慢性心力衰竭患者不同抗凝治療方案凝血功能及下肢靜脈血栓發(fā)生率比較*

宋金萍，趙生霞，黃國(guó)虹

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，新疆烏魯木齊 830001

慢性心力衰竭(CHF)患者血液呈高凝狀態(tài)，是血栓形成的高危人群。近年來(lái)，心力衰竭(HF)患者血栓栓塞性疾病的發(fā)生率明顯升高，是其臨床死亡的主要原因之一。有研究數(shù)據(jù)表明，CHF患者下肢靜脈血栓發(fā)生率高達(dá)19.1%，且隨年齡、病史及HF級(jí)別加重而升高[1-2]。血栓是CHF不可忽視的嚴(yán)重并發(fā)癥。盡管在過(guò)去的幾年，CHF的治療取得了一定進(jìn)展，但在臨床實(shí)踐中抗凝治療的依據(jù)仍不充分。指南指出若HF合并房顫可明顯增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，若CHF合并房顫患者無(wú)其他卒中危險(xiǎn)因素，可選擇長(zhǎng)期抗凝治療[3]。但是目前對(duì)于CHF患者抗凝治療的療效還有爭(zhēng)議。故積極探索CHF患者發(fā)生靜脈血栓的機(jī)制，將有助于尋找預(yù)防CHF患者血栓發(fā)生的有效方法。本文旨在探討進(jìn)行抗血小板治療及低分子肝素和抗血小板聯(lián)合抗凝治療的CHF患者的臨床特點(diǎn)、凝血功能和并發(fā)靜脈血栓發(fā)生率的差異，以期為CHF抗凝治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年4月來(lái)本院診治的87例CHF患者，年齡40～92歲，平均(71.00±10.97)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)家族遺傳性血栓病史；(2)存在自身免疫性疾病、血小板功能性疾病、出凝血性疾病、急性炎癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、明顯肝腎功能損害、腫瘤、妊娠等；(3)半年內(nèi)接受過(guò)外科手術(shù)(因骨折、外傷或腦出血)。依據(jù)臨床醫(yī)生對(duì)CHF患者的治療方案不同分為觀察組(31例)和對(duì)照組(56例)。對(duì)照組在常規(guī)CHF治療的基礎(chǔ)上再給予阿司匹林或(和)氯吡格雷抗血小板治療；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予皮下低分子肝素抗凝治療。

1.2方法 收取研究對(duì)象枸椽酸鈉抗凝全血2 mL，3 000 r/min，4 ℃離心10 min，分離血清或血漿，-80 ℃保存，1周內(nèi)進(jìn)行凝血指標(biāo)檢測(cè)。

1.3臨床資料收集 記錄所有患者的年齡、性別、紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)，以及是否合并冠心病、高血壓、房顫、心絞痛、陳舊性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、先天性心臟病、下肢動(dòng)脈粥樣硬化、下肢靜脈血栓等的情況。收集所有患者生化指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)結(jié)果，生化指標(biāo)包括超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、葡萄糖(GLU)、尿酸(UA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTNI)、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、B型尿鈉肽(BNP)。凝血功能指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子(vWF)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 研究組男性患者比例、心功能Ⅳ級(jí)患者比例、合并房顫患者比例較對(duì)照組更高(P<0.05)。兩組合并冠心病的患者占多數(shù)，其次為高血壓、房顫、心絞痛和陳舊性心肌梗死。兩組合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化患者比例及并發(fā)下肢靜脈血栓患者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較或n/n或n/n/n)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2兩組生化指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，研究組TG水平更低(P<0.05)，而CK-MB水平更高(P<0.05)；兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較

組別nUA(μmol/L)CK(U/L)CK-MB(ng/mL)cTNI(ng/mL)cTNT(ng/mL)ESR(mm/h)BNP(ng/mL)對(duì)照組56425.84±145.1875.55±31.671.68±0.550.16±0.050.09±0.0214.55±4.71881.54±356.29研究組31458.97±177.3977.76±29.322.93±0.850.11±0.040.08±0.0214.88±4.051 109.65±391.22t-0.826 -0.202 -3.144 0.9160.220 0.059-0.684 P0.413 0.8410.018 0.3760.827 0.9620.507

2.3兩組凝血功能指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，研究組PT延長(zhǎng)，vWF活性升高(P<0.05)；而兩組其他凝血功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

組別nPC(%)PS(%)FⅧ(%)vWF(%)PLT(×1012/L)對(duì)照組5698.63±24.0690.49±29.05236.33±110.59197.29±87.23209.58±64.01研究組3194.69±23.7584.22±24.87256.57±103.00256.21±116.96202.07±51.16t0.7091.278-0.644-2.3640.591P0.4810.2130.5210.0220.556

3 討 論

血栓栓塞是CHF患者較嚴(yán)重的并發(fā)癥，在其病情發(fā)展和預(yù)后中起著重要作用，也是導(dǎo)致難治性HF的原因。目前，臨床上對(duì)高危靜脈血栓HF患者普遍采用大劑量抗凝治療，但其缺乏充分的用藥依據(jù)，無(wú)法取得臨床收益，患者甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。NYHA在2009年的指南中關(guān)于CHF抗凝治療的建議為，CHF且合并房顫或有血栓栓塞史的患者推薦使用抗凝治療；CHF合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者推薦進(jìn)行抗血小板治療[5]。但是臨床上CHF患者可能存在不同基礎(chǔ)性疾病，且年齡偏大，情況比較復(fù)雜，導(dǎo)致抗凝藥物的使用與指南推薦的抗凝治療不完全一致。本研究主要探討不同治療方案下，CHF患者凝血功能和下肢靜脈血栓發(fā)生率的差異。

血流緩慢、血液呈高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷是CHF并發(fā)靜脈血栓的主要原因[6-9]。本研究中，與對(duì)照組比較，研究組PT延長(zhǎng)，vWF活性升高(P<0.05)，但APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與肝素本身的抗凝機(jī)制有關(guān)。低分子肝素是肝素的短鏈制劑，是臨床首選預(yù)防靜脈血栓的抗凝藥物，其與AT-Ⅲ形成復(fù)合物后與Xa選擇性結(jié)合，從而抑制Xa活性增強(qiáng)。但低分子肝素對(duì)Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已經(jīng)生成的凝血酶，且其對(duì)APTT、血小板功能、脂質(zhì)代謝影響較小[10-11]。本研究中，兩組其他凝血功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組患者在不同的治療方案下，大部分凝血功能指標(biāo)無(wú)明顯差異，同時(shí)也未發(fā)生肝素誘導(dǎo)PLT減少的現(xiàn)象。

vWF主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，是參與生理狀態(tài)下止血與血栓形成的主要糖蛋白之一。血漿vWF水平與血管內(nèi)皮受損程度呈正相關(guān)。有研究結(jié)果顯示，HF患者血漿vWF水平明顯高于健康者，且vWF水平與心功能不全程度和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)[12-13]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF大量釋放入血，促進(jìn)血小板的活化和聚集，從而形成血栓。vWF還促使FⅧ釋放，充當(dāng)FⅧ載體，延長(zhǎng)其半衰期，參與纖維素性血栓的形成。本研究中，研究組vWF活性高于對(duì)照組(P<0.05)；且研究組心功能Ⅳ級(jí)患者比例較對(duì)照組更高(P<0.05)，提示CHF患者心功能分級(jí)與其存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度可能存在一定聯(lián)系。研究組下肢靜脈血栓的發(fā)生率為22.58%，略高于對(duì)照組(16.07%)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，很可能與樣本數(shù)量較小有關(guān)。但通過(guò)以上結(jié)果的分析，提示改善患者心功能，減少血管內(nèi)皮損傷，可能有助于減少靜脈血栓的發(fā)生。

D-D是機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶激活的敏感標(biāo)志物。D-D水平升高不僅反映體內(nèi)纖維蛋白水平較高，易于形成血栓，而且其可促進(jìn)局部炎癥細(xì)胞釋放某些細(xì)胞因子，致使纖溶酶原激活物抑制劑-1增多，從而促進(jìn)血栓形成，是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素之一[14-15]。本研究中，納入的CHF患者血漿D-D水平均明顯高于正常參考值，但是研究組和對(duì)照組血漿D-D水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與血栓形成的部位、面積、形成時(shí)間以及其他治療的影響有關(guān)。

動(dòng)脈粥樣硬化損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而釋放凝血因子，激活血小板，是發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[10-12]。本研究觀察到對(duì)照組下肢動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率為66.07%，研究組為74.19%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CHF患者在抗凝治療的情況下發(fā)生下肢靜脈血栓是否與其下肢動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

關(guān)于CHF患者的抗凝治療研究，由于樣本量或納入人群的差異，存在不同的結(jié)論。有研究認(rèn)為，CHF患者用華法林抗凝治療比阿司匹林更有效[16]。但MASSIE等[17]的大型隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示，采用阿司匹林、氯吡格雷、華法林的抗凝治療對(duì)CHF患者的病死率、心肌梗死和腦卒中發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HAYS等[18]的一項(xiàng)針對(duì)2 114例不合并房顫的CHF患者的研究結(jié)果顯示，阿司匹林和華法林治療均不能降低血栓事件的發(fā)生率。

綜上所述，本研究認(rèn)為抗血小板治療與抗血小板和低分子肝素聯(lián)合抗凝治療對(duì)于CHF患者下肢靜脈血栓的發(fā)生無(wú)明顯差異。但是研究組心功能不全程度與vWF活性升高一致，提示患者體內(nèi)存在廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這也是下肢動(dòng)脈粥樣硬化和下肢靜脈血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ)。本研究的不足之處在于未考慮治療過(guò)程中其他臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，如病死率、心肌梗死率或腦卒中率以及心功能指標(biāo)的改善等，且納入患者人數(shù)有限，因此阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療與低分子肝素聯(lián)合抗凝治療的療效比較還需要更全面的研究。