經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)介入治療在晚期胰腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

李建柯，雷洋洋，田寧子，王小林*

1. 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科，上海 200032

近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)以上海市發(fā)病率最高，為7.2/10 萬(wàn)。而且，胰腺癌可能將成為發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的第二大原因［1-2］。胰腺導(dǎo)管腺癌是最常見(jiàn)的胰腺癌病理類型，占75%～90%［3］。胰腺癌早期發(fā)病隱匿，約80%的患者就診時(shí)已處于晚期，無(wú)法接受外科手術(shù)切除治療，其5 年生存率約為9%［4-5］。此外，約1/3 的局部進(jìn)展期胰腺癌患者在手術(shù)切除前就已經(jīng)存在隱匿性肝轉(zhuǎn)移，即使接受了根治性切除術(shù)，仍面臨50%～80%的局部復(fù)發(fā)和25%～50%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［6］。肝轉(zhuǎn)移是影響晚期胰腺癌患者術(shù)后生存的主要因素之一［7］。

靜脈化療和放射治療對(duì)晚期胰腺癌的療效不甚理想［6,8-9］。胰腺導(dǎo)管腺癌多為乏血供，瘤體周圍存在致密的纖維間質(zhì)，使化療藥物很難滲入腫瘤內(nèi)部，導(dǎo)致靜脈化療的療效不佳，且不良反應(yīng)多見(jiàn)［9］。近年來(lái)嘗試的靶向治療和免疫治療尚未獲得成功。經(jīng)動(dòng)脈灌注化療(transcatheter arterial infusion, TAI)及 經(jīng) 動(dòng) 脈 灌 注 化 療 栓 塞 術(shù)（transarterial chemoembolization, TACE） 可 以 提高腫瘤局部化療藥物濃度，增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，能控制或延緩胰腺腫瘤及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，是目前延長(zhǎng)晚期不可切除胰腺癌患者生存期的主要治療手段之一［10-11］。

1 經(jīng)動(dòng)脈介入治療的理論基礎(chǔ)

胰腺主要由腹腔干分支供血，其中胃十二指腸動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈的分支供應(yīng)胰頭部，脾動(dòng)脈分支供應(yīng)胰體尾部［12］。肝轉(zhuǎn)移癌主要由肝動(dòng)脈分支供血。動(dòng)脈造影可以清晰顯示胰腺原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移腫瘤的供血?jiǎng)用}［13］。通常按照腫瘤部位的不同選擇相應(yīng)的供血?jiǎng)用}進(jìn)行TAI，使藥物能夠覆蓋全部胰腺腫瘤。針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤，可進(jìn)行TACE。

相對(duì)于靜脈化療，TAI 的優(yōu)勢(shì)主要包括：（1）TAI 明顯提高腫瘤組織藥物濃度，增強(qiáng)藥物抗腫瘤效應(yīng)，降低循環(huán)血液藥物濃度，從而減少藥物對(duì)全身臟器的損傷?；熕幬锿ㄟ^(guò)動(dòng)脈灌注腫瘤組織后仍會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，因此對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移灶也有殺傷作用，能有效減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。（2）腫瘤靶器官內(nèi)局部高濃度的化療藥物形成的細(xì)胞毒作用可有效克服腫瘤耐藥性，并能抑制腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）的產(chǎn)生和釋放，從而進(jìn)一步抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。（3）TACE 可以使腫瘤細(xì)胞處于低氧環(huán)境中，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。對(duì)于部分局部進(jìn)展期胰腺癌患者，行TAI 降期后可進(jìn)行外科手術(shù)治療。

2 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)介入治療胰腺癌的有效性與安全性

TAI 由于首過(guò)效應(yīng)，可提高腫瘤組織藥物濃度，產(chǎn)生較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，克服耐藥性，抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。同時(shí)降低循環(huán)血液中藥物濃度，減少全身不良反應(yīng)。孫建等［14］對(duì)術(shù)前介入化療的胰腺癌患者手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)TAI 可以導(dǎo)致患者胰腺癌組織細(xì)胞壞死，縮小腫瘤組織。Rezaee等［15］在裸鼠原位胰腺癌模型中對(duì)比了TAI 與全身靜脈化療的治療效果，發(fā)現(xiàn)與靜脈使用吉西他濱相比，動(dòng)脈內(nèi)灌注吉西他濱的裸鼠腫瘤細(xì)胞壞死及凋亡明顯增加；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)吉西他濱的濃度為動(dòng)脈灌注藥物濃度的300 倍才能達(dá)到與TAI 同等的抗腫瘤效果。Shamseddine 等［16］對(duì) 7 例胰腺癌患者行TAI，4 例行靜脈化療，采用藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)介入治療組進(jìn)入腫瘤組織的藥物濃度較靜脈化療組高，血漿藥物濃度較靜脈化療組低，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)。這些研究分別從基礎(chǔ)和臨床方面驗(yàn)證了經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)介入治療胰腺癌的有效性。

近年來(lái)，關(guān)于動(dòng)脈內(nèi)介入治療晚期胰腺癌的臨床研究不斷被報(bào)道［17-21］。Azizi 等［22］采用絲裂霉素、順鉑、吉西他濱聯(lián)合碘油行TACE 治療32 例胰腺腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，3 例部分緩解（partial response，PR）、23 例疾病穩(wěn)定 (stable disease，SD)，患者總生存期（overall survival, OS）為 16 個(gè)月。Vogl等［23］采用同樣的方案對(duì)112 例胰腺導(dǎo)管腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施TACE，其中11.59%的患者達(dá)到PR、78.26%患者達(dá)到SD，患者的OS 為19 個(gè)月。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性臨床研究［21］對(duì)354 例晚期不可切除胰腺癌患者采取以吉西他濱為主藥的TAI 聯(lián)合其他治療后，患者的OS 為7 個(gè)月，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的年齡、腫瘤部位、介入前CA199 水平是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。這些臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證了TAI 治療晚期胰腺癌的有效性。但這些研究多為單中心回顧性臨床研究，且不同研究之間存在較大異質(zhì)性。因此，有待于未來(lái)開(kāi)展多中心、前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估動(dòng)脈內(nèi)介入治療的臨床療效。

一項(xiàng)薈萃分析［24］納入包括298 例患者的6 個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，8 例患者通過(guò)TAI獲得完全緩解（complete response，CR），與靜脈化療組相比，TAI 組有更多的患者獲得PR(58.06% vs 29.37%)、 臨 床 療 效 更 好 (78.06% vs 29.37%)、并發(fā)癥發(fā)生率更低 (49.03% vs 71.33%)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)更少 (60.87% vs 85.71%)，OS 更長(zhǎng)(5～21 個(gè)月vs 2.7～14 個(gè)月)，1 年生存率更高(28.6%～41.2% vs 0～12.9%)。有研究［17,19］報(bào)道，TAI 及TACE 導(dǎo)致的并發(fā)癥通常比較輕微，且多具有自限性；介入后常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱、血細(xì)胞減少等，經(jīng)對(duì)癥處理后均可在短期內(nèi)緩解；極少數(shù)患者在TACE 術(shù)后發(fā)生肝膿腫，其可能由各種原因?qū)е碌哪懙滥嫘懈腥舅?。總之，TAI 治療晚期胰腺癌較靜脈化療對(duì)全身臟器的毒性小。此外，接受TAI 患者的生活質(zhì)量也優(yōu)于接受靜脈化療者［25］。

3 動(dòng)脈內(nèi)介入化療藥物

中國(guó)胰腺癌診療規(guī)范指出，TAI 常用的藥物包括吉西他濱、氟尿嘧啶、阿霉素類（表阿霉素）、鉑類藥物（順鉑、洛鉑）等［26］。既往將吉西他濱作為治療晚期胰腺癌的一線藥物［27］。近年來(lái)，多項(xiàng)研究嘗試以其他化療藥物與吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌。Ueno 等［28］關(guān)于白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究中，患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）和OS 分別為6.5 和13.5 個(gè)月。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（MPACT）［29］對(duì)比了吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇與吉西他濱單藥對(duì)胰腺癌患者生存期的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能顯著延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者的 OS（8.5 個(gè)月 vs 6.7 個(gè)月）。Postlewait 等［30］將吉西他濱與順鉑聯(lián)合應(yīng)用于吉西他濱一線治療失敗后的胰腺癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合治療后患者中位 OS 為 35.5 個(gè)月。PRODIGE 研究［31］結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRINOX（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑）較吉西他濱顯著改善了患者的OS 和PFS，但FOLFIRINOX 方案毒性較大。近年來(lái)，研究者們對(duì)FOLFIRINOX 方案進(jìn)行了改良（mFOLFIRINOX），保證了藥物療效，同時(shí)降低了藥物不良反應(yīng)［32-34］。目前 mFOLFIRINOX 方案已被推薦為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案［35-36］。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)及中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)均推薦FOLFIRINOX 方案為體能狀態(tài)好［美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG )評(píng)分為0 分或1 分］晚期胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案；而對(duì)于體能狀態(tài)不佳（ECOG 評(píng)分＞1 分）的患者，首選吉西他濱或mFOLFIRINOX 作為一線治療。晚期胰腺癌患者在一線化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，其中有40%～50%能夠接受二線化療［37］。對(duì)于吉西他濱或mFOLFIRINOX 一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的胰腺癌患者，可選擇聯(lián)合用藥（吉西他濱與順鉑）或其他藥物（5-FU）進(jìn)行二線化療［26］。TAI 藥物的選擇與用量需根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量、肝腎功能決定。有待開(kāi)展前瞻性臨床研究進(jìn)一步比較不同藥物方案TAI 治療胰腺癌的安全性與有效性，為臨床介入治療方案的制定提供指導(dǎo)。

4 動(dòng)脈內(nèi)介入栓塞治療

晚期胰腺癌的動(dòng)脈內(nèi)介入治療包括胰腺供血?jiǎng)用}TAI 以及對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌行TACE。對(duì)于是否可以栓塞胰腺供血?jiǎng)用}，目前尚不明確。胰腺對(duì)缺血高度敏感，如行胰腺動(dòng)脈栓塞，可能導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生，但目前未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，臨床上對(duì)于胰腺癌病灶僅采用灌注化療，極少進(jìn)行栓塞。對(duì)于晚期胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移，臨床上多采用TACE 治療肝轉(zhuǎn)移灶；而對(duì)于多數(shù)乏血供的肝轉(zhuǎn)移癌，造影時(shí)供血?jiǎng)用}顯示不明顯，僅采取TAI。目前TACE的栓塞劑主要包括碘油、明膠海綿、聚乙烯醇(polyvinylalcohol, PVA)顆粒、空白微球、載藥微球及放射性微球等。明膠海綿由于被降解吸收后會(huì)造成血管再通，并不單獨(dú)用于腫瘤血管的栓塞，通常用于永久性栓塞劑栓塞動(dòng)脈后的鞏固栓塞。對(duì)于胰腺癌肝轉(zhuǎn)移灶的栓塞通常使用碘油與化療藥的混合乳劑、PVA 顆粒、微球。目前關(guān)于栓塞劑的選擇和使用缺乏統(tǒng)一規(guī)范，有待開(kāi)展更多的前瞻性臨床研究，進(jìn)一步探討不同栓塞劑對(duì)TACE 療效及患者預(yù)后的影響。

載藥微球已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE 治療［38-39］。載藥微球可緩慢釋放化療藥物，維持腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷時(shí)間，提高藥物抗腫瘤作用。相對(duì)于傳統(tǒng)碘油化療栓塞及空白微球栓塞, 載藥微球能降低靜脈系統(tǒng)的血藥濃度、減輕患者的術(shù)后反應(yīng)，對(duì)腫瘤的抑制具有明顯的優(yōu)勢(shì)［40］。但載藥微球能否提高患者生存期獲益目前存在爭(zhēng)議。De Baere 等［41］的研究納入20 例高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，對(duì)其采用載阿霉素微球(500～700 μm)的 TACE 治療，16 例獲得 PR、3 例獲得 SD，OS 為15 個(gè)月，不良反應(yīng)主要是腹痛、惡心嘔吐等，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。因此，載藥微球TACE是一種有效、安全的介入治療手段，但目前在胰腺癌肝轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用仍較少，且費(fèi)用昂貴，臨床療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益有待開(kāi)展大樣本前瞻性臨床研究確定。

經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞治療（transcatheter arterial radioembolization，TARE）是指在動(dòng)脈內(nèi)注射放射性釔90 微球選擇性內(nèi)照射治療，能夠有效抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)。國(guó)外越來(lái)越多將放射性微球栓塞應(yīng)用于胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療［42-43］。Michl 等［44］對(duì)17 例胰腺腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行釔90 放射性栓塞治療，并經(jīng)PET/CT 評(píng)估療效，結(jié)果顯示6 例獲得CR、1 例獲得PR、10 例獲得SD，患者中位OS為 8.8 個(gè)月。Kim 等［45］對(duì) 33 例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者（其中32例為既往接受過(guò)化療等其他治療后進(jìn)展）進(jìn)行TARE 治療，結(jié)果顯示，8 例獲得PR、7 例獲得SD、4 例為PD，治療后OS 為8.1 個(gè)月；患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性，常見(jiàn)疲勞、腹痛、惡心、體質(zhì)量下降、腹脹等3 級(jí)以下不良反應(yīng)。此外，2 例患者出現(xiàn)3 級(jí)不良反應(yīng)(1 例腹脹和腹水，1 例腹痛和疲勞)。該研究表明，TARE 治療胰腺癌肝轉(zhuǎn)移能夠有效抑制患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的生長(zhǎng)，明顯提高患者臨床生存獲益。另有研究［46-47］報(bào)道，其可能會(huì)引起放射性胃炎和胃腸道潰瘍、膽囊炎、放射性肺炎和肝臟損傷等，但發(fā)生率均低。目前報(bào)道的TARE 臨床研究均為小樣本，缺乏更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此需要大樣本臨床研究進(jìn)一步評(píng)估TARE 的安全性和有效性。

5 動(dòng)脈內(nèi)介入治療聯(lián)合其他治療

由于胰腺癌獨(dú)特的解剖位置和復(fù)雜的病理類型，單一治療往往療效欠佳。綜合多種治療手段聯(lián)合治療，能夠彌補(bǔ)各治療手段的局限，增強(qiáng)抗腫瘤效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間?；仡櫺耘R床研究［48］顯示45%和21%的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者在吉西他濱治療失敗后分別接受了2 種或2 種以上的治療。目前越來(lái)越多的臨床研究［49-50］表明，對(duì)于胰腺癌，多種治療手段聯(lián)合治療較單一治療方式更有優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合治療需要嚴(yán)格制定治療策略，控制化療藥物用量，減輕聯(lián)合治療引起的疊加不良效應(yīng)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床回顧性研究［51］納入61 例胰腺癌患者，其中55 例患者接受化療聯(lián)合放療（43 例采取TAI），6 例單純接受放療，患者OS 和無(wú)病生存期（disease-free survival, DFS） 分 別 為 27.4 和 16.7個(gè)月，3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為29.5% (18/61)，無(wú)治療相關(guān)死亡。

晚期胰腺癌的非血管介入治療包括射頻消融術(shù)、微波消融術(shù)、冷凍消融術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲治療、125I 粒子植入術(shù)、不可逆電穿孔治療等。不同介入技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高抗腫瘤效應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期。王忠敏等［52］在早期研究中采用CT引導(dǎo)下125I 放射性粒子植入聯(lián)合吉西他濱和氟尿嘧啶TAI 治療晚期不可切除胰腺癌患者，其中CR 2例、PR 9 例、SD 3 例，總有效率為68.8%，患者中位 OS 為 11 個(gè)月。Giardino 等［53］采用 TAI 聯(lián)合靜脈化療、射頻消融術(shù)綜合治療168 例胰腺癌患者，其中位OS 為34.0 個(gè)月。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床研究［11］納入610 例胰腺癌患者，分為靜脈化療組、TAI 組、TAI 聯(lián)合物理消融組，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于單純靜脈化療組和TAI 組。中山大學(xué)腫瘤中心的一項(xiàng)研究［54］對(duì)比了不可逆電穿孔聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療局部晚期胰腺癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示接受聯(lián)合治療的患者獲得了更長(zhǎng)的PFS 及OS。因此，建議多種介入手段聯(lián)合或與其他治療聯(lián)合，以提高晚期胰腺癌患者的生存獲益。但目前仍缺乏多種介入治療、以及聯(lián)合治療與動(dòng)脈內(nèi)介入治療的前瞻性臨床對(duì)照研究，有待進(jìn)一步開(kāi)展。

目前，分子靶向治療、免疫治療在晚期胰腺癌中的應(yīng)用雖有初步進(jìn)展，但能夠獲益的患者人群有待確定。此外，5%～7%的胰腺癌患者攜帶BRCA1 和BRCA2 突變；聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑對(duì)于這類患者具有較好的臨床療效［55］。1%的胰腺癌患者存在錯(cuò)配修復(fù)基因功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）；PD-1 抗體免疫治療對(duì)該類患者顯示出良好的療效［56］。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，期待動(dòng)脈內(nèi)介入治療與分子靶向治療、免疫治療聯(lián)合以給更多的患者帶來(lái)獲益。

6 小 結(jié)

經(jīng)動(dòng)脈介入治療已成為晚期胰腺癌重要的治療手段，其有效性及安全性已得到大量臨床及基礎(chǔ)研究的證實(shí)，但仍缺乏大樣本的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，其臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步推廣。隨著對(duì)胰腺癌基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，將經(jīng)動(dòng)脈介入治療與其他治療手段聯(lián)合，在減少患者全身不良反應(yīng)的前提下，不斷提高臨床療效。多學(xué)科聯(lián)合，綜合多種治療手段，基于分子分型和生物標(biāo)志物選擇藥物，制定個(gè)體化的治療方案，進(jìn)行精準(zhǔn)治療，才能不斷提高患者的生存獲益和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。