• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肺泡蛋白沉積癥診治研究進(jìn)展

    2022-11-24 22:00:59汪嘉琦,海冰,楊嫄
    中國臨床醫(yī)學(xué) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:全肺表面活性洗液

    1 病因與機(jī)制

    肺 泡 蛋 白 沉 積 癥(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)包括原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性3 種類型。原發(fā)性PAP 臨床上最多見,約占病例總數(shù)的90%,也稱為獲得性、自身免疫性、特發(fā)性或成人性PAP。該類型主要與患者體內(nèi)高水平的抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(anti-GM-CSF)抗體有關(guān)[1-2]。GM-CSF 作為肺泡表面活性物質(zhì)的重要組成成分,是肺泡終末細(xì)胞未分化的關(guān)鍵因子,也是中性粒細(xì)胞作用的重要調(diào)節(jié)因子,主要作用為促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞成熟,從而降解肺泡表面活性物質(zhì)。大量anti-GM-CSF 與GM-CSF 表位特異性結(jié)合后,可阻斷GM-CSF 與受體的正常結(jié)合,導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞大量破壞,使其清除肺泡表面活性物質(zhì)的能力下降,進(jìn)而使表面活性物質(zhì)大量堆積于肺泡內(nèi)而致病。

    繼發(fā)性PAP 占病例總數(shù)的10%以下,主要繼發(fā)于惡性腫瘤患者,最常見于各種急、慢性髓性白血病。機(jī)體免疫功能嚴(yán)重低下和其他可改變患者免疫狀態(tài)的疾病,以及接觸某些吸入性化學(xué)物質(zhì)或礦物質(zhì)也與繼發(fā)性PAP 有關(guān)。繼發(fā)性PAP 發(fā)生可能與原發(fā)性疾病導(dǎo)致GM-CSF 信號傳遞不足,使肺泡巨噬細(xì)胞成熟度減小、功能異?;驍?shù)量減少有關(guān),臨床特征個體差異性較大。

    先天性PAP 非常少見,約占病例總數(shù)的2%,主要發(fā)生在嬰幼兒。肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙部分由編碼GM-CSF 或表面活性蛋白的基因突變引起。目前發(fā)現(xiàn)會發(fā)生突變的基因主要有CSF2ra、CSF2rb、SFTPB 等[3]。CSF2ra、CSF2rb為調(diào)控粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分化的細(xì)胞因子受體家族成員[4],突變會導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞無法成熟、功能減弱,肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙,進(jìn)而致病。因此,針對CSF2ra、CSF2rb、SFTPB 等的基因治療為目前研究熱點。

    2 診斷方法

    PAP 臨床表現(xiàn)缺乏特異性,半數(shù)以上患者常起病隱匿,常見臨床癥狀為咳嗽,主要為干咳,其次為疲勞、胸痛、體質(zhì)量減輕和低熱引起的進(jìn)行性呼吸困難,少見咯血,常無肺內(nèi)體征。PAP 患者胸部X 線片常見位于雙側(cè)肺中下部區(qū)域中央的對稱性肺泡混濁,通常呈“蝙蝠狀”分布;CT 常見肺小葉內(nèi)結(jié)構(gòu)和小葉間隔增厚,病變肺與周圍正常肺組織界線清晰,無結(jié)構(gòu)畸變,通常有多邊形結(jié)構(gòu)(也稱“鋪路石”征)。PAP 的X 線與CT 表現(xiàn)較為多樣,主要為“鋪路石”征、“地圖樣”分布、肺水腫樣表現(xiàn)(X 線片,“蝶翼狀影”似肺水腫)、肺實變樣表現(xiàn)、間質(zhì)纖維化樣表現(xiàn),后兩者一般出現(xiàn)在晚期。目前PAP 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為肺活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)肺泡內(nèi)有過碘酸-雪夫(PAS)染色陽性蛋白樣物質(zhì)沉積,并通過阿利新藍(lán)染色或蘇木精-伊紅(H-E)染色等排除其他能引起PAS 染色陽性的疾病。而經(jīng)支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗液檢查是臨床最常用的PAP 診斷方法。

    隨著對PAP 基因?qū)用姘l(fā)病機(jī)制的深入研究,其診斷方法也不斷發(fā)展和完善。對于疑似PAP 而不宜行肺活檢或肺泡灌洗液檢查者,推薦行實驗室檢查,即血清GM-CSF 自身抗體檢測。目前可通過ELISA 或檢測抗體中和重組細(xì)胞因子GM-CSF對依賴GM-CSF 的人紅系白血病細(xì)胞(TF1)成紅細(xì)胞生長影響的能力來檢測抗GM-CSF 抗體。血清中抗GM-CSF 抗體的濃度與疾病的嚴(yán)重程度、病程長短、肺功能及血清標(biāo)志物[乳酸脫氫酶(LDH)、人肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(SP-A)、人肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D(SP-D)、癌胚抗原(CEA)]等之間沒有相關(guān)性。在健康者和PAP患者血清中均可發(fā)現(xiàn)該抗體,該抗體對診斷自身免疫性PAP 的靈敏度及特異度很高;目前其檢測方法已標(biāo)準(zhǔn)化,>5 μg/mL 即可診斷為自身免疫性PAP[5]。

    對于抗GM-CSF 抗體水平正常,但疑似PAP且未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性PAP 原因的患者,可進(jìn)一步檢測血清GM-CSF 水平,如果條件允許可進(jìn)一步行GMCSF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸檢測。GM-CSF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包含STAT5 磷酸化及CD11b 表達(dá),STAT5 磷酸化指數(shù)或CD11b 刺激指數(shù)可反映GM-CSF 受體功能情況[6]。而當(dāng)GM-CSF 抗體濃度、GM-CSF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血清GM-CSF 水平都正常時,如果繼發(fā)性PAP 原因仍不明,可進(jìn)一步檢測與表面活性物質(zhì)產(chǎn)生有關(guān)的基因,如SFTPB、SFTPC、ABCA3 及NKX2-1。

    3 治療方法

    對于PAP 的治療,目前主要為全肺灌洗,而對于不能耐受該治療方法或存在全肺灌洗禁忌證的患者治療選擇目前研究不足。PAP 患者中有10%~50%會自行緩解[7]。對于輕癥且無明顯臨床癥狀的PAP 患者,可予以對癥支持治療,如霧化吸入乙酰半胱氨酸等祛痰藥、退熱,同時患者增強營養(yǎng)、注意保暖、預(yù)防感染、戒煙限酒;而對于重癥或臨床癥狀明顯患者,除全肺灌洗外,可以給予GM-CSF(吸入或皮下注射)、利妥昔單抗、吡格列酮、他汀類藥物、基因治療、血漿置換,肺移植等。

    3.1 全肺灌洗 全肺灌洗在中度及中重度PAP 患者應(yīng)用最普遍且最有效。目前支氣管肺泡灌洗多在全身麻醉下進(jìn)行,采用選擇性雙腔插管,一側(cè)肺通氣,另一側(cè)肺注入大量生理鹽水(最多50 L),反復(fù)注入、洗滌、回收,直到灌洗液清澈。通常用第1 次灌洗液進(jìn)行常規(guī)細(xì)菌和寄生蟲等分析。進(jìn)行全肺灌洗須滿足以下條件:有明確的組織學(xué)診斷;滿足靜息PaO2<65 mmHg(海平面),肺泡動脈血氧分壓差(吸空氣)≥40 mmHg,靜動血分流率>10%,休息、運動時出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難或低氧血癥中任一項[7]。

    關(guān)于全肺灌洗的療效,一項納入368 例PAP 患者的全球調(diào)查[8]示:1 次灌洗后80%的患者病情可達(dá)到長時間(6 個月~1 年)穩(wěn)定,10%~15%的患者須多次灌洗,患者的平均灌洗治療次數(shù)為(2.5±1.5)次。后續(xù)肺泡灌洗治療的間隔時間根據(jù)患者的癥狀、肺功能和胸X 線片決定。全肺灌洗會導(dǎo)致感染、發(fā)熱、驚厥、氣胸、胸腔積液、低氧血癥甚至死亡等。目前灌洗過程缺乏相關(guān)指南,同時適應(yīng)證及操作方法也缺乏共識,如不同程度病變注入的灌洗液量、灌洗的療效評價。

    3.2 吸入/皮下注射GM-CSF 對于不能進(jìn)行全肺灌洗,或重癥PAP 患者進(jìn)行全肺灌洗后無明顯改善的患者,可將補充外源性GM-CSF 作為首選方案。GM-CSF 作用機(jī)制為通過中和患者體內(nèi)抗GM-CSF抗體,降低GM-CSF 的生物利用度,減少其損耗,從而起到治療作用[9]。

    有研究[9]在GM-CSF 缺陷小鼠模型中證明,外源性GM-CSF 對受損GM-CSF 通路的糾正有效。該實驗給予GM-CSF 缺陷小鼠吸入或腹腔注射GM-CSF 4~5 周后發(fā)現(xiàn),小鼠肺表面活性蛋白B 和磷脂酰膽堿水平下降,且每周霧化吸入較每天腹腔注射更有效。目前臨床常用外源性GM-CSF代表藥有沙格司亭、莫拉司亭等[10]。Tazawa 等[11]進(jìn)行的目前唯一一項臨床隨機(jī)對照研究對64 例患者進(jìn)行為期 24 周莫拉司亭(125 μg/次,2 次/d)

    治療后,與安慰劑相比,莫拉司亭組疾病癥狀改善明顯,肺泡 -動脈梯度基線(4.5 mmHg vs 0.17 mmHg, P=0.02)更大、CT 示肺衰減改善;霧化吸入較皮下注射GM-CSF 起效更快、不良反應(yīng)更少、復(fù)發(fā)率低。吸入性GM-CSF 可直接作用于肺部,而皮下給藥需要經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)運輸才能作用于肺部,且霧化吸入給藥劑量小,可重復(fù)給藥[9]。上述研究表明,補充外源性GM-CSF 治療效果佳,吸入給藥療效優(yōu)于注射給藥。

    3.3 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對B 淋巴細(xì)胞CD20 抗原的單克隆抗體,通常被用于治療多發(fā)性硬化癥和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多種自身免疫性疾病。有研究[12]顯示,利妥昔單抗可用于治療PAP,主要機(jī)制為:其作為血漿細(xì)胞耗竭劑可以減少自身免疫性疾病患者血漿中B 淋巴細(xì)胞數(shù)量,進(jìn)而可減少抗體分泌,包括抗GM-CSF 抗體。一項納入10 例自身免疫性PAP 患者的開放性Ⅰ期研究[13]對患者采用利妥昔單抗間隔 15 d 給藥1 000 mg,共 2 次治療,結(jié)果顯示,7 例患者的主要療效指標(biāo)(如動脈氧分壓)及次要療效指標(biāo)(如肺功能或影像學(xué)指標(biāo))均改善,且治療過程中血液CD19+細(xì)胞和支氣管肺泡灌洗中GM-CSF 自身抗體6 個月持續(xù)下降。另有研究[14]指出激素及其他免疫抑制劑對PAP 無作用,其中糖皮質(zhì)激素對PAP不僅無效反而可加重病情。因此,使用利妥昔單抗治療PAP 時注意避免使用糖皮質(zhì)激素。

    3.4 調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的藥物 過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)是一種參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝通路調(diào)節(jié)的核受體,在各種疾病模型中發(fā)揮抗炎和抗增殖作用[15],目前被用于治療各種類型的高脂血癥和2 型糖尿病。PAP 患者肺泡巨噬細(xì)胞PPARγ 表達(dá)明顯減少,經(jīng)外源性GMCSF 治療后恢復(fù)[16];也可使用 PPARγ 激活劑(吡格列酮)恢復(fù)其活性,作用機(jī)制為激活的PPARγ能促進(jìn)跨膜蛋白三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1 抗體(ABCG1)上調(diào),而后者負(fù)責(zé)各種類型細(xì)胞(包括肺泡巨噬細(xì)胞)的膽固醇磷脂酸流出。將吡格列酮作用于CSF2rb 基因突變小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞,6 周后小鼠肺泡巨噬細(xì)胞中的ABCG1 表達(dá)增加,支氣管肺泡灌洗液濁度和膽固醇水平降低,表明治療有效[17]。目前一項包含3 例PAP 患者吡格列酮臨床研究[18]正在進(jìn)行。

    他汀類藥物通過競爭抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA 合成酶,阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少,因此常應(yīng)用于治療高膽固醇血癥患者。近期研究[19]發(fā)現(xiàn),為期6 周的他汀類藥物治療可降低PAP 小鼠模型支氣管肺泡灌洗液濁度,及支氣管肺泡灌洗液和肺泡巨噬細(xì)胞中膽固醇水平。McCarthy 等[17]發(fā)現(xiàn),全肺灌洗反應(yīng)不佳的特發(fā)性PAP(IPAP)患者接受數(shù)月他汀類藥物治療后,呼吸癥狀、氣體交換和肺影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善,與對照組相比,其肺泡巨噬細(xì)胞膽固醇含量降低、ABCG1 表達(dá)增加。這些研究表明,他汀類藥物對于改善肺泡巨噬細(xì)胞膽固醇流出、維持膽固醇穩(wěn)態(tài)有積極作用。

    3.5 基因治療 對于先天性和繼發(fā)性PAP 患者,基因和干細(xì)胞移植治療可仍作為一種治療選擇。最早在因CSF2ra 表達(dá)不足而使用GM-CSF 無效的PAP 小鼠模型中發(fā)現(xiàn),由腺病毒介導(dǎo)的PPARγ或ABCG1 基因治療有效,氣管內(nèi)給藥1 周后,肺泡灌洗中GM-CSF、巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,SP-B 減少;同時該方法對GM-CSF 基因敲除的PAP 小鼠有類似效果[20]。該研究還發(fā)現(xiàn),這些CSF2ra 表達(dá)不足或基因敲除的小鼠肺泡巨噬細(xì)胞膽固醇流出增加,而維持巨噬細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)對PAP 患者治療有重要作用。此外,目前用慢病毒基因治療糾正CSF2ra 基因缺陷的肺巨噬細(xì)胞移植,對于肺巨噬細(xì)胞CSF2ra 基因不足的小鼠模型有效且安全,能使肺泡表面活性物質(zhì)代謝恢復(fù)正常,巨噬細(xì)胞功能恢復(fù)[21]。

    人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞基因治療方法可用于多能干細(xì)胞CSF2ra 基因缺陷的先天性PAP 患者;而這些多能干細(xì)胞可分化為正常肺泡巨噬細(xì)胞,可以改善小鼠的PAP 表型[22]。目前研究顯示,基因治療對于PAP 小鼠有效,但相關(guān)臨床試驗處于停滯階段,仍需要進(jìn)一步研究。

    3.6 血漿置換和肺移植 血漿置換可通過減少血液循環(huán)中抗GM-CSF 抗體,減少肺泡表面活性物質(zhì)分泌,同時通過恢復(fù)肺泡巨噬細(xì)胞的分解代謝來恢復(fù)其清除功能,進(jìn)而改善PAP 癥狀。然而,目前通過血漿置換術(shù)治療PAP 患者案例在全球很少且效果有限。但血漿置換方案仍為PAP 治療的思路之一,具有一定研究價值。

    肺移植為肺部多種疾病的終末治療方案,然而關(guān)于PAP 患者接受肺移植的病例報道鮮見,原因可能為PAP 臨床癥狀可耐受,以及全肺灌洗和相關(guān)藥物能使PAP 得到控制。而且,肺移植后存在復(fù)發(fā)可能。因此,鑒于該方案風(fēng)險較高、治療效果不確定、造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大等因素,不推薦應(yīng)用于PAP 患者。

    4 小 結(jié)

    PAP 作為罕見病,臨床表現(xiàn)無特異性,且治療方案較少,目前臨床上廣泛應(yīng)用全肺灌洗,但是缺乏公認(rèn)的全肺灌洗操作指南及療效評價體系,待通過多中心積累病例深入研究后制訂。近年來,GMCSF 吸入或皮下注射用藥、利妥昔單抗、他汀類藥物、血漿置換、基因和干細(xì)胞治療等治療方案的研究取得了較好進(jìn)展,為PAP 患者提供了更多選擇,但這些治療的具體方法及效果多無定論,且部分處于臨床試驗階段,其安全性及可行性尚待深入研究。

    利益沖突:所有作者聲明不存在利益沖突。

    猜你喜歡
    全肺表面活性洗液
    以危廢焚燒尾氣洗滌塔水處理飛灰水洗液的可行性研究
    化工管理(2022年14期)2022-12-02 11:44:00
    表面活性類溫拌劑對SBS改性瀝青性能影響
    石油瀝青(2021年4期)2021-10-14 08:50:52
    大容量全肺灌洗術(shù)治療肺泡蛋白沉積癥三例分析
    新型金剛烷基雜雙子表面活性劑的合成及其表面活性
    新型雙苯基型季銨鹽Gemini表面活性劑的合成及其表面活性
    全肺切除術(shù)治療肺癌的療效觀察
    五味黃連洗液止癢抗過敏作用的實驗研究
    肺癌袖狀切除術(shù)與全肺切除術(shù)療效比較分析
    苦參黃柏洗液治療慢性肛周濕疹40例
    細(xì)柱五加葉及其兩種主要三萜成分的表面活性比較研究
    bbb黄色大片| 日本黄色视频三级网站网址| aaaaa片日本免费| 亚洲精品美女久久av网站| 国产不卡一卡二| 一级a爱视频在线免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看| bbb黄色大片| 男人的好看免费观看在线视频 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 欧美日本亚洲视频在线播放| 999久久久国产精品视频| 国产精品免费视频内射| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 99在线人妻在线中文字幕| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲av电影在线进入| 亚洲自拍偷在线| 成人永久免费在线观看视频| 久久精品国产综合久久久| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 不卡av一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 99久久国产精品久久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 又黄又爽又免费观看的视频| 女人精品久久久久毛片| 这个男人来自地球电影免费观看| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲无线在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲av五月六月丁香网| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美中文日本在线观看视频| 久久久国产成人免费| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线天堂中文资源库| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产高清视频在线播放一区| 精品国产亚洲在线| 午夜日韩欧美国产| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 午夜精品久久久久久毛片777| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品,欧美在线| 日韩免费av在线播放| 国产乱人伦免费视频| 丝袜美足系列| 制服人妻中文乱码| x7x7x7水蜜桃| 久久午夜亚洲精品久久| 国产午夜精品久久久久久| 国产xxxxx性猛交| 国产野战对白在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 99久久99久久久精品蜜桃| 大码成人一级视频| 久久伊人香网站| av天堂久久9| 国产成人av激情在线播放| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 成人国产综合亚洲| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 神马国产精品三级电影在线观看 | 美女免费视频网站| 国产三级在线视频| 嫩草影视91久久| 好男人电影高清在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 制服人妻中文乱码| 国产麻豆69| 制服诱惑二区| 久9热在线精品视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 午夜精品久久久久久毛片777| 18禁黄网站禁片午夜丰满| bbb黄色大片| 久久精品成人免费网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美激情高清一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 成人免费观看视频高清| 国产午夜精品久久久久久| 欧美日本中文国产一区发布| 国产私拍福利视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 丁香六月欧美| 国产伦一二天堂av在线观看| 香蕉久久夜色| 精品国产乱子伦一区二区三区| www国产在线视频色| 国产国语露脸激情在线看| 后天国语完整版免费观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久久久九九精品影院| 日本 欧美在线| 日韩av在线大香蕉| 亚洲一码二码三码区别大吗| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | АⅤ资源中文在线天堂| 美女免费视频网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 美女免费视频网站| 神马国产精品三级电影在线观看 | 免费观看人在逋| 日日干狠狠操夜夜爽| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲国产精品成人综合色| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美在线一区亚洲| av网站免费在线观看视频| 久久久久久久久久久久大奶| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品,欧美在线| 午夜福利欧美成人| 午夜免费成人在线视频| 男女午夜视频在线观看| avwww免费| 大型黄色视频在线免费观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 黄色成人免费大全| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美精品亚洲一区二区| 精品国产亚洲在线| 精品电影一区二区在线| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲专区中文字幕在线| 男人舔女人的私密视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲第一av免费看| 在线永久观看黄色视频| 国产一卡二卡三卡精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日本五十路高清| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲视频免费观看视频| 一a级毛片在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产男靠女视频免费网站| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲国产精品999在线| 一级a爱片免费观看的视频| 色在线成人网| 国产男靠女视频免费网站| 搡老岳熟女国产| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 一夜夜www| 男女之事视频高清在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 精品一区二区三区视频在线观看免费| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久狼人影院| 视频区欧美日本亚洲| 99在线人妻在线中文字幕| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产精品久久久久久精品电影 | 在线观看一区二区三区| www.999成人在线观看| 日韩欧美三级三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 91成年电影在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| bbb黄色大片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 搡老熟女国产l中国老女人| 天天一区二区日本电影三级 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲av片天天在线观看| 九色国产91popny在线| 91老司机精品| 超碰成人久久| 亚洲欧美激情在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 日本欧美视频一区| 午夜福利18| 午夜a级毛片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 女人被狂操c到高潮| 黄色a级毛片大全视频| 女性被躁到高潮视频| 91字幕亚洲| 在线视频色国产色| 国产一区在线观看成人免费| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久精品成人免费网站| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成人三级黄色视频| 男女午夜视频在线观看| 国产一区在线观看成人免费| www.999成人在线观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 久久久久久久精品吃奶| 中亚洲国语对白在线视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美在线一区亚洲| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产精品亚洲一级av第二区| 宅男免费午夜| 久久性视频一级片| 黄色毛片三级朝国网站| 美女午夜性视频免费| 日本免费a在线| 午夜成年电影在线免费观看| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲久久久国产精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲色图av天堂| 男女床上黄色一级片免费看| 十分钟在线观看高清视频www| 精品不卡国产一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产一区二区激情短视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久中文字幕人妻熟女| 一级毛片女人18水好多| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 一级a爱片免费观看的视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 欧美最黄视频在线播放免费| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 国产成人欧美| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲专区字幕在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 性欧美人与动物交配| 老司机在亚洲福利影院| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美在线黄色| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩精品网址| 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美久久黑人一区二区| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲成av人片免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 免费观看人在逋| 精品一区二区三区av网在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| av片东京热男人的天堂| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品野战在线观看| 99热只有精品国产| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 精品久久久久久,| 两性夫妻黄色片| 91九色精品人成在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 日韩精品青青久久久久久| 大香蕉久久成人网| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲无线在线观看| 9色porny在线观看| av视频免费观看在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 免费在线观看影片大全网站| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 久久国产精品影院| 欧美成人性av电影在线观看| 咕卡用的链子| 女性生殖器流出的白浆| xxx96com| 亚洲第一青青草原| 久久伊人香网站| 日本五十路高清| 91国产中文字幕| 欧美性长视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲第一青青草原| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产av在哪里看| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 欧美成狂野欧美在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产一区二区激情短视频| 九色国产91popny在线| 国产一区在线观看成人免费| 欧美丝袜亚洲另类 | 人人妻人人澡人人看| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 午夜日韩欧美国产| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产av一区二区精品久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲中文字幕日韩| 1024视频免费在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲七黄色美女视频| 欧美日本视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 午夜福利影视在线免费观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜免费鲁丝| 88av欧美| 精品一区二区三区av网在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产av一区二区精品久久| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美乱妇无乱码| 一级a爱视频在线免费观看| 黄频高清免费视频| 成人永久免费在线观看视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品野战在线观看| 成人免费观看视频高清| 黄色毛片三级朝国网站| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 我的亚洲天堂| 亚洲,欧美精品.| 亚洲国产中文字幕在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| e午夜精品久久久久久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 香蕉国产在线看| 一级黄色大片毛片| 1024视频免费在线观看| 久久香蕉精品热| 啪啪无遮挡十八禁网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 香蕉久久夜色| 国产精品av久久久久免费| 国产1区2区3区精品| 天堂动漫精品| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲欧美日韩无卡精品| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲伊人色综图| 在线观看免费午夜福利视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久国产成人免费| 动漫黄色视频在线观看| 成年人黄色毛片网站| 亚洲精品在线美女| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品不卡国产一区二区三区| 禁无遮挡网站| 成人av一区二区三区在线看| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲三区欧美一区| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 青草久久国产| 成人av一区二区三区在线看| 美女 人体艺术 gogo| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产精品99久久99久久久不卡| 满18在线观看网站| 欧美不卡视频在线免费观看 | 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲国产欧美网| 亚洲无线在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美日韩乱码在线| 天天一区二区日本电影三级 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲欧美激情在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲精品在线美女| 在线观看免费午夜福利视频| 日本五十路高清| 最新在线观看一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 国产成人啪精品午夜网站| 久久狼人影院| svipshipincom国产片| 国产主播在线观看一区二区| www.精华液| 在线观看免费视频网站a站| 老司机福利观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产人伦9x9x在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲中文日韩欧美视频| 成在线人永久免费视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产三级在线视频| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| www.熟女人妻精品国产| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| av欧美777| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品第一国产精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 精品国内亚洲2022精品成人| 成人免费观看视频高清| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本 欧美在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 成年人黄色毛片网站| ponron亚洲| 午夜老司机福利片| 波多野结衣av一区二区av| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 最好的美女福利视频网| 一级作爱视频免费观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲国产看品久久| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲,欧美精品.| 日日夜夜操网爽| 天天添夜夜摸| 免费无遮挡裸体视频| 视频在线观看一区二区三区| 少妇粗大呻吟视频| 性欧美人与动物交配| 一区福利在线观看| xxx96com| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 少妇熟女aⅴ在线视频| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产亚洲av高清不卡| 好男人在线观看高清免费视频 | 91成年电影在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 这个男人来自地球电影免费观看| ponron亚洲| 欧美丝袜亚洲另类 | 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美激情久久久久久爽电影 | 18禁观看日本| 美女 人体艺术 gogo| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲人成电影观看| ponron亚洲| 国产国语露脸激情在线看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产单亲对白刺激| 国产免费av片在线观看野外av| 国内精品久久久久精免费| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 在线观看午夜福利视频| 一区二区三区高清视频在线| 十分钟在线观看高清视频www| 久久亚洲精品不卡| 黄色a级毛片大全视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲一区中文字幕在线| 精品欧美国产一区二区三| 日本五十路高清| 国产精品久久电影中文字幕| 99在线人妻在线中文字幕| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| a级毛片在线看网站| 国产午夜福利久久久久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产亚洲精品av在线| 两个人视频免费观看高清| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费在线观看黄色视频的| 午夜影院日韩av| 国产片内射在线| 久久精品影院6| 咕卡用的链子| 久久精品成人免费网站| ponron亚洲| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日韩欧美三级三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 老鸭窝网址在线观看| 不卡一级毛片| 国产区一区二久久| 在线永久观看黄色视频| 中文字幕高清在线视频| 亚洲国产精品成人综合色| 久久婷婷成人综合色麻豆| 操美女的视频在线观看| 黄色女人牲交| 国产成人精品久久二区二区免费| cao死你这个sao货| 国产精品综合久久久久久久免费 | 婷婷精品国产亚洲av在线| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 午夜福利,免费看| 亚洲国产欧美网| 亚洲精华国产精华精| 成人av一区二区三区在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一边摸一边抽搐一进一小说| 自线自在国产av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 色综合站精品国产| 一二三四在线观看免费中文在| 黄色片一级片一级黄色片| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲九九香蕉| 欧美成人午夜精品| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲午夜理论影院| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产av在哪里看| 日韩欧美国产在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲电影在线观看av| 在线av久久热| 日韩欧美三级三区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精华一区二区三区| 在线视频色国产色| 久久久久久久久免费视频了| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产成人欧美在线观看| 88av欧美| 女性被躁到高潮视频| 好男人在线观看高清免费视频 | 久久久久久久久久久久大奶| ponron亚洲| 日本三级黄在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 国语自产精品视频在线第100页| 99香蕉大伊视频| 国产一区在线观看成人免费| 丁香六月欧美| 18美女黄网站色大片免费观看| www.自偷自拍.com| av天堂久久9| 欧美激情高清一区二区三区| 身体一侧抽搐| 精品欧美一区二区三区在线| 久久香蕉国产精品| 少妇 在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 宅男免费午夜| 99国产精品一区二区三区| 99香蕉大伊视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品卡一卡二卡四卡免费| 桃红色精品国产亚洲av| 国产野战对白在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 曰老女人黄片| 可以在线观看的亚洲视频| 丰满的人妻完整版| 91九色精品人成在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 在线观看一区二区三区| 91精品国产国语对白视频| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲精品在线观看二区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲九九香蕉| 亚洲成人久久性| 亚洲男人的天堂狠狠| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品人妻1区二区| 欧美久久黑人一区二区| 男女下面插进去视频免费观看| ponron亚洲| 国产精品一区二区在线不卡| 日韩欧美免费精品| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 天堂√8在线中文| 亚洲专区国产一区二区| 女人被狂操c到高潮| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 老司机靠b影院| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 黄色视频,在线免费观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产高清videossex| 免费看美女性在线毛片视频| 丝袜在线中文字幕|