維生素D與卒中相關性研究進展*

喬金玲，馬慧芝，陳美蓉，白 潔 綜述，黃東雅 審校

1.上海市虹口區(qū)江灣醫(yī)院神經內科/重癥康復科，上海 200084；2.同濟大學附屬東方醫(yī)院神經內科，上海 200120

卒中是世界范圍內導致殘疾和死亡的主要原因之一，其發(fā)病率較高，且70%～80%的患者卒中后不能獨立生活[1]。維生素D是自然存在的脂溶性維生素，屬類固醇激素。維生素D除了維護鈣穩(wěn)態(tài)和骨健康之外，還被發(fā)現(xiàn)具有骨以外的生理活性，如參與抗炎，抗氧化，免疫調節(jié)，細胞生長、分化、凋亡等生理和病理學過程。成人維生素D相關慢性疾病中，除了骨質疏松外，近年來備受關注的是維生素D對心腦血管疾病作用的研究。本綜述回顧了維生素D生理特性，更新了維生素D缺乏與卒中風險、嚴重程度和預后等方面的研究進展，分析了維生素D可能的神經保護作用機制。

1 維生素D代謝、生物活性

維生素D是自然存在的脂溶性維生素，屬類固醇激素[2]。維生素D存在兩種形式，維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。維生素D可以由人體在皮膚中合成或由食物提供，前者是獲取維生素D的主要途徑，占維生素D補充的90%。在陽光照射期間，通過紫外線B的作用，皮膚表皮細胞中的類膽固醇前體(7-脫氫膽固醇)可轉化為維生素D前體，維生素D前體也可異構化為維生素D3[3]。維生素D3被雙羥基化激活，首先發(fā)生在肝臟中，通過25-羥化酶，變成25羥維生素D[25(OH)D]，然后在腎臟中，通過1-α-羥化酶的作用產生維生素D的活性形式，即1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D][4]。

維生素D對骨骼健康的作用已被廣泛知曉，其最重要的生理活性是促進腸細胞分化和腸道鈣吸收，促進鈣穩(wěn)態(tài)，但維生素D的作用也不單一是對骨健康的維護，其還在非骨骼疾病中起著潛在的作用，如自體免疫疾病、癌癥、心理健康問題和心腦血管疾病等[5]。維生素D的生理活性與細胞內核受體維生素D受體(VDR)密切相關，其可以通過VDR介導的基因調控或非基因調控途徑來實現(xiàn)。VDR廣泛分布在眾多組織器官中，激活的VDR可影響細胞凋亡、鈣代謝、氧化應激、免疫調節(jié)、炎癥和解毒等多個過程。而且，許多組織器官除了存在VDR，還存在1α羥化酶表達，如肺泡巨噬細胞、成骨細胞、淋巴結、胎盤、結腸、乳房和角化細胞、腦組織，提示1,25(OH)2D還有自分泌或旁分泌作用[6-7]。

維生素D水平的測定主要參考血清25(OH)D水平。在我國，以骨健康與否來定義維生素D是否充足，目標是為鞏固強化維生素D日常攝入達標。標準認定血清25(OH)D水平≥20 ng/mL時滿足絕大多數(shù)健康人群維生素D參與骨代謝的生理需求，25(OH)D水平在12～<19.96 ng/mL被認為是維生素D不足，25(OH)D水平<12 ng/mL被稱之為維生素D缺乏[8]。但對于骨外健康風險評估相關的25(OH)D閾值尚未確定。

2 維生素D缺乏增加卒中患病風險及不良預后的臨床研究

維生素D缺乏與血管疾病的促成因素有關。維生素D缺乏已成為所有年齡組均受累的一個主要全球公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，全世界有10億人存在維生素D缺乏或不足[9]。老年人、肥胖患者、療養(yǎng)院居民和住院患者中維生素D缺乏癥的患病率最高。無論緯度和年齡如何，肥胖者的維生素D缺乏癥患病率都高達35%，70歲以上老人由皮膚合成的維生素D減少85%[9-10]。在糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管病、高血壓及腫瘤、自身免疫疾病等人群中維生素D水平也顯著降低，即低維生素D水平更容易在這些人群中被檢出[5]。

維生素D缺乏會增加健康個體發(fā)生卒中的風險。一項薈萃分析包括47 809例參與者(健康人群和既往有高心血管事件風險的人群)和926例腦血管事件的7項觀察性研究表明，低水平的血清25(OH)D人群更容易罹患卒中，在調整心血管危險因素后，25(OH)D水平高的個體發(fā)生腦血管事件的風險顯著降低[11]。另一項包括7 935例日裔美國男性的研究表明，飲食中維生素D攝入量低的患者卒中風險較高，并且是34年隨訪中卒中的獨立預測因素，在此期間記錄了960次卒中事件[12]。SCHNEIDER等[13]報道了一項大型前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)，包括12 158例成人(基線年齡45～65歲)，在平均20年的隨訪中，有804例卒中。在對人口統(tǒng)計學因素進行調整后，25(OH)D水平最低的1/5(<17.2 ng/mL)受試者卒中風險顯著高于25(OH)D水平最高的1/5受試者[風險比(HR)=1.49(1.18～1.89)]。在對生活方式因素進行額外調整后，兩組比較差異仍有統(tǒng)計學意義[HR=1.34(1.06～1.71)]。

幾項前瞻性觀察研究也表明，維生素D缺乏是卒中的重要獨立危險因素。路德維希港風險和心血管健康(LURIC)研究包括1997-2000年轉診進行冠狀動脈造影的3 316例患者，在3 299例和3 315例患者中測量了25(OH)D和1,25(OH)2D水平，在對幾個可能的混雜因素進行調整后，25(OH)D對發(fā)生致命性卒中的比值比(OR)為0.67(95%CI:0.46～0.97,P=0.032),1，25(OH)2D的OR為0.72(95%CI:0.52～0.99,P=0.047)。這項研究發(fā)現(xiàn)，低水平的25(OH)D和1,25(OH)2D是致命性卒中的獨立預測因素[14]。另一項研究分析了血清維生素D水平與缺血性卒中風險之間的因果關系，研究結果表明，血清維生素D是缺血性卒中的致病因素之一，并且這種關系不能排除缺血性卒中與維生素D之間的關系[15-16]。

卒中合并維生素D缺乏的患者往往具有更嚴重的臨床癥狀，并且其包括死亡在內的不良預后風險更高[17]。一項前瞻性隊列研究顯示，25(OH)D水平隨著卒中嚴重程度的增加而降低。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分定義卒中嚴重程度，入院時低25(OH)D基線水平是NIHSS≥6分(定義為中度至重度卒中)的預測因素(OR=1.67,95%CI=1.05～2.68,P<0.05)[18]。另一項納入了982例卒中患者的前瞻性研究也證實了NIHSS評分較高的卒中患者中維生素D水平更低[19]。25(OH)D水平還與卒中的預后密切相關。研究顯示，預后良好的卒中患者血清25(OH)D水平明顯高于預后不良的患者[15.8(13.7～21.1)ng/mLvs. 10.2(8.2～12.9)ng/mL，P<0.001)]。在對所有其他顯著預后預測因素進行調整后，25(OH)D仍然是卒中預后的獨立預測因素，調整后OR為0.79(95%CI:0.73～0.85,P=0.005)[18]。另有研究顯示，卒中發(fā)病時維生素D不足(定義為<10 ng/mL)與老年患者1年的高病死率相關。按年齡分組進行的分層分析顯示，25(OH)D水平與75歲患者1年病死率呈負相關[HR=0.38,95%CI:0.17～0.83,P=0.015][20]。

給予維生素D干預的卒中患者預后優(yōu)于未給予干預的卒中患者。研究顯示在已發(fā)生卒中的患者中給予補充維生素D對預防卒中后復發(fā)有幫助作用，同時可以減少神經和肌肉骨骼疾病的發(fā)生，降低發(fā)病率、病死率，以及改善卒中后的功能[21]。DAUBAIL等[22]的研究表明，卒中后最初幾天每天服用50 000 IU維生素D是安全的，并且能夠改善功能結果。此外，一些研究檢查了高劑量維生素D對缺血性卒中患者卒中嚴重程度和功能結果量表的影響。NARASIMHAN等[23]和SARI等[24]的研究表明，單劑量肌肉注射300 000～600 000 IU維生素D可以改善缺血性卒中患者的功能結局，包括斯堪的納維亞卒中量表、改良Rankin量表、NIHSS和Barthel指數(shù)評定量表分數(shù)均有改善。

不是所有臨床研究結果均支持維生素D與卒中發(fā)生或預后相關的結論。一項結合3項基于人群的研究數(shù)據(jù)的研究報告稱，維生素D狀態(tài)與高血壓和卒中的發(fā)病率之間沒有顯著關聯(lián)[25]。FORD等[26]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D對預防卒中或心臟病發(fā)作沒有保護作用，同樣的結果也在美國一項關于維生素D和OmegA-3脂肪酸補充劑的大型隨機對照試驗中被證實[23]。另有研究也顯示，只有嚴重的維生素D缺乏與卒中事件相關，輕微的低維生素D水平不會導致更高的卒中風險[27]。日本的一項隨機對照試驗研究了維生素D補充劑對急性中風患者治療后康復的影響，維生素D3組的平均Barthel指數(shù)效率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46)[28]。REZAEI等[29]研究結果顯示，單劑量300 000 IU肌肉注射維生素D對NIHSS評分無明顯影響。最近的一項薈萃分析表明，補充維生素D與降低卒中或全因病死率無關[30]。

總體而言，大多數(shù)研究表明，維生素D水平與卒中發(fā)生、發(fā)展相關聯(lián)[12-20]，而對于維生素D補充劑干預卒中患者結局的不一致結果，提示應該更有針對性地選擇可能從補充維生素D獲益的卒中人群，探討更需要補充25(OH)D的卒中類型或亞組人群，進而精準指導卒中治療。

3 維生素D參與卒中病理生理過程

維生素D代謝途徑受損參與動脈粥樣硬化的病理生理過程。研究顯示，血管內皮細胞上的VDR調節(jié)血管內皮生長因子的產生和鈣流入細胞[31]。此外，1,25-(OH)2D是腎素基因的負性內分泌調節(jié)劑[32]。維生素D代謝受損可能促進了動脈高血壓、鈣化和動脈粥樣硬化等病程。維生素D軸還發(fā)揮重要的抗炎作用，減少炎性細胞因子風暴，影響單核細胞或巨噬細胞分化，并通過抑制T輔助細胞1型反應和刺激T細胞誘導來調節(jié)適應性免疫[33]。因此，維生素D缺乏可能有利于血管壁中的單核細胞浸潤和膽固醇滯留，進一步加劇血管動脈粥樣硬化。

動物研究發(fā)現(xiàn)，顳葉、丘腦、海馬、小腦等區(qū)域也檢測到VDR表達，人腦神經元和膠質細胞中也存在編碼1，25(OH)2D代謝的催化酶基因。在大腦中動脈閉塞誘導的腦缺血動物模型中，骨化三醇預處理8 d可顯著降低缺血腦梗死的面積。在同一項研究中，骨化三醇可以增加腦膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子(GDNF)的水平。GDNF和其他維生素D調節(jié)的神經元因子可以減少缺血性腦損傷[34]。FU等[35]研究表明，腹腔注射骨化三醇可減少再灌注后7 d的梗死體積，這些結果與海馬神經元中NMDA受體亞基GluN3A(NR3A)和磷酸-cAMP反應元件結合蛋白(p-CREB)活性的增加有關。因此，骨化三醇可通過NR3A-MEK/ERKCREB通路減輕缺血細胞凋亡發(fā)生，保護腦缺血再灌注損傷。另外，骨化三醇可增加致耐受性樹突狀細胞的產生，并可阻止小膠質細胞和單核細胞分泌炎性細胞因子[28]。EVANS等[36]研究了補充維生素D對小鼠缺血性腦卒中的影響，報道骨化三醇可以降低促炎細胞因子的表達和卒中后的腦損傷。它還能調節(jié)T細胞表型，促進受損大腦中M2巨噬細胞/小膠質細胞的數(shù)量。

4 小 結

維生素D缺乏是一個廣泛存在卻沒有被臨床醫(yī)師足夠重視的疾病，尚沒有足夠的證據(jù)證明維生素D缺乏是卒中的獨立危險因素，但維生素D缺乏的人群未來罹患卒中的風險更高，卒中時癥狀更重，不良預后風險更高等現(xiàn)象仍需引起臨床醫(yī)生的關注，臨床工作中應重視對高危人群及卒中患者進行維生素D水平的監(jiān)測，并及時干預，以便多途徑有效地防控卒中，這對卒中慢性疾病防控存在長遠意義。