臨床藥師參與1例低分子肝素誘導(dǎo)的血小板降低合并肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

姚莉 趙生俊 王麗霞

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 烏魯木齊 830000）

1 病例資料

患者，男，83歲，59 kg。因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息6年余，加重半月”于2021年5月6日入院?；颊?013年診斷為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），出院后長期使用“布地奈德福莫特羅粉吸入劑”，間斷吸入“噻托溴銨氣霧劑”，癥狀時(shí)有反復(fù)。2019年12月因呼吸困難加重住院診斷為肺栓塞，給予依諾肝素抗凝治療5 d，利伐沙班片15 mg q12h治療16 d，利伐沙班片20 mg qd維持治療共3個(gè)月后自行停藥。2020年5月因呼吸困難癥狀再次加重復(fù)又住院，肺動(dòng)脈CTA檢查提示“肺栓塞”。再次予以依諾肝素鈉抗凝治療5 d，出院后規(guī)律口服利伐沙班片3個(gè)月，至2020年8月自行停藥。此次患者半月前因感冒后再次出現(xiàn)氣喘、咳嗽、咳痰，自感胸悶、氣憋，尤以活動(dòng)后顯著，無發(fā)熱。

入院體格檢查：體溫36 ℃，脈搏85次/min，呼吸20次/min，血壓136/66 mmHg。雙肺未聞及干濕性啰音，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.1×109/L，血紅蛋白（Hb）83.00 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）1.81×109/L，紅細(xì)胞比容0.24 L/L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量45.9 pg，血小板計(jì)數(shù)（PLT）108×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)（N）3.17×109/L，其余基本無異常；

維生素B12＜36.9 pmol/L，鐵蛋白245.4 ng/mL，葉酸21.81 nmol/L；

腎功能：尿素氮5.3 mmol/L，肌酐50 μmol/L，其余基本無異常；

肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32.3 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39.9 U/L，其余基本無異常；

凝血功能：D-二聚體1.09 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ66.80%，其余基本無異常；

動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ次酰簆H 7.45，PaCO228.60 mmHg，PaO259.50 mmHg，SaO290.70% ；

抗β2糖蛋白1抗體8.15 RU/mL，抗心磷脂抗體陰性(-)；

肺動(dòng)脈CTA：右肺動(dòng)脈干及右肺中葉、下葉肺動(dòng)脈栓塞，與2020-05-10比較右肺栓塞未見明顯變化；雙側(cè)胸腔新增積液；

心臟彩超：肺動(dòng)脈收縮壓約80 mmHg。

入院診斷：慢性肺血栓栓塞癥、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、維生素B12缺乏的巨幼細(xì)胞性貧血。

入院后，由于患者高齡，家屬拒絕行肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)根治肺動(dòng)脈栓塞（pulmonic embolism，PE）。入院完善相關(guān)檢查后，第2天予低分子肝素鈣注射液0.6 mL q12h ih抗凝治療，螺內(nèi)酯、呋塞米片利尿。第5天查Hb 82 g/L，PLT 70×109/L。查房時(shí)患者訴感胸悶、氣喘、氣憋癥狀持續(xù)。第7天復(fù)查Hb 76 g/L，PLT 64×109/L。指尖血氧飽和度83%，排除其他因素，考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）可能，停用低分子肝素鈣，換為比伐蘆定［0.15 mg/（kg·h）］泵入。比伐盧定治療當(dāng)日查 Hb 75 g/L，PLT 56×109/L。持續(xù)泵入比伐蘆定2 h后監(jiān)測活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）52.2 s，患者基礎(chǔ)APTT值為29.8 s。比伐盧定治療48 h，動(dòng)態(tài)監(jiān)測APTT波動(dòng)于52.2～60.3 s，患者訴呼吸困難癥狀明顯改善。第9天查Hb 83 g/L，PLT 50×109/L，APTT 31.9 s，D-二聚體 0.63 μg/mL，停止泵入比伐蘆定，過渡為磺達(dá)肝癸鈉5 mg qd ih。第10天 Hb 90 g/L，PLT 53×109/L，D-二 聚 體 0.82 μg/mL。第 11天Hb 76 g/L，PLT 47×109/L，第 12天Hb 82 g/L，PLT 60×109/L，D-二聚體 0.45 μg/mL。第 14 天查 Hb 84 g/L，PLT 78×109/L，D-二聚體 0.52 μg/mL。加用貧血藥物對(duì)癥處理。第17天后繼續(xù)持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測PLT逐漸恢復(fù)正常，Hb波動(dòng)于80 g/L范圍。第23天出院，查PLT 345×109/L，D-二聚體0.44 μg/mL。出院后繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉抗凝，維生素B12、葉酸片糾正貧血。出院期間患者可戶外活動(dòng)，食欲明顯改善。1個(gè)月后再次入院，第1天查Hb 116 g/L，PLT 230×109/L，氧分壓78.00 mmHg，D-二聚體0.22 μg/mL。第2天開始磺達(dá)肝癸鈉重疊華法林3 mg qd po抗凝治療，第4～5天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）達(dá)標(biāo)，過渡為單用華法林口服抗凝出院。

2 分析與討論

2.1 PLT下降的原因

患者出入院初期PLT降低考慮與急性感染相關(guān)，入院后PLT進(jìn)行性下降傾向HIT為主要原因?；颊咭蚍窝ㄋㄈY曾長期間斷使用抗凝藥物，PLT穩(wěn)定。入院前感染后呼吸困難加重，PLT較基礎(chǔ)值降低至106×109/L，考慮可能與患者感染后血栓負(fù)荷加重有關(guān)。國外Varol等[1]研究發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞患者伴有PLT減少，認(rèn)為血栓的形成需要消耗大量血小板，可使循環(huán)中的PLT明顯減少。入院后調(diào)整為注射低分子肝素鈣皮下注射（商品名：萬脈舒）抗凝后發(fā)生血小板進(jìn)行性降低，考慮PLT下降可能原因?yàn)榈头肿痈嗡厮翲IT。HIT發(fā)生為危險(xiǎn)因素包括肝素的分子量大小、使用的療程、性別、病種等[2]。肝素的分子量越大，發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)越高。低分子肝素的分子量為4 000～5 000 U，肝素類藥物使用后4～10 d發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)最高。該患者HIT的發(fā)生時(shí)間為第6天。根據(jù)HIT診斷的4Ts分系統(tǒng)[3]，患者應(yīng)用低分子肝素后PLT進(jìn)行性降低，使用6 d后PLT降至46×109/L，下降超過基線值50%，4Ts評(píng)分為6分，高度懷疑HIT可能。由于本院檢驗(yàn)條件有限，未進(jìn)行HIT的血小板因子4（platelet factor 4，PF4）抗體檢測。

2.2 HIT初始治療階段的抗凝治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

HIT者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是Ⅱ型HIT或存在繼發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者。血小板激活是Ⅱ型HIT的主要發(fā)病機(jī)制，肝素和PF4復(fù)合形成HPF4抗體，觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白（通常為IgG）直接與HPF4作用，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞活化，激活及聚集血小板，引起患者血栓及出血雙重風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。入院后患者呼吸困難癥狀的持續(xù)加重、D-二聚體升高，CT肺動(dòng)脈成像（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）提示肺動(dòng)脈充盈缺損程度評(píng)分增加，綜合評(píng)估血栓負(fù)荷加重，同時(shí)伴有HIT，治療上應(yīng)停用肝素，禁止輸注血小板。共識(shí)推薦直接采用凝血酶抑制劑（比伐蘆定、阿加曲班）、Ⅹa因子抑制劑（磺達(dá)肝素鈉）、新型口服抗凝藥（利伐沙班）三類藥物作為HIT的初始治療?？紤]患者的血栓高負(fù)荷狀態(tài)，需要快速啟動(dòng)抗凝治療，首選胃腸外抗凝途徑（表1）；其次從藥物的可及性及抗凝藥物起效時(shí)間，藥師建議先選擇比伐蘆定替代抗凝治療。比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，直接滅活因子Ⅱa及與纖維蛋白血栓結(jié)合的Ⅱa活性，作用不依賴抗凝血酶，不存在與肝素抗體的交叉反應(yīng)，靜脈注射后立即產(chǎn)生抗凝作用，停藥后APTT在1～4 h內(nèi)恢復(fù)到正常，治療目標(biāo)是維持APTT水平于基線的1.5～2.5倍。待急性期過后過渡為無需監(jiān)測APTT的磺達(dá)肝癸鈉，醫(yī)師采納。

表1 非肝素類（胃腸外）抗凝藥物的特點(diǎn)

2017年HIT中國專家共識(shí)[6]推薦非PCI患者不建議靜脈注射負(fù)荷量的比伐盧定，初始維持劑量為0.15 mg/（kg·h），維持目標(biāo)APTT水平于基線的1.5～2.5倍，每4 h監(jiān)測APTT。該患者體質(zhì)量59 kg，比伐盧定250 mg用50 mL生理鹽水（NS）稀釋，初始泵入速度可設(shè)定1.5 mL/h，逐漸調(diào)整泵入速度至APTT達(dá)標(biāo)，患者APTT基礎(chǔ)值為29.8 s，比伐蘆定泵入2 h后APTT為52 s達(dá)標(biāo)，維持2.5 mL/h的速度持續(xù)泵入。

第9天患者訴呼吸順暢，無明顯的呼吸困難，復(fù)查PLT沒有下降趨勢，D-二聚體0.63 μg/mL，無出血不良反應(yīng)，使用比伐盧定泵入治療36 h后，更換為不需要檢查APTT的磺達(dá)肝癸鈉繼續(xù)抗凝治療。磺達(dá)肝癸鈉僅含有與抗凝血酶結(jié)合的戊糖結(jié)構(gòu)，不具抗原性，理論上無誘發(fā)HIT抗體的風(fēng)險(xiǎn)。從PK/PD分析，比伐盧定的消除半衰期是30 min，在泵入結(jié)束后30～60 min即可皮下注射第一劑的磺達(dá)肝癸鈉。按照共識(shí)推薦體質(zhì)量＜50 kg，建議給予5 mg qd；50～100 kg，7.5 mg qd。該患者體質(zhì)量59 kg，評(píng)估患者存在年齡＞75歲、貧血兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素，有高出血風(fēng)險(xiǎn)。藥師建議停用比伐盧定1 h后啟用磺達(dá)肝癸鈉，從5 mg逐漸加量至7.5 mg，但醫(yī)生考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整劑量為5 mg qd 抗凝，復(fù)查患者PLT逐漸恢復(fù)中。

2.3 HIT維持治療階段的抗凝治療及藥物監(jiān)護(hù)

對(duì)于慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的患者，抗凝治療的目的是防止靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和肺動(dòng)脈原位血栓形成，推薦長期抗凝治療。共識(shí)推薦HIT維持治療階段，當(dāng)PLT恢復(fù)至150×109/L以上可由胃腸外抗凝治療過渡為華法林或者利伐沙班?？紤]患者既往服用利伐沙班癥狀療效欠佳，不建議再次啟用。第20天患者PLT恢復(fù)至230×109/L，評(píng)估病情穩(wěn)定，適用華法林口服抗凝治療，出院后須長期隨診。

3 體會(huì)

替代抗凝治療為HIT的治療重點(diǎn)，ASH指南推薦5種非肝素抗凝藥物，臨床藥師從對(duì)HPF4及其抗體的作用、半衰期、代謝途徑、監(jiān)測指標(biāo)、是否與肝素抗體存在交叉反應(yīng)、出血反應(yīng)的發(fā)生率等方面，比較不同抗凝藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)，并根據(jù)藥品供應(yīng)情況，推薦比伐蘆定初始替代抗凝藥品。結(jié)合該患者的實(shí)際狀況，制定個(gè)體化給藥方案。經(jīng)過近4周的治療，患者血小板恢復(fù)至基礎(chǔ)值，貧血糾正，最后調(diào)整為華法林口服維持抗凝治療。