中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

馬雪寧 楊素清 袁 銳

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，黑龍江哈爾濱 150040

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，易合并過敏性哮喘、鼻炎等疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康。2016 年，我國城市1～7 歲兒童AD 患病率已由2004 年的3.07%增長至12.90%[1]，該病給全球公共衛(wèi)生和財(cái)政帶來了負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)對AD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全厘清，主要從Th1/Th2、Th17/Treg 四向平衡來闡述其病理變化[2]。臨床一線治療藥物仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物為主[3]，高復(fù)發(fā)率和副作用難以回避，遠(yuǎn)期治療效果不理想。祖國醫(yī)藥擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐積累，中藥的現(xiàn)代多元化開發(fā)驗(yàn)證了其有效性，推動了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展[4]。隨著16S rDNA 和宏基因組學(xué)等技術(shù)的成熟，腸道菌群與AD的相關(guān)性研究成為了近年來皮膚科關(guān)注的熱點(diǎn)，腸道菌群通過與宿主、環(huán)境三者的相互作用調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在AD 的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[5-6]。有研究顯示[7]，中藥單體及復(fù)方治療AD 可通過免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌等多種途徑發(fā)揮作用。本文現(xiàn)將近年來有關(guān)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療AD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為中藥防治AD 提供思路。

1 免疫應(yīng)答途徑

Th 細(xì)胞亞群動態(tài)失衡是AD 的重要發(fā)病機(jī)制，Th 細(xì)胞主要分為Th1 和Th2 細(xì)胞，Th1 可特異性分泌細(xì)胞因子γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ），傾向于細(xì)胞免疫，Th2 可特異性分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4，傾向于體液免疫，IFN-γ/IL-4 的比值變化是AD 的關(guān)鍵衡量指標(biāo)。腸道菌群失調(diào)可以引起相關(guān)短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的減少，在腸道上皮和機(jī)體建立炎癥放大性反饋回路，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。腸道菌群可通過與腸內(nèi)外免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用，參與AD 的發(fā)生發(fā)展[8-9]。

有研究發(fā)現(xiàn)，金銀花水提液、醇提液及有效成分木犀草苷、綠原酸能促進(jìn)有益菌乳酸桿菌的增長，抑制大腸埃希菌的含量，降低堿性磷酸酶，提高腸黏膜分泌型免疫球蛋白A 的分泌及IFN-γ/IL-4 比值，表明金銀花提取液可通過刺激腸道產(chǎn)生免疫因子，改善腸道微環(huán)境，促進(jìn)Th1 細(xì)胞分化，進(jìn)而改善AD 癥狀[10]。馬齒莧具有較強(qiáng)的抗炎、抑菌功效，有“天然抗生素”之稱，對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、大腸埃希菌、醋酸菌、志賀菌、沙門菌、枯草桿菌等多種有害菌有抑制作用[11]。其主要成分馬齒莧多糖可以提高雙歧桿菌、乳酸桿菌和羅姆布茨菌的相對豐度，優(yōu)化腸道菌群的定植模式[12]。馬齒莧提取物可以提高IFN-γ 的表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-4 和IgE 的表達(dá)。靈芝菌絲多糖可以提高小鼠腸道菌群的豐度，降低厚壁菌/擬桿菌比值，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，并且可以顯著提高血清中IFN-γ、IL-2、IL-4 的水平，上調(diào)核因子κB、緊密蛋白的表達(dá)，恢復(fù)機(jī)體免疫[13]。黃芩苷和黃芩皂苷是黃芩的主要活性成分，黃芩苷對銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用，黃芩皂苷對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、枯草桿菌、脫硫弧菌有較強(qiáng)的抑制作用[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低劑量黃芩苷與林可霉素作用相似，可以提高脆弱擬桿菌和雙歧桿菌的豐度，降低腸球菌數(shù)目，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，恢復(fù)腸道免疫功能，從而緩解皮膚癥狀[15-16]。

參苓白術(shù)散主要功效為補(bǔ)益脾肺，劉明強(qiáng)[17]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)參苓白術(shù)散治療的患者腸道內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)目增多，而大腸埃希菌受到抑制，表明參苓白術(shù)散可有效調(diào)節(jié)患者腸道內(nèi)雙歧桿菌/大腸埃希菌比值，進(jìn)而平衡Th1/Th2，緩解濕疹癥狀。玉屏風(fēng)散具有增強(qiáng)免疫力、抗過敏等作用，其有效成分玉屏風(fēng)多糖能促進(jìn)腸黏膜上分泌型免疫球蛋白A 的分泌，同時(shí)下調(diào)血液中TNF-α 的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腸道菌群失調(diào)小鼠的免疫功能[18]。培土清心方由太子參、山藥、薏苡仁、燈心草、連翹、淡竹葉、鉤藤、牡蠣、龍骨、甘草組成，裴悅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，培土清心方可以上調(diào)腸道內(nèi)厚壁菌門和柔嫩梭菌屬的相對豐度，下調(diào)擬桿菌門的相對豐度，從而發(fā)揮抗炎、改善腸道免疫功能，緩解AD 癥狀的作用。王海燕[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，培土清心方能夠降低異常升高的菌群多樣性，平衡擬桿菌門/厚壁菌門比值，發(fā)揮了扶正祛邪，糾正菌群結(jié)構(gòu)失衡的作用。皮炎Ⅱ號方由滑石、煅牡蠣、炒神曲、茯苓皮、連翹、麻黃根組成，功能補(bǔ)氣健脾，清熱利濕。有研究發(fā)現(xiàn)，皮炎Ⅱ號方可使腸道菌群紊亂型AD小鼠的菌群多樣性指數(shù)、Shannon 指數(shù)及Ace 指數(shù)明顯提高，且劑量越大，菌群的多樣性和豐度越高，皮炎Ⅱ號方對血清IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α 也有一定調(diào)節(jié)作用[21]。健脾益腸方由炙黃芪、黨參、麩炒白術(shù)、山藥、桔梗、烏梅、厚樸、赤石脂、肉豆蔻、炙甘草組成，功能益氣健脾。健脾益腸方能夠提高腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌的含量，降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生，恢復(fù)脾虛型AD 小鼠的腸道免疫功能，降低血清中炎癥因子的含量，恢復(fù)IL-4/IFN-γ 平衡，降低AD 的發(fā)病率[22]。

2 代謝途徑

SCFAs 是由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維生成，包括乙酸、丙酸、丁酸等，SCFAs 通過調(diào)控部分促炎性細(xì)胞因子、一氧化氮、金屬蛋白酶的表達(dá)及淋巴細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6]。游離脂肪酸受體2 是SCFAs 的特異性受體，Kang 等[23]發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸受體2 的激活改善了2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)的AD 大鼠的臨床癥狀，這表明游離脂肪酸受體2 是AD 的治療靶點(diǎn)。

金銀花多糖和山銀花多糖均可提高腸道菌群豐度和微生物多樣性，且金銀花多糖優(yōu)于山銀花多糖，二者還可以通過提高腸道內(nèi)SCFAs 中丙酸和丁酸的含量，提高機(jī)體的抗炎能力[24]。黃芩苷經(jīng)人體腸道菌群代謝后會生成黃芩素和木蝴蝶素A，二者具有較強(qiáng)的抗炎、抗組胺作用，能夠有效改善小鼠瘙癢反應(yīng)，提高整體抗炎效果[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物可以通過增加腸道中總厭氧菌和乳酸菌的豐度，從而促進(jìn)丁酸的產(chǎn)生，丁酸鹽可以抑制核因子κB，激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[26]。橙皮苷是陳皮中黃酮類物質(zhì)的主要活性成分，橙皮苷被人體腸道菌群酶分解的主要代謝產(chǎn)物是橙皮素，其能有效抑制嗜堿性白血病細(xì)胞表面IgE 受體與相應(yīng)抗原的結(jié)合，緩解過敏反應(yīng)，阻止組胺的釋放[27-28]?？鄥⒌挠行С煞挚鄥A和氧化苦參堿具有抗炎、抗過敏等藥理作用。有研究發(fā)現(xiàn)，苦參水煎液灌胃可以直接抑制大腸埃希菌，同時(shí)經(jīng)腸道菌群代謝生成的苦參堿對其也有調(diào)節(jié)作用[29]。經(jīng)腸道菌群代謝的氧化苦參堿可以減少炎癥細(xì)胞浸潤，緩解AD 小鼠的局部皮損癥狀，減輕皮損腫脹程度[30]。腹腔注射苦參堿可以增加擬桿菌門、擬桿菌目和嗜酸乳桿菌的豐度，降低厚壁菌門、瘤胃菌科和脫硫弧菌屬的豐度[31]。

參苓白術(shù)散的主要有效成分為多糖，此類成分經(jīng)碳水化合物活性酶分解，可以促進(jìn)有益菌的生長，增加SCFAs 的生成，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，降低炎癥因子的表達(dá)[17]。

3 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控途徑

神經(jīng)內(nèi)分泌因素是引起AD 患者皮膚瘙癢的重要原因，腸道菌群的改變可能影響神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，同時(shí)也會影響皮膚通透性和免疫反應(yīng)，這是AD 發(fā)展的關(guān)鍵因素[32]。皮質(zhì)醇通常在壓力條件下釋放，可反饋性改變腸道菌群的平衡及腸道上皮的通透性和屏障功能，同時(shí)改變循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌分子的水平，如色胺、三甲胺和血清素，影響皮膚屏障和皮膚炎癥。補(bǔ)充益生菌可有效降低神經(jīng)肽P 物質(zhì)的生成，阻止其與肥大細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致的組胺釋放，進(jìn)而緩解瘙癢。

苦參堿可以抑制P 物質(zhì)受體神經(jīng)激肽K-1R 細(xì)胞在人角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上的表達(dá)，并可抑制由P 物質(zhì)誘導(dǎo)的IFN-γ、IL-1β、IL-8細(xì)胞因子的表達(dá)，提示苦參堿對P 物質(zhì)介導(dǎo)的皮膚炎癥疾病有調(diào)節(jié)作用[33]。

4 小結(jié)

AD 中醫(yī)歸屬于“四彎風(fēng)”“奶蘚”“血風(fēng)瘡”等范疇。本病由先天稟賦不耐，或后天飲食失調(diào)，導(dǎo)致脾虛、心火亢盛，每感風(fēng)、濕、熱之邪而發(fā)病。脾胃功能失調(diào)是“本”，風(fēng)、濕、熱之邪為“標(biāo)”。中藥可以通過干預(yù)腸道菌群進(jìn)而影響免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝等多種途徑參與AD 的治療，是許多免疫疾病的新治療靶點(diǎn)。中藥單體及中藥有效成分，在平衡腸道菌群方面有明顯的治療優(yōu)勢。中藥復(fù)方通過發(fā)揮補(bǔ)益脾肺、培土清心、健脾益氣等功效調(diào)節(jié)腸道菌群的動態(tài)平衡，符合AD脾虛、心火亢盛的病因病機(jī)。因此，通過篩選靶向性的腸道菌群，可以為制訂AD 的中醫(yī)治療方案提供理論基礎(chǔ)。

綜上，中藥調(diào)控腸道微生態(tài)平衡主要通過以下機(jī)制：一是調(diào)節(jié)腸道微生物的組成、比例和豐度，促進(jìn)有益菌的生成和有害菌的抑制；二是經(jīng)腸道微生物轉(zhuǎn)化為SCFAs、脂多糖等代謝物，這些代謝物具有不同于其前體的生物活性，經(jīng)腸道上皮免疫細(xì)胞參與Th1/Th2、Th17/Treg 四向平衡；三是腸道菌群介導(dǎo)中藥多種化學(xué)物質(zhì)之間的相互作用[33]，能夠多靶點(diǎn)、多途徑地參與機(jī)體免疫反應(yīng)，減輕AD 的病理損傷。然而，中藥防治AD 仍存在不足之處，如菌群間的具體作用機(jī)制缺乏詳細(xì)的闡釋，臨床研究干預(yù)因素多，樣本小，缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，阻礙向其臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。因此，需要更精準(zhǔn)的研究模型和手段來闡釋AD 患者與其腸道菌群之間復(fù)雜的作用機(jī)制，篩選出更具有靶向性的腸道微生物和潛在的中藥治療靶點(diǎn)。