妊娠期糖尿病患者不同孕期Hcy水平變化及臨床價(jià)值*

黃立偉,楊建彬,何丹楓

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西桂林 541002

妊娠期糖尿病(GDM)是確認(rèn)妊娠后,首次發(fā)現(xiàn)的各種程度的糖耐量減低或糖尿病。它的發(fā)病率在孕期女性中達(dá)5%，并逐年增高，若不及時(shí)控制血糖則可能引發(fā)不良妊娠結(jié)局[1]。GDM的病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今未完全闡明。妊娠期糖代謝的主要特點(diǎn)是葡萄糖需要量增加、胰島素抵抗加重和胰島素分泌相對(duì)不足，這可能導(dǎo)致部分妊娠期女性發(fā)生GDM。血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的增加，除已被證實(shí)是心血管疾病的危險(xiǎn)因素外，也有研究表明其與GDM有關(guān)[2]。在妊娠期間，Hcy水平較高的GDM女性，其產(chǎn)后有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成為糖尿病。Hcy水平升高可導(dǎo)致機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使縮血管因子內(nèi)皮素的分泌增加，進(jìn)而引起妊娠期高血壓的發(fā)生。Hcy還與GDM病變程度及不良妊娠結(jié)局有著密切的關(guān)系[2-3]。但是Hcy在不同孕期的變化鮮有報(bào)道。本研究通過對(duì)本院71例GDM患者血清Hcy水平的監(jiān)測(cè)和分析，探討和評(píng)估不同孕期血清Hcy水平的變化及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年12月在本院門診進(jìn)行建卡產(chǎn)檢并住院分娩的GDM產(chǎn)婦71例作為GDM組，年齡22～39歲，平均(31.97±4.72)歲；孕周32～41周，平均(37.97±1.69)周。再選取同期在本院進(jìn)行產(chǎn)檢并分娩的80例健康產(chǎn)婦作為對(duì)照組，年齡21～38歲，平均(30.91±3.87)歲；孕周34～41周，平均(38.13±1.85)周。兩組在孕周、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)均在妊娠24～26周進(jìn)行葡萄糖耐量測(cè)試(OGTT)，符合2011版原國(guó)家衛(wèi)生部規(guī)定的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡20～40歲，并為單胎妊娠；(3)首次檢查孕周在8～12周；(4)所有研究對(duì)象知情同意，本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):有糖尿病家族史；合并心血管系統(tǒng)疾病及其他內(nèi)科疾病。

1.3儀器與試劑 儀器采用羅氏C702全自動(dòng)生化分析儀，β2微球蛋白(β2-MG)試劑盒(試劑批號(hào)20062106)購(gòu)自北京德曼公司，Hcy(試劑批號(hào)200327)、胱抑素C(Cys-C)(試劑批號(hào)200309)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)(試劑批號(hào)20200311)試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)公司，操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行，并做好相應(yīng)的質(zhì)量控制。

1.4方法

1.4.1檢測(cè)方法 采集所有受試者孕早期(10～12周)、孕中期(24～26周)、孕晚期(產(chǎn)前一周)清晨空腹靜脈血5 mL，加入干燥玻璃試管中，置37 ℃水浴箱溫育10 min，于離心機(jī)3 500 r/min離心10 min，取上清液置于-80 ℃低溫冰箱中保存?zhèn)溆谩Ｑ錒cy水平測(cè)定采用速率法，Cys-C、β2-MG、RBP水平測(cè)定采用免疫透射比濁法。

1.4.2觀察指標(biāo) 觀察孕早期、孕中期及孕晚期對(duì)照組與GDM組Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平。根據(jù)是否伴有微血管病變將GDM組患者分為無微血管病變組(A組)和伴有微血管病變組(B組)，微血管病變包括妊娠期高血壓、糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變等。觀察孕晚期GDM患者A組和B組的Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠結(jié)局(包括胎兒窘迫、新生兒窒息、巨大兒、低出生體重兒、早產(chǎn)兒)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比較 GDM組Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平在孕早期、孕中期及孕晚期均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比較

組別nβ2-MG(mg/L)孕早期孕中期孕晚期RBP(mg/L)孕早期孕中期孕晚期對(duì)照組801.21±0.011.43±0.251.68±0.0336.44±18.7338.67±12.1638.92±11.32GDM組711.45±0.301.85±0.392.55±0.5650.34±10.2457.56±10.7356.88±13.40t-5.302 4.604 -11.061 -9.258 -12.326 -12.143 P<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

2.2GDM組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比較 GDM組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著孕周的增加，Hcy、Cys-C、β2-MG水平均呈上升趨勢(shì)，孕中期和孕晚期RBP水平明顯高于孕早期(P<0.05)。見表2。

表2 GDM組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比較

2.3GDM患者A組與B組Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠結(jié)局比較 B組的Hcy、Cys-C水平高于A組(P<0.05)，但β2-MG、RBP水平兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于A組(P<0.05)。見表3。

表3 GDM患者A組和B組孕晚期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠結(jié)局比較或n(%)]

3 討 論

GDM是一種由于肥胖、家族遺傳、內(nèi)分泌疾病等病因引起的代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為可能主要與胰島功能儲(chǔ)備不足或胰島素分泌降低及胰島素抵抗有關(guān)，尤為重要的是胰島素抵抗，當(dāng)GDM患者機(jī)體拮抗胰島素分泌加重就會(huì)造成胰島素抵抗，從而使血糖水平升高。妊娠期女性監(jiān)測(cè)血糖及糖耐量試驗(yàn)并及時(shí)診斷GDM，關(guān)注GDM病情變化，查找影響因素并及時(shí)對(duì)癥治療，對(duì)降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率極為關(guān)鍵[5]。

Hcy屬于巰基氨基酸，當(dāng)Hcy水平升高時(shí)，Hcy通過金屬離子介導(dǎo)作用，自身氧化生成過氧化氫及氧自由基，使內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受到損傷和破壞，血管活性物質(zhì)失去平衡，導(dǎo)致機(jī)體小動(dòng)脈痙攣引起血壓升高，從而可能參與妊娠高血壓的發(fā)生、發(fā)展[6]。Hcy水平升高還可能是GDM患者胰島素抵抗的重要原因，Hcy水平升高促進(jìn)了機(jī)體血糖升高，降低了胰島素的敏感性，可能是預(yù)測(cè)GDM不良母嬰結(jié)局的重要指標(biāo)[2]。吳俊妍等[7]分析了267例GDM女性和398例非GDM女性不同孕期Hcy水平，發(fā)現(xiàn)GDM女性孕早、中、晚各期Hcy水平均高于非GDM女性(P<0.05)。Cys-C是一種相對(duì)分子質(zhì)量低、帶正電荷、堿性非糖化的蛋白質(zhì)，因其只能經(jīng)由腎臟代謝，被腎小球?yàn)V過后經(jīng)近曲小管重吸收，最終被代謝清除，因此，腎臟出現(xiàn)輕微損傷，即會(huì)表現(xiàn)為血清Cys-C水平顯著升高。β2-MG是一種β輕鏈，可順利通過腎小球?yàn)V過膜，經(jīng)過腎小管時(shí)多數(shù)β2-MG可被重吸收。RBP是血液中維生素A的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝細(xì)胞合成，腎臟分解和代謝，廣泛分布于人體的血液、腦脊液、尿液及其他體液中。有研究顯示，Cys-C、β2-MG及RBP可作為GDM腎損傷的早期診斷指標(biāo)[8-10]。本研究結(jié)果顯示，GDM組Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平在孕早期、孕中期、孕晚期均高于對(duì)照組(P<0.05)。GDM易并發(fā)腎損傷，早期較難發(fā)現(xiàn)。本研究結(jié)果提示，GDM患者檢測(cè)Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP，有利于診斷早期腎損傷，值得臨床推廣,與以往研究結(jié)果基本一致[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，GDM組不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Hcy、Cys-C、β2-MG水平隨著孕周的增加呈上升趨勢(shì)，孕中期及孕晚期的RBP水平也明顯高于孕早期(P<0.05)。妊娠期母體隨著孕周不同會(huì)發(fā)生一系列生理、生化變化，如Hcy及一些炎癥因子水平的改變。妊娠期女性由于自身體質(zhì)的原因，對(duì)Hcy等水平的改變更為敏感，從而可能引發(fā)病理變化，導(dǎo)致妊娠合并癥的發(fā)生，如GDM和妊娠高血壓等。肖培等[13]研究認(rèn)為，定期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)妊娠期血清Hcy水平，對(duì)診斷和治療GDM、妊娠高血壓，減少不良妊娠結(jié)局，具有重要的優(yōu)生學(xué)意義。王小鈺[14]研究了200例妊娠高血壓患者，在孕早期、孕中期、孕晚期這3個(gè)階段其血清Hcy水平逐漸升高，認(rèn)為Hcy水平的升高和妊娠期高血壓疾病之間關(guān)聯(lián)密切。本研究結(jié)果認(rèn)為，GDM患者Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP均與孕周相關(guān)，不同孕期監(jiān)測(cè)這4種血清標(biāo)志物，可反映GDM患者腎臟生理功能狀況，從而顯著提高GDM合并腎損傷的早期診斷率。本研究還將GDM組根據(jù)其孕晚期是否發(fā)生微血管病變分為A組和B組，并檢測(cè)其Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平，結(jié)果顯示，B組的Hcy、Cys-C水平明顯高于A組(P<0.05)，且B組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于A組(P<0.05)。血清Hcy能夠產(chǎn)生內(nèi)皮毒性作用，促進(jìn)內(nèi)皮的依賴性血管擴(kuò)張作用受損，內(nèi)皮細(xì)胞的表型產(chǎn)生變化，引發(fā)細(xì)胞壞死凋亡，導(dǎo)致腎損傷。Cys-C是非糖基化的堿性蛋白質(zhì)，又稱半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，其通過抑制組織蛋白酶的活性，影響組織蛋白降解與合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，是早期腎微血管損害的標(biāo)志物。因此，當(dāng)Hcy及Cys-C水平明顯上升時(shí)，會(huì)對(duì)妊娠期女性的血管及腎臟功能造成損害，繼而影響妊娠期女性和胎兒，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。β2-MG、RBP與早期腎損傷關(guān)系密切，但本研究并未發(fā)現(xiàn)GDM患者孕晚期β2-MG、RBP水平與是否發(fā)生微血管病變有關(guān)系，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，GDM患者Hcy、Cys-C、β2-MG水平隨著孕周的增加呈上升趨勢(shì)。孕晚期Hcy、Cys-C水平與GDM患者的微血管病變及不良妊娠結(jié)局可能相關(guān)。監(jiān)測(cè)GDM患者妊娠期Hcy、Cys-C水平對(duì)預(yù)測(cè)腎損傷、微血管病變、妊娠結(jié)局均有一定臨床價(jià)值。