硫培非格司亭預防腫瘤化療中性粒細胞減少癥的臨床治療研究*

封維燁，郭兆嬌，嚴 俊，馬維娜△

上海健康醫(yī)學院附屬上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院：1.藥劑科；2.腫瘤科，上海 201800

近年來,中國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率仍呈穩(wěn)定增長態(tài)勢，已經(jīng)嚴重影響了人民的生活。臨床上對于治療腫瘤的主流方法為手術(shù)、放化療、生物技術(shù)治療和綜合療法等，但是上述治療手段均具有一些弊端，如療效不理想和不良反應(yīng)多等[1]。化療雖然是防治惡性腫瘤的主要手段之一，但由于大多數(shù)化療藥物存在細胞毒性，在治療過程中極有可能會導致中性粒細胞絕對值(ANC)降低、白細胞計數(shù)(WBC)減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(FN)和骨髓抑制等情況發(fā)生，中性粒細胞減少癥根據(jù)中性粒細胞減少的程度分為輕度、中度和重度，F(xiàn)N屬于重度，因此可能影響患者的化療效果，更嚴重的時候還會危及患者的安全。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)的長效劑型，它能夠預防化療過程中的FN、ANC降低、WBC減少和骨髓抑制，并且在rhG-CSF的基礎(chǔ)上可改善其半衰期短、患者使用依從性差等缺點。KUMARI等[2]的研究證明，PEG-rhG-CSF可顯著延長白細胞增殖活性時間，并使其具有更強的生物活性。

硫培非格司亭是中國自主研發(fā)的生物制品，于2018年獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準正式上市。硫培非格司亭是在現(xiàn)有的PEG-rhG-CSF的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改良，通過對聚乙二醇馬來酰亞胺特異性地修飾，經(jīng)巰基丙醛衍生的rhG-CSF，作用機理同PEG-rhG-CSF，并且已在多個國家獲得了發(fā)明專利[3]。WANG等[4]的研究結(jié)果顯示，使用硫培非格司亭組ANC降低的發(fā)生率均低于使用rhG-CSF組，且具有更好的患者依從性和更好的臨床療效，在藥物相關(guān)不良事件方面與rhG-CSF組比較也沒有差異。由于硫培非格司亭在2018年才經(jīng)批準正式上市，對于其臨床治療有效性和安全性的研究較少，因此本研究將對使用硫培非格司亭預防腫瘤化療中性粒細胞減少癥的效果進行分析，從而考察硫培非格司亭的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年1月在本院化療后預防性使用硫培非格司亭或rhG-CSF的惡性腫瘤患者288例。納入標準：(1)經(jīng)確診為惡性腫瘤疾?。?2)可接受硫培非格司亭或rhG-CSF治療；(3)年齡≥18周歲；(4)入組前ANC和WBC均在正常值范圍內(nèi)。排除標準：(1)妊娠期及哺乳期；(2)存在自身行為能力缺陷；(3)對硫培非格司亭、PEG-rhG-CSF、rhG-CSF或大腸桿菌所表達的其他制劑過敏。按照化療后所選用的不同升白制劑，將入組患者分成使用硫培非格司亭組(試驗組，184例)和使用rhG-CSF組(對照組，104例)。試驗組中，男97例，女87例；平均年齡(67.98±9.41)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.57±3.34)kg/m2。對照組中，男43例，女61例；平均年齡(66.18±10.50)歲；平均BMI為(22.58±3.55)kg/m2。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方案 任何化療后出現(xiàn)骨髓抑制和FN的患者均積極予以對癥處理。試驗組患者均采用硫培非格司亭，在一個化療周期結(jié)束后48 h皮下注射一次，一次注射6 mg。若患者采用硫培非格司亭后ANC持續(xù)低于0.5×109/L 24 h以上，須根據(jù)實際情況決定是否采用短效rhG-CSF進行補救治療，直至患者ANC、WBC恢復正常(正常值范圍：WBC 4×109/L～11×109/L，ANC 2×109/L～7×109/L)，但采取補救措施的患者不納入試驗組和對照組。對照組患者使用rhG-CSF，在ANC和WBC下降至正常值范圍以下時，每日皮下或靜脈給藥，2～5 μg/kg，一旦恢復至正常值范圍即停止給藥。治療周期為從本次化療周期開始至下個化療周期開始之前。

1.3觀察指標 收集并記錄患者以下情況，(1)骨髓抑制情況、FN發(fā)生情況；(2)化療前ANC和WBC；(3)化療后降到ANC和WBC正常值范圍以下天數(shù)；(4)ANC和WBC恢復到正常值范圍所需天數(shù)；(5)ANC和WBC恢復到正常值范圍后的維持天數(shù)；(6)患者從治療開始至ANC和WBC恢復到正常值范圍期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1治療效果比較 試驗組化療后ANC和WBC降到正常值范圍以下天數(shù)及化療后ANC和WBC恢復到正常值范圍所需天數(shù)均少于對照組(P<0.05)，試驗組ANC和WBC恢復到正常值范圍后的維持天數(shù)多于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2骨髓抑制及FN發(fā)生情況比較 試驗組在化療后有171例發(fā)生骨髓抑制，發(fā)生率為92.93%；但沒有患者發(fā)生FN。對照組在化療后有104例發(fā)生骨髓抑制，發(fā)生率為100.00%；49例發(fā)生FN，發(fā)生率為47.12%。兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而FN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制及FN發(fā)生情況比較

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗組在使用硫培非格司亭后出現(xiàn)了7例不良反應(yīng)病例，其中4例為乏力，3例為骨骼肌肉疼痛，未有患者發(fā)生發(fā)熱、皮膚瘙癢、紅疹、口腔黏膜不適，不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.80%。對照組在使用rhG-CSF后出現(xiàn)了10例不良反應(yīng)病例，其中3例為乏力，2例為發(fā)熱，2例為骨骼肌肉疼痛，1例為皮膚瘙癢，1例為紅疹，1例為口腔黏膜不適，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.62%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

大多數(shù)化療藥物在消滅腫瘤細胞的同時也會消滅正常細胞，從而導致ANC和WBC下降，使得中性粒細胞減少癥成為了化療最常見的不良反應(yīng)[5]。PEG-rhG-CSF和rhG-CSF都是治療化療引起ANC和WBC減少的臨床常用藥物。臨床研究表明，PEG-rhG-CSF作為rhG-CSF的長效劑型，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF單次給藥也能提高ANC和WBC，并能緩解患者連續(xù)注射藥物的痛苦[6]。PEG-rhG-CSF的作用機制和rhG-CSF一樣，能刺激骨髓中的造血干細胞向外周血釋放，在應(yīng)用PEG-rhG-CSF后能動員足夠的外周血造血干細胞，因此與每日使用rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF效果更好[7]。

硫培非格司亭是PEG-rhG-CSF的結(jié)構(gòu)升級產(chǎn)物，對治療中性粒細胞減少癥、骨髓抑制具有更好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，使用硫培非格司亭的試驗組化療后ANC和WBC降到正常值范圍以下天數(shù)及化療后ANC和WBC恢復到正常值范圍所需天數(shù)均少于對照組(P<0.05)，試驗組ANC和WBC恢復到正常值范圍后的維持天數(shù)多于對照組(P<0.05)；試驗組和對照組骨髓抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但對照組FN發(fā)生率高于試驗組(P<0.05)。且試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，說明使用硫培非格司亭比使用rhG-CSF更安全。由此，從本研究中可以看出硫培非格司亭對于預防腫瘤化療導致的中性粒細胞減少癥的有效性和安全性優(yōu)于rhG-CSF。

XU等[8]的研究也表明，硫培非格司亭在預防連續(xù)周期化療引起的中性粒細胞減少癥時非常有效且患者耐受性良好，對于某些臨床參數(shù)的改善，硫培非格司亭的效果不劣于甚至更優(yōu)于rhG-CSF。ZHOU等[9]的研究顯示，硫培非格司亭能夠有效降低中性粒細胞減少癥的發(fā)生情況，而且在治療終點和安全性等方面與每日使用rhG-CSF相當。MA等[10]進行的一項真實世界研究中，患者對硫培非格司亭通常耐受性良好，未觀察到意外不良事件的發(fā)生，連續(xù)給藥硫培非格司亭能夠使中性粒細胞減少癥的發(fā)生率保持在相對較低的水平。

綜上所述，預防性使用硫培非格司亭能夠較好地減少腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥(尤其是FN)的發(fā)生，且在臨床治療上的有效性和安全性優(yōu)于rhG-CSF。