后，使IKKs磷酸化，然后IκB與NF-κB分離，NF-κB易位誘導(dǎo)促炎細胞因子(IL-6、IL-8 和 TNF-α等)的轉(zhuǎn)錄[49]。因此，CP不僅是反應(yīng)炎癥的生物標(biāo)志物，而且還通過多種功能促進炎癥過程的進展，在炎癥性疾病的病理生理學(xué)中具有重要意義。

研究[50]表明，S100A8和S100A9在體內(nèi)外均能促進單鈉尿酸鹽(MSU)晶體誘導(dǎo)吞噬細胞中IL-1β的分泌，用S100A9處理人單核細胞也出現(xiàn)IL-1β、IL-6和TNF-α分泌增加[51]；在fMLP和GM- CSF刺激的中性粒細胞中，S100A9可以分別間接增強NF-κB、CREB-1和STAT3/STAT5途徑的IL-8分泌[52]，S100A9還可能充當(dāng)壞死性凋亡信號的下游參與者，在肝臟的壞死性炎癥軸中發(fā)揮作用[53]。

炎癥失衡狀態(tài)下，S100A8/A9的過度表達可繼續(xù)放大炎癥反應(yīng)，加速中性粒細胞和巨噬細胞釋放更多的細胞因子，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。還有學(xué)者用甲型流感病毒(IAV)感染小鼠[54]，發(fā)現(xiàn)由DDX21-TRIF途徑誘導(dǎo)的S100A9，通過TLR/MyD88從未受損的巨噬細胞中釋放出來，可以單獨作為促炎因子激活TLR，導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)和細胞凋亡。目前推測，細胞外S100A9調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)獨立于細胞內(nèi)S100A9，作為有效病毒感染/復(fù)制所需的宿主因子起效。有試驗證明使用小分子靶向抑制劑或抗體(Narciclasine、CAP37等)阻斷CP活性或下游信號通路可減少促炎細胞因子的分泌，減輕過度炎癥，改善感染和損傷狀況[55-57]，因此這種異源二聚體具有作為治療靶點的潛力。

2.2.2 抗氧化損傷與抑炎作用 盡管S100蛋白的過度表達與疾病的惡化密切相關(guān)，但適當(dāng)水平的S100蛋白可能有助于防御能力和免疫穩(wěn)態(tài)。與前文促進ROS形成相反，S100A8同時具有強大的氧化劑清除活性。研究[58]表明，S100A8能通過清除活化白細胞產(chǎn)生的 ROS 來抑制IgE介導(dǎo)的MC脫粒和IL-6、IL-4、GM-CSF等細胞因子的產(chǎn)生，外源性S100A8蛋白可以抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導(dǎo)的氣道平滑肌細胞(ASMC)增殖，在減少和逆轉(zhuǎn)慢性呼吸道疾病氣道重塑的治療中存在開發(fā)價值。S100A8還可促進氣道上皮細胞抗炎因子IL-10的表達，降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的促炎因子表達和中性粒細胞浸潤。在免疫調(diào)節(jié)作用方面，同源二聚體S100A8比CP異源二聚體更有效，而Ca2+誘導(dǎo)(S100A8/A9)2四聚體的形成隱藏了 TLR4 結(jié)合位點并阻斷異二聚體進一步結(jié)合 TLR4的能力，從而防止不良的全身效應(yīng)[59]。

許多不同的研究也揭示了CP在特定條件下控制失控炎癥、避免過度炎癥造成組織損傷的保護作用。CP與促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的非共價和高親和力結(jié)合表明，CP具有捕獲細胞因子的能力[60]。研究[61]發(fā)現(xiàn)，在感染所致的不穩(wěn)定慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，S100A9的表達未見增加，這可能是機體免疫功能低下的表現(xiàn)，是疾病惡化的原因；其他因素誘發(fā)的重度COPD患者S100A9高表達，提示免疫反應(yīng)失控。研究[62]將S100A8/A9和S100A9單體以鼻內(nèi)吸入方式給藥小鼠，發(fā)現(xiàn)由LPS引起的急性肺損傷(ALI)中的中性粒細胞流入有所改善， LPS介導(dǎo)的ALI信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制，S100A9的預(yù)處理可能有助于正常的肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)和防止過度暴發(fā)性炎癥，減輕急性肺損傷。還有研究[63]表明，甲基強的松龍顯著增加患者血清中CP表達水平，并通過GR β信號傳導(dǎo)使骨髓源性抑制細胞擴增，從而緩解急性期多發(fā)性硬化癥癥狀。

綜上所述，不同狀態(tài)的S100A8、S100A9和S100A8/A9參與了炎癥過程中體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和恢復(fù)，是維持炎癥過程動態(tài)平衡的關(guān)鍵靶點，目前對其抗炎的具體機制所知甚少，在膿毒癥期間阻斷可溶性CP形成或分泌、調(diào)節(jié)其磷酸化修飾及氧化應(yīng)激狀態(tài)，構(gòu)建針對性的疫苗，誘導(dǎo)的自身耐受和交叉耐受可能為預(yù)防膿毒癥期間炎性因子風(fēng)暴提供一種新策略。

3 展望

目前CP水平升高是炎癥性疾病的特征，但現(xiàn)有研究對異二聚體、同源二聚體和異源四聚體混合物功能分別分析的固有困難，使CP的研究仍較為局限，關(guān)于S100A8、S100A9單體及其多種寡聚體(同源/異源二聚體、四聚體、六聚體等)存在形式的不同水平，以及在不同形式之間相互轉(zhuǎn)換的條件將是解釋其行為功能的關(guān)鍵。暫時地控制S100A8/A9的作用，通過有條件的控制基因表達或藥物抑制S100A8/A9或其受體，或?qū)100A9進行細胞特異性敲除，從特定的細胞來源確定S100A8/A9表達的重要性，是進一步研究的主要手段，CP不僅可以作為炎癥相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，還可以作為疾病療效的檢測指標(biāo)，這一領(lǐng)域未來的發(fā)展方向在挖掘其潛在機制的基礎(chǔ)上，可能集中在針對CP作為早期疾病檢測和預(yù)后的生物標(biāo)志物，以及驗證CP在臨床前和臨床環(huán)境中的治療潛力及相關(guān)治療方法的開發(fā)。期待未來能在疾病不同階段、不同部位對CP發(fā)揮的作用進行區(qū)分調(diào)控，實現(xiàn)精準醫(yī)療的目的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。