小兒圍心臟手術(shù)期腦保護策略的研究進展

張智軒，莫緒明

人腦發(fā)育從孕3周開始并持續(xù)到成年早期，出生后第一年腦容量增加約一倍，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最關(guān)鍵的時期［1］。部分先天性心臟?。ê喎Q先心?。┨浩诒銜蚰X氧合不足而導致腦容量下降，出生后長期的行為認知功能也可能落后于同齡兒［2－3］。對于一些復雜的先心病患兒，大多要在出生后半年內(nèi)行體外循環(huán)手術(shù)治療，這更增加了腦損傷的風險。近年來，隨著術(shù)前患兒評估的完善、手術(shù)以及麻醉技術(shù)的進步以及術(shù)后監(jiān)護水平的提高，先心病小兒體外循環(huán)術(shù)后遠期存活率明顯提高，但腦損傷作為術(shù)后主要的并發(fā)癥，嚴重影響患兒術(shù)后生活質(zhì)量。腦保護策略在這段時間內(nèi)有了很大進展：隨著近紅外光譜（near infrared spectrum，NIRS）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技術(shù)的應用，腦損傷的識別和檢測成為近期的研究熱點；術(shù)中可控制指標如灌注壓、溫度等對腦損傷的影響也在不斷探索；同時，循環(huán)設(shè)備的優(yōu)化、相關(guān)藥物腦保護作用的研究也有很大進展。

1 小兒心臟圍手術(shù)期腦損傷現(xiàn)狀及機制

體外循環(huán)術(shù)后腦損傷在成人患者中主要表現(xiàn)為隱性腦卒中，發(fā)病率高達50%，但在兒童患者中卻并不常見［4］。先心病患兒最常見的腦損傷為腦白質(zhì)損傷，其中包括彌漫性腦白質(zhì)損傷如彌漫性膠質(zhì)增生，局灶性腦白質(zhì)損傷如腦室周圍白質(zhì)軟化灶。據(jù)統(tǒng)計有大約20%的先心病患兒術(shù)前腦核磁提示存在腦白質(zhì)損傷，有大約40%的患兒術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)腦白質(zhì)損傷，發(fā)病率與術(shù)前腦成熟度、先心病的類型、是否行主動脈弓部手術(shù)以及體外循環(huán)的時長有關(guān)［5－6］。腦損傷隨著患兒年齡的增長會表現(xiàn)為學齡期認知功能的下降以及成年后的癡呆傾向，這一特點在紫紺型先心病患者中尤為明顯［3］。

圍手術(shù)期腦損傷的發(fā)生與術(shù)前長期的腦缺氧狀態(tài)以及神經(jīng)系統(tǒng)的脆弱性的增加密不可分。研究發(fā)現(xiàn)復雜嚴重先心病患兒在胎兒期便存在臍靜脈氧含量和升主動脈氧飽和度的降低，進而造成他們的腦攝氧量低于正常小兒，這可能是他們腦容量下降以及腦發(fā)育成熟度減低的主要原因［2］。腦發(fā)育成熟度降低的主要表現(xiàn)是少突膠質(zhì)細胞髓鞘形成障礙，動物實驗發(fā)現(xiàn)缺氧以及繼發(fā)的炎癥反應抑制少突膠質(zhì)細胞的成熟，而這種少突膠質(zhì)細胞對體外循環(huán)過程的缺血缺氧以及再灌注損傷尤其敏感［7］。此外，體外循環(huán)術(shù)中的炎癥反應、血液稀釋、溫度變化以及圍手術(shù)期血流動力學異常等因素都是腦損傷發(fā)生的重要隱患。

2 圍手術(shù)期的診斷與監(jiān)測的研究進展

2.1 生化指標檢測 血清生化指標的檢測簡單方便，對腦損傷的識別和治療具有指導意義。S100β是特異性腦損傷標記物，主要存在于星形膠質(zhì)細胞中。當神經(jīng)細胞損傷時，S100β被釋放入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障釋放入血；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）存在于神經(jīng)元和內(nèi)分泌組織中，催化糖酵解途徑。研究發(fā)現(xiàn)S100β在體外循環(huán)術(shù)后24 h升高最顯著，而NSE在體外循環(huán)術(shù)后24～48 h持續(xù)升高，對于出院時有神經(jīng)認知功能障礙的患兒NSE升高持續(xù)的時間更長［8］。泛素羧基末端水解酶（ubiquitin carboxy－terminal hydrolase，UCH－L1）是近年來新發(fā)現(xiàn)的腦損傷標志物，Majruder等發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)術(shù)后6 h和24 h血UCHL1的升高與術(shù)中氧輸送量的下降有關(guān)［9］。還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）是一種內(nèi)源性抗氧化劑，Angela檢測先心病患兒從體外循環(huán)手術(shù)麻醉前到術(shù)后24 h中5個不同時間點的血GSH水平，發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)結(jié)束后血GSH最高，且該時間點血GSH值與體外循環(huán)以及血管夾閉的時長、動脈血氧分壓、患者體溫有關(guān)［10］。盡管這些關(guān)聯(lián)的具體機制尚不清楚，但考慮到GSH的升高一般為缺氧和過度氧合的代償結(jié)果，體外循環(huán)術(shù)后GSH的升高可能提示復氧過程中存在過度氧合，因而血GSH監(jiān)測對于及時發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)復氧過程中可能造成腦損傷的敏感因素（溫度、氧合等）具有指導意義。

2.2 腦血流動力學和腦功能監(jiān)測 相比血清生物學標記物檢測，腦血流動力學和腦功能監(jiān)測可以實時反應腦功能變化以便及時采取相應的治療措施；相比血氣分析，它們更加準確且省去了反復抽血的弊端。而對于這些圍手術(shù)期的患兒，因年齡和鎮(zhèn)靜等因素的影響，往往沒有典型的腦損傷相關(guān)的臨床表現(xiàn)，所以腦血流動力學和腦功能監(jiān)測顯得尤為重要。這些監(jiān)測方法包括NIRS、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）等。

2.2.1 NIRS 特定波長的近紅外光（760～850 nm）可以穿透一定深度的組織，NIRS通過分析組織內(nèi)含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白對其吸收系數(shù)的差異得到該組織內(nèi)的血氧參數(shù)。作為一種無創(chuàng)、動態(tài)的監(jiān)測技術(shù)，NIRS被越來越多的用來評估末端器官灌注情況，對于體外循環(huán)患者，NIRS主要用來監(jiān)測局部腦氧飽和度（rSO2）。Deschamps等的研究發(fā)現(xiàn)大約50%～75%的心臟手術(shù)患者在體外循環(huán)期間經(jīng)歷了rSO2下降，而其中10%的缺氧事件是醫(yī)生難以判斷的，根據(jù)NIRS監(jiān)測結(jié)果采取相應的干預措施能成功的逆轉(zhuǎn)rSO2下降［11］。盡管有眾多優(yōu)點，NIRS反映的只是局限于大腦額葉的局部氧飽和度，并不能代表全腦血流灌注情況，將NIRS與TCD、EEG等其他監(jiān)測技術(shù)以及術(shù)前術(shù)后神經(jīng)學測試結(jié)合起來才能全面預測圍術(shù)期腦損傷。

2.2.2 TCD TCD作為腦血流監(jiān)測的方法有著悠久的應用歷史，它不僅可以監(jiān)測腦血流速度以及血管內(nèi)的微小栓子，還能反映腦血管的自我調(diào)節(jié)功能［12］。除了提示腦灌注的不足外，TCD對于腦組織過灌注的及時發(fā)現(xiàn)也有重要的參考價值，研究發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)期間腦血流速度的升高與術(shù)后腦出血的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，根據(jù)其監(jiān)測結(jié)果采取預防措施可有效的降低圍術(shù)期腦損傷的風險［13］。

2.2.3 EEG EEG反映的是大腦皮層的突觸電活動，大多數(shù)癲癇患者發(fā)作期和間歇期會有特征性的EEG改變（棘波、尖波、棘慢波等）。Maryam等對體外循環(huán)心臟術(shù)后的新生兒做連續(xù)EEG監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在161名患者中約有8%的人術(shù)后EEG提示癲癇發(fā)作，然而他們當中大多沒有相應的臨床癥狀［14］，這表明EEG監(jiān)測能更及時的發(fā)現(xiàn)臨床難以察覺的腦功能改變。此外，大腦皮層對缺血較為敏感，將EEG的異常（EEG頻率＜4 Hz）與臨床表現(xiàn)（抽搐）結(jié)合可以提示腦缺血事件的發(fā)生。EEG波形受腦組織溫度、麻醉深度、年齡等眾多因素的影響，對腦電信號進行不同的算法處理可以除去一些混雜因素的干擾且使分析更為簡便，腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）將腦電圖的功率和頻率分析整合成一個具體的數(shù)值，主要用于監(jiān)測麻醉的深度。

2.3 MRI MRI可以觀察大腦細微結(jié)構(gòu)的變化，是檢測先心病患兒術(shù)前腦成熟異常和術(shù)后新發(fā)腦損傷最常用的工具。近年來隨著MRI技術(shù)的進展，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）在檢測患兒腦白質(zhì)損傷中的價值得到廣泛認可。DTI通過測量腦組織中水分子彌散各向異性來反映腦白質(zhì)的異常，相較于常規(guī)MRI序列，DTI對先心病患兒腦白質(zhì)損傷的檢出率更高［15］。因能及時的發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期難以察覺的腦損傷且對于后期隨訪以及診療方案的設(shè)計意義重大，DTI作為一種更加敏感的腦損傷檢測核磁序列，在將來會有更廣的應用。

3 術(shù)中體外循環(huán)管理的研究進展

3.1 灌注管理 關(guān)于術(shù)中灌注壓與腦損傷的關(guān)系在成人體外循環(huán)患者中的研究較多，傳統(tǒng)的觀點認為灌注不足會造成腦組織特定區(qū)域血供不足以及顱內(nèi)栓子的清除障礙，兩者促進了腦梗死病灶的產(chǎn)生。但近年來許多臨床研究發(fā)現(xiàn)單純提高術(shù)中灌注壓并不能減少圍術(shù)期腦損傷的發(fā)生率［16－18］。腦自主調(diào)節(jié)功能在其中的作用不能忽視，大腦的自主調(diào)節(jié)功能使血壓在一定范圍內(nèi)波動時腦血流量保持穩(wěn)定，這個血壓范圍因人而異，一般認為在50～150 mmHg，那些以腦自主調(diào)節(jié)功能為導向的灌注策略大多取得了不錯的結(jié)果［19］。Brown等［20］將術(shù)中的灌注壓保持在腦自主調(diào)節(jié)功能下限值之上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們術(shù)后譫妄的發(fā)病率明顯低于對照組。但當前關(guān)于先心病患兒圍手術(shù)期腦自主調(diào)節(jié)功能的研究較少，為了避免低灌注造成的腦缺血缺氧和高灌注導致的腦水腫，大多臨床中心將小兒體外循環(huán)術(shù)中流量控制在2.5 L／（m2·min）（大約150～180 ml／（kg·min）。

3.2 血氧管理 復雜先心病患兒術(shù)前局部腦血氧飽和度（rScO2）低于正常小兒，并且隨著手術(shù)年齡的增加進行性下降［21］，這提示對于復雜先心病應及時手術(shù)治療以防腦損傷加重。然而術(shù)中rScO2下降也需要足夠的重視，Modestini等［22］發(fā)現(xiàn)氣管插管后rScO2水平的降低會增加術(shù)后機械通氣時長和病死率；一項對行雙心室修補術(shù)的患兒的隨訪發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期rScO2累計值（時間×氧飽和度下降百分比）低于45%的患兒1歲時精神運動發(fā)育指數(shù)更低，且rScO2平均值和最低值較低的患兒隨訪腦MRI時更容易發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素沉積［23］。盡管rScO2降低的定義以及術(shù)中rScO2維持的范圍目前沒有統(tǒng)一的標準，但對復雜先心病患兒rScO2的監(jiān)測十分重要且應貫穿圍術(shù)期全程。對于rScO2的驟降，應仔細檢查管路、氣道是否通暢，對可能存在的血流動力學異常及時進行調(diào)整。

3.3 血氣管理 體外循環(huán)過程中的血氣管理方法一般有兩種：pH穩(wěn)態(tài)和α穩(wěn)態(tài)。血液pH值會隨著溫度的降低而升高，pH穩(wěn)態(tài)通過向氧合器中吹入CO2使不同溫度下pH值維持在正常范圍；α穩(wěn)態(tài)則不矯正溫度對pH值的影響。當前對于小兒體外循環(huán)大多聯(lián)合使用pH穩(wěn)態(tài)和α穩(wěn)態(tài)管理策略，在降溫期采用pH穩(wěn)態(tài)有利于腦氧輸送，而在復溫期采用α穩(wěn)態(tài)可以減少酸中毒，保護腦組織。

3.4 血糖管理 嚴格的血糖控制在成人心臟手術(shù)中能減少術(shù)后并發(fā)癥，但其在小兒中的應用應當謹慎。Sadhwani等［24］發(fā)現(xiàn)對體外循環(huán)先心病患兒采用嚴格的血糖控制（4.4～6.1 mmol／L）并沒有改善這些患兒在1歲多時Bayley－Ⅲ、ASQ－3等一系列發(fā)育評分，反而增加了中重度低血糖的風險；近期的一個對于危重患兒血糖控制的薈萃分析也得出了類似的結(jié)論：嚴格的血糖控制沒有減少患兒院內(nèi)死亡率以及癲癇、敗血癥等并發(fā)癥發(fā)生率，但明顯的增加了他們術(shù)后低血糖的風險［25］。

3.5 輸血管理 術(shù)前貧血在體外循環(huán)小兒中并不罕見，且小兒本身循環(huán)血量低于成人，預充過程可能造成嚴重的血液稀釋，小兒對輸血的需求更高。相比于成人的紅細胞壓積（hematocrit，HCT）＞0.20，小兒體外循環(huán)術(shù)中HCT控制在0.25左右更合適。除了術(shù)前靜脈補液糾正貧血外，預防性輸血（預充液中加入血漿）能防止血液的過度稀釋，減少術(shù)后并發(fā)癥，結(jié)合臨床適當?shù)难a鐵和運用重組促紅細胞生成素可以幫助更快的糾正貧血；此外，在圍術(shù)期應進行全面而嚴謹?shù)哪δ鼙O(jiān)測以減少不必要的輸血［26］。

3.6 溫度管理 早期的研究證明了低溫在體外循環(huán)中的應用價值：它能降低腦組織氧耗，減少術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，同時還能通過減少循環(huán)流量改善手術(shù)視野。近年來的研究重點在動靜脈溫差的控制以及復溫的速率上。動靜脈端較大的溫差容易導致氣體栓子的形成，較快的復溫速率會造成腦組織過熱，增加腦損傷的發(fā)生率［27－28］。美國胸外科醫(yī)師學會、心血管麻醉學學會和美國體外循環(huán)技術(shù)學會于2015年聯(lián)合頒布的指南推薦將動脈流出口和靜脈流入口的溫度梯度維持在4℃以內(nèi)；復溫速率小于0.5℃／min［29］。深低溫技術(shù)過去在體外循環(huán)中應用較多，但深低溫會造成凝血功能障礙，影響細胞膜的穩(wěn)定性，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較多。目前隨著手術(shù)技術(shù)的進步，除了部分主動脈手術(shù)需要較長的手術(shù)時間，大部分體外循環(huán)都在淺低溫下進行，目前也有臨床中心嘗試在正常體溫下進行體外循環(huán)手術(shù)。

4 體外循環(huán)器材的改進

4.1 微化循環(huán)管路 微化循環(huán)管路不僅減少了預充液的使用，緩解血液稀釋以及輸血帶來的弊端，它還能減少血液與循環(huán)管路的接觸面積，降低體外循環(huán)設(shè)備相關(guān)的炎癥反應以及凝血功能異常的風險。近年來，真空輔助靜脈引流技術(shù)在小兒體外循環(huán)中應用廣泛，其結(jié)合靜脈硬殼貯血器可進一步縮短循環(huán)管路，緩解因為管路內(nèi)徑縮小而導致的循環(huán)阻力增加［30］。

4.2 氧合器的改進 新一代氧合器——動脈微栓濾器一體化氧合器（ALF－MO）在小兒體外循環(huán)中的安全性和應用價值在近年來得到證實［31］。它將動脈微栓過濾器包裹在氧合器近氣體交換處的中空纖維中，相比單獨的動脈血液濾過，降低氣體栓塞風險的同時顯著的減少了循環(huán)管路的預充量。

4.3 超濾 體外循環(huán)首選自體血液回輸以減少輸血并發(fā)癥，但預充液的使用和一些情況下的異體輸血是不可避免的，過去一般通過離心來去除血液中的多余水分、乳酸、鉀離子、游離的血紅蛋白以及炎性介質(zhì)等，但這會增加細胞脆性，使溶血的風險增加，超濾通過半透膜過濾的方法解決了這一弊端。改良超濾是在體外循環(huán)結(jié)束時采用動脈－靜脈反向超濾，零平衡超濾將濾出的液體用等體積晶體補充，這兩種方法是在常規(guī)超濾技術(shù)上的突破，可以進一步減少血液稀釋和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，保護重要的組織器官［32］。

5 藥物干預

5.1 糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素類藥物作為抗炎藥在體外循環(huán)中有近三十年的應用歷史，其中甲潑尼龍能抑制白介素（interleukin，IL）－4、IL－6、IL－8、IL－10和腫瘤壞死因子等炎性因子的釋放，在體外循環(huán)術(shù)前應用廣泛。此外，有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能避免體外循環(huán)過程中抗凝血酶水平的過度下降［33］，這在保證體外循環(huán)過程中腦血管內(nèi)皮功能的穩(wěn)定，減少術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面有較高的應用價值。

5.2 麻醉藥物 小兒處于大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，對體外循環(huán)小兒麻醉用藥應考慮它們對神經(jīng)發(fā)育的影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)在兒科常用的麻藥如吸入類麻藥、Y－氨基丁酸受體激動劑、N－甲基－D－天冬氨酸受體抑制劑會對促使發(fā)育中的大腦神經(jīng)元凋亡，這種神經(jīng)毒性損傷可能會嚴重影響大腦發(fā)育并造成行為和認知障礙［34］。臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮和吸入類麻藥如異氟烷、七氟烷會影響小兒體外循環(huán)術(shù)后認知功能，相比之下較高劑量的芬太尼和苯二氮卓類藥物能減少術(shù)后新發(fā)腦損傷［35］。雖然這些藥物的保護作用在臨床上也有研究論述，但考慮小兒腦發(fā)育的特點，在應用上應當適量。在眾多藥物中，右旋美托咪啶鎮(zhèn)靜劑量對呼吸系統(tǒng)影響較小，便于術(shù)后早期拔管和快速護理，在先心病患兒中應用普遍。此外其對神經(jīng)發(fā)育影響較小，在成人與小兒體外循環(huán)中的腦保護作用均得到證實［36－37］。作為全麻藥物的補充，地塞米松有較高的安全性和有效性。

5.3 促紅細胞生成素 在動物及細胞模型中，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）通過抗凋亡、抗炎癥、抗氧化等途徑保護神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞免于各種損傷刺激；新生兒缺血缺氧性腦病的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，EPO能改善患兒腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性并減少腦癱和認知障礙的發(fā)病率。相較于成人治療后常見的紅細胞增多癥、高血壓及癲癇等，兒童EPO治療后的并發(fā)癥更為少見，這使EPO在兒科中的應用更為安全［38－39］。盡管EPO在兒童CPB中的腦保護作用研究還處起步階段，其應用前景值得期待。

5.4 其他藥物 二氮嗪可以通過激動線粒體中ATP依賴型鉀離子通道抑制缺血再灌注后早期神經(jīng)元中包漿鈣離子升高，發(fā)揮腦保護作用［40］；許多其他藥物如氧自由基清除劑、鈣離子通道阻滯劑等都有潛在的腦保護作用，但還沒有被納入體外循環(huán)手術(shù)的常規(guī)用藥，其腦保護功效尚需更多的臨床研究來證明。

先心病小兒體外循環(huán)術(shù)后腦損傷會伴隨患兒一生，及時的發(fā)現(xiàn)和干預至關(guān)重要。圍術(shù)期的腦保護策略不僅包括術(shù)前術(shù)后病變的識別、術(shù)中管理策略和循環(huán)設(shè)備的優(yōu)化，更重要的是貫穿全程的監(jiān)護。當前對于小兒體外循環(huán)方面的研究仍較少，相關(guān)藥物以及術(shù)中各項生理指標與腦損傷的關(guān)系需要更多的研究來驗證，先心患兒腦保護策略的研究和改進將是一個漫長的過程。