直腸肛管血管叢異常在痔發(fā)生發(fā)展過程中所起作用的研究進展

陳澤洋，汪欣，王鵬遠，陳國衛(wèi)，吳濤，劉濤

北京大學第一醫(yī)院普通外科 北京 100034

在美國，痔是第三常見的門診胃腸道診斷，每年有近400萬門診和急診就診，常見癥狀表現(xiàn)為便血、肛門墜痛不適、肛周腫物等[1]。痔的發(fā)生被認為是多種致病因素共同作用的結果，由于無法具體評估每種因素在痔發(fā)生過程中所起作用的比例大小，所以關于痔的發(fā)病機制存在多種觀點[2-3]。有觀點認為，痔是一種外周血管性疾病。直腸肛管血管叢（anorectal vascular plexus，AVP）即直腸肛管移行區(qū)域的黏膜下血管叢，具有防止腸液溢出肛門的機械性自制作用，因痔患者的AVP通常位于病灶黏膜下，其又被稱為“痔血管叢”或“直腸海綿體”，在內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為迂曲擴張的血管團[4-5]。

近年來相關研究通過臨床觀察、解剖學、免疫組化等方法發(fā)現(xiàn)痔患者AVP存在血流量增加，血管壁結構異常及血管擴張，血管增生等現(xiàn)象，進一步發(fā)展有可能導致AVP破裂、血栓形成，進而引起便血、疼痛等癥狀[6-8]。近期，一項基于痔的大規(guī)模全基因組關聯(lián)研究共納入了218 920名痔患者及725 213名健康對照，該研究篩選出了5個最有可能發(fā)揮致病作用的候選基因（NEGR1、MRVI1、MYH11、ELN、CHRDL1），這些基因在AVP中廣泛表達[9]。這提示AVP在痔發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，但該過程中AVP的異常改變往往容易被忽視。本文就AVP血流改變，AVP血管壁結構異常及血管擴張，AVP血管增生的相關研究進行綜述，以期為痔的預防及治療提供新的思路。

1 AVP血流改變的相關研究

AVP與痔的發(fā)生發(fā)展有關，AVP血流改變主要包括AVP血液流量增多、AVP血液返流和動靜脈畸形。

1.1 AVP血液流量增多

Aigner等[4]采用經(jīng)會陰彩色多普勒超聲結合波譜分析對38名痔患者和20名健康志愿者進行觀察，發(fā)現(xiàn)痔患者AVP內(nèi)血液流速【（10.7±1.5）cm/svs.（6.8±1.3）cm/s，P=0.026】及其加速度【（94±11）msvs.（51±4）ms，P=0.001】大于健康志愿者。直腸上動脈終末支是痔的主要供血血管，對AVP的血液供應至關重要[10]。研究發(fā)現(xiàn)直腸上動脈終末支內(nèi)血流量的增多可能導致痔的發(fā)生，三羥基丙烯明膠微球栓塞直腸上動脈對有癥狀痔患者的治療有效率達93%[11]。

1.2 AVP血液返流

一項橫斷面研究共納入5 617名痔患者，其中有51.2%的患者合并慢性下肢靜脈功能不全，且痔的嚴重程度越高，下肢靜脈慢性疾病的發(fā)生率也越高[12]。慢性下肢靜脈功能不全是一類由于瓣膜功能障礙導致血液返流、淤積所引起的下肢靜脈系統(tǒng)持續(xù)性高壓為特征的臨床常見疾病[13]。研究發(fā)現(xiàn)，當內(nèi)痔病灶內(nèi)迂曲靜脈直徑超過1 mm時，痔出血的風險將顯著增加[14-15]。髂內(nèi)靜脈返流與痔的發(fā)生密切相關。約三分之一同時合并髂內(nèi)靜脈返流及下肢或外陰靜脈曲張的女性患者存在有癥狀痔，并且通過盆腔超聲可觀察到髂內(nèi)靜脈血流返流入AVP，采用針對盆腔靜脈功能不全的治療方法，如盆腔靜脈栓塞和泡沫硬化療法，對痔的治療效果良好[16-17]。

1.3 動靜脈畸形

部分痔患者AVP會出現(xiàn)異常的動靜脈吻合支，即出現(xiàn)動靜脈畸形（arteriovenous malformation，AVM），主要表現(xiàn)為黏膜或黏膜下小血管異常。Cuoco等[18]發(fā)現(xiàn)痔和顱內(nèi)AVM具有類似的結構，具有共同的致病分子，例如 ENG[19]、VEGF[14]和 MMP-9[20]。AVM 可導致血液流量增多及流速增大，血流對血管側壁的壓力增加，進而易引發(fā)出血和組織水腫[13]。Komekami等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，AVM會引起內(nèi)痔持續(xù)性出血，行AVM栓塞術后，內(nèi)痔出血停止，血紅蛋白水平恢復到正常范圍，痔核也會隨之萎縮，無需治療。

2 AVP血管壁結構異常及血管擴張的相關研究

在病理學方面，痔患者AVP形態(tài)發(fā)生明顯改變，主要表現(xiàn)為血管壁結構異常及血管擴張[3]。

2.1 AVP血管壁結構異常

Taweevisit等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與直腸肛管組織相比，痔組織AVP血管腔內(nèi)肥大細胞的數(shù)目顯著增多，肥大細胞釋放組胺和白三烯等炎性物質(zhì)，使血管壁通透性增加，而胰蛋白酶和糜蛋白酶的釋放則破壞血管壁，導致AVP血管壁結構異常和功能紊亂。正常AVP血管壁中膜有平滑肌細胞組成的增厚括約肌樣結構，而痔組織AVP血管壁中膜缺乏類似的結構，表現(xiàn)為大量擴張的薄壁血管，幾乎不能產(chǎn)生括約肌樣收縮，導致AVP內(nèi)血液流量增多及流速增大和靜脈回流障礙，加速痔的進展[4,23]。肌纖維畸形血管（myofibrotic malformation vessels，MMVs）是AVP中管腔迂曲增大、肌纖維發(fā)育不良及纖維組織異常沉積的血管，可從內(nèi)痔黏膜下層向黏膜固有層內(nèi)生長，導致內(nèi)痔黏膜肌層變薄、缺損及纖維化[3]。

2.2 AVP血管擴張

AVP血管壁結構異常會引起血管壁張力失調(diào)，導致血管擴張及血液流量增多、流速增大。一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種能引起血管擴張的氣體信號分子，過量的NO會增加毛細血管壁的通透性，導致組織水腫[24]。研究顯示，一氧化氮合酶（nitric ox?ide synthases，NOS）在痔組織中的表達水平高于直腸肛管組織，因此，長期暴露于高濃度的NO環(huán)境可能是導致AVP血管擴張及引起痔出血和水腫的原因[6]。Gokce等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，與直腸肛管組織相比，痔組織內(nèi)NO濃度升高和NOS活性增加，而NOS的內(nèi)源性抑制劑非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，AD?MA）含量降低。內(nèi)源性NO與ADMA在痔組織內(nèi)的表達失調(diào)與痔的發(fā)生密切相關，而ADMA作為一種有效的NOS抑制劑能夠抑制血管擴張，提示其可能在改善出血、水腫癥狀方面具有潛在作用。內(nèi)皮素B（ETB）受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，是一種由內(nèi)皮細胞分泌的具有廣泛生物學效應的活性多肽，主要分布于血管內(nèi)皮細胞。Lohsiriwat等[26]通過免疫組化及蛋白免疫印跡實驗，發(fā)現(xiàn)ETB在痔患者AVP中的分布更密集、表達量更高，且角蝰毒素作為ETB的選擇性激動劑，能拮抗痔血管擴張，緩解痔組織充血水腫，有望成為藥物治療的選擇之一。

3 AVP血管增生的相關研究

AVP血管增生對痔的發(fā)生發(fā)展至關重要。內(nèi)皮素是分布于血管內(nèi)皮細胞表面的一種蛋白抗原，與血管內(nèi)皮細胞的分裂、增殖密切相關，可作為血管生成的特異性生物標志物。研究發(fā)現(xiàn)痔組織內(nèi)的微血管密度顯著高于直腸肛管組織，且內(nèi)皮素在AVP中分布廣泛[19]。表觀遺傳學調(diào)節(jié)機制異?？纱偈笰VP血管增生、組織水腫加重，從而加速痔的進展。Song等[27]收集了48位Ⅱ度及以上痔患者痔切除術后的組織標本進行了miRNA的深度測序，與直腸肛管組織的測序結果進行了差異性表達分析，發(fā)現(xiàn)痔組織中有9種miRNA的表達出現(xiàn)了顯著上調(diào)，16種miRNA的表達顯著下調(diào)，進而引起相關基因表達異常及信號傳導通路失衡。Liu等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，痔組織中過表達miR-4729可通過沉默METTL14，降低TIE1 mRNA的整體甲基化水平和TIE1 mRNA 3’-UTR特異性位點的甲基化水平，影響TIE1 mRNA的穩(wěn)定性，下調(diào)TIE1/VEGFA信號分子環(huán)的表達水平，削弱血管生成能力，說明miR-4729在AVP內(nèi)皮細胞中的下調(diào)可能是血管增生的主要原因之一。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性miR-412-5p在痔組織中表達下調(diào)，導致靶基因Xpo1高表達，p53蛋白移位出核，使得p66SHC及p16無法被激活，最終削弱了血管內(nèi)皮細胞周期的調(diào)節(jié)功能，從而加速了AVP內(nèi)皮細胞的分裂，導致血管增生。Li等[3]對281例Ⅰ～Ⅳ度內(nèi)痔患者的痔切除組織標本進行了免疫組化實驗，發(fā)現(xiàn)MMVs與AVP異常增生相關，可作為痔臨床分度的一個指標。

4 小結與展望

重視痔發(fā)生發(fā)展過程中可能出現(xiàn)的AVP異常改變（AVP血流改變，AVP血管壁結構異常及血管擴張，AVP血管增生），有助于我們從多方面、多角度認識痔，并為痔的治療和預防提供新的思路。

AVP血液流量增多、AVP血液返流和動靜脈畸形與痔的發(fā)生發(fā)展有關。痔的外周血管性疾病理論為痔血管腔內(nèi)介入治療提供理論基礎，盆腔靜脈栓塞治療在改善AVP靜脈返流及AVM可能導致的血液流量增多上發(fā)揮了一定的作用。隨著人們對痔發(fā)病機制的不斷探索及血管腔內(nèi)介入治療技術的不斷發(fā)展，痔的微創(chuàng)無痛治療有望成為可能。

明確AVP血管壁結構異常及血管擴張的具體機制對于痔治療相關靶點的識別及藥物的研發(fā)具有重要意義。然而，目前我國用于治療痔的藥物的研發(fā)還面臨著一些困難：一方面，隨著中西醫(yī)結合治療模式的發(fā)展，中成藥的應用越來越廣泛，但是中成藥的成分相對復雜，藥物作用靶點和藥理機制往往難以明確；另一方面，對痔相關的臨床及基礎研究的重視程度不足，與心腦血管疾病相比尚存在較大的差距。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)痔患者罹患冠心病等心腦血管疾病的風險增加[9,30-31]。痔患者AVP異常是否與血管系統(tǒng)的其他病變相似還有待進一步研究，但現(xiàn)有對其他血管疾病的高質(zhì)量研究的思路和方法值得借鑒，并可應用于研究痔患者AVP的結構、功能相關異常改變和具體機制。

目前，關于痔的研究多數(shù)為臨床研究，缺乏全面系統(tǒng)的基礎研究來探究AVP血管增生的表觀遺傳學機制。在未來，積極留取正常的直腸肛管組織及不同分度痔患者的手術標本，對標本內(nèi)的miRNA及相關蛋白進行差異性表達分析，并結合生物信息學的方法探討相關分子間的相互作用關系及生物學表型，可為研發(fā)針對痔發(fā)生過程中關鍵分子的靶向藥物提供理論基礎。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。