右美托咪定對(duì)心肺轉(zhuǎn)流下心臟手術(shù)患者臟器損傷的影響

趙佩伊，車(chē) 昊，馬 駿

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種新型高選擇性α2－腎上腺素能受體激動(dòng)劑。自從1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用后，Dex逐漸地在臨床的圍手術(shù)期麻醉和重癥監(jiān)護(hù)室的鎮(zhèn)靜中得到廣泛的運(yùn)用。心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）臟器損傷是當(dāng)下心臟外科手術(shù)后影響患者預(yù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，近來(lái)眾多研究表明Dex在CPB手術(shù)中有減輕臟器損傷的保護(hù)作用。本文旨在綜述Dex對(duì)CPB心臟手術(shù)后的心、腦、腎、肺等重要臟器損傷的影響。

1 Dex的藥理作用機(jī)制

Dex對(duì)α2受體的極高選擇性已被受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其α2／α1選擇率為1 620，是同類(lèi)藥物可樂(lè)定（α2／α1選擇率為220）的7～8倍，其中對(duì)α2a和α2c的親和力更高［1］。α2－腎上腺素能受體激動(dòng)劑被證實(shí)可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，主要的生理效應(yīng)為顯著的抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抑制交感神經(jīng)興奮性的作用，且對(duì)呼吸的抑制作用輕微［2］。在臨床上，Dex常與阿片類(lèi)藥物、丙泊酚、咪達(dá)唑侖等合用，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，減少這些藥物的用量和不良反應(yīng)。

當(dāng)Dex作用于神經(jīng)末梢時(shí)，能與鈣激活型的鉀離子通道結(jié)合，使鉀離子的外流增加、內(nèi)流減少，細(xì)胞膜超極化，從而抑制了神經(jīng)纖維的活動(dòng)及去甲腎上腺素的釋放，抑制了大腦覺(jué)醒，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠的作用。另一方面，Dex可以與G蛋白偶聯(lián)的α2受體結(jié)合，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，從而增加合成、抑制分解，這讓Dex能在全身的血管、組織、器官中發(fā)揮重要的保護(hù)作用［3］。

2 CPB下心臟手術(shù)臟器損傷的主要機(jī)制

CPB會(huì)造成對(duì)心、腎、肺、腦等重要臟器的損害，臨床表現(xiàn)常為心功能及腎功能衰竭、肺水腫和肺不張、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦中風(fēng)、精神失常等，極其影響了患者的預(yù)后。CPB下心臟手術(shù)的臟器損傷往往是多因素的，而Dex可通過(guò)對(duì)各損傷因素的抑制而發(fā)揮臟器保護(hù)作用?？偟膩?lái)說(shuō)，損傷機(jī)制是CPB環(huán)境會(huì)導(dǎo)致一系列的非生理性轉(zhuǎn)變，從而可能會(huì)引起炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，造成缺血缺氧損傷，之后缺血后再灌注也可能引起損傷［4］。

2.1 全身炎癥反應(yīng) 在炎癥反應(yīng)的層面上看，CPB下心臟手術(shù)血液通常直接接觸CPB管道，刺激炎性因子的產(chǎn)生，容易引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)與免疫系統(tǒng)反應(yīng)［5］。CPB心臟手術(shù)后，炎性因子白介素（interleukin，IL）－6、IL－10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）－α的表達(dá)增高提示炎癥反應(yīng)，細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4＋、CD8＋T淋巴細(xì)胞的變化提示免疫系統(tǒng)反應(yīng)。在CPB的圍手術(shù)期，炎癥及免疫反應(yīng)輕者只對(duì)局部組織器官造成損害，重者機(jī)體釋放的大量炎性因子可能會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步導(dǎo)致更嚴(yán)重的多器官功能障礙綜合征。Dex的抗炎作用主要是通過(guò)抑制Toll樣受體4／核因子κB（TLR4／NF－κB）、蛋白酪氨酸激酶2／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2－STAT3）和 核因子κB／環(huán)氧合酶2（NF－κB／COX－2）等通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的［6－7］。

2.2 氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡 對(duì)于CPB過(guò)程中發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，抑制通路眾多，其中磷脂酰肌醇3／蛋白激酶B（P13K／AKT）信號(hào)通路是主要路徑。另外，研究表明Dex能通過(guò)抑制活性氧／c－Jun氨基末端激酶（ROS／JNK）信號(hào)通路［8］和抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α共激活因子1信號(hào)通路［9］，來(lái)減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。

2.3 對(duì)血?jiǎng)恿W(xué)的影響 在CPB早期由于循環(huán)方式發(fā)生改變的刺激作用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)急性地增加兒茶酚胺等應(yīng)激激素的生成，進(jìn)而使心臟手術(shù)患者在心跳停止前發(fā)生心率加快、室顫、心肌耗氧量增多等一系列心血管系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，最后使心肌及各臟器的缺血損傷加重［10］。

2.4 缺血再灌注損傷（ischemia－reperfusion injury，IRI） CPB心臟復(fù)跳后，IRI極易造成全身各臟器的結(jié)構(gòu)及功能的損害，尤其是心、腦、腎等重要器官。IRI病理生理過(guò)程復(fù)雜，主要與氧化應(yīng)激反應(yīng)和急性炎癥反應(yīng)相關(guān)，大量的氧自由基和炎性因子的產(chǎn)生加重了組織的損傷［11］。Dex能通過(guò)抑制TLR4／NF－κB等多個(gè)信號(hào)通路，從而抑制炎癥和細(xì)胞凋亡，減少活性氧的產(chǎn)生，減輕IRI［12］。

3 Dex對(duì)CPB下手術(shù)臟器損傷的保護(hù)作用

3.1 Dex對(duì)腎臟損傷的保護(hù)作用 CPB心臟手術(shù)患者術(shù)后常出現(xiàn)不同程度的腎損傷，受損程度較輕者為一過(guò)性的血肌酐增高，發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%～45%。然而，受損程度較重者甚至可能出現(xiàn)少尿、無(wú)尿等腎衰竭癥狀。CPB下急性腎損傷的臨床研究［13］，發(fā)現(xiàn)CPB心臟直視手術(shù)患者圍術(shù)期的尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血清肌酐（serum creatinine，SCr）值均明顯高于正常范圍（BUN3.2～7.1 mmol／L，SCr 53～106μmol／L）。

Tang等分別以大鼠和患者為研究對(duì)象探索了Dex對(duì)CPB心臟手術(shù)后AKI發(fā)生率的影響［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立了大鼠缺血再灌注模型，Dex預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷減少，缺血后的心腎功能改善，同時(shí)心肌和腎細(xì)胞的凋亡減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下調(diào)。臨床數(shù)據(jù)也表明Dex預(yù)處理可減輕患者的氧化應(yīng)激以及IRI，同時(shí)降低AKI的發(fā)生率。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將108例CPB下心臟手術(shù)患者分為Dex輸注組和生理鹽水輸注組，也同樣表明Dex能顯著降低主動(dòng)脈手術(shù)后的AKI發(fā)生率，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)［15］。

不僅如此，Dex能明顯降低患者的腎損傷指標(biāo)水平，對(duì)CPB手術(shù)后腎功能有明顯的保護(hù)作用。SCr和BUN是反應(yīng)腎功能和腎損傷的臨床常用指標(biāo)。有研究記錄了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的CPB術(shù)后的BUN、胱抑素C及SCr的水平曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)峰值均在T2時(shí)刻，即腎功能損傷在回心外科監(jiān)護(hù)室后24 h達(dá)到高峰，且Dex能顯著降低實(shí)驗(yàn)組的指標(biāo)水平［16］。但是，謝陽(yáng)等的研究表示在術(shù)后48 h，Dex組的SCr和BUN水平才顯著低于對(duì)照組［17］。這是因?yàn)镾Cr和BUN對(duì)腎損傷的反應(yīng)并不敏感，故于腎損傷后48 h后才能檢測(cè)出其濃度升高，難以早期發(fā)現(xiàn)并診斷急性腎損傷。

因此，張雅靜等選擇了中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophil gelatinase－associated apolipoprotein，NGAL）及β2微球蛋白等腎功能損傷的早期指標(biāo)，得出Dex預(yù)充組的各項(xiàng)指標(biāo)降低明顯，說(shuō)明Dex能有效抑制腎損傷［13］。張從利等以早期標(biāo)志物NGAL和腎損傷分子－1（kidney injury molecule－1，KIM－1）作為判斷急性腎損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)在使用Dex后，NGAL和KIM－1的水平均顯著降低，提示了Dex對(duì)CPB下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者圍手術(shù)期腎功能有一定保護(hù)作用［18］。這可能與Dex具有的抑制交感神經(jīng)興奮，降低血管的外周阻力，增加腎臟血流量的作用有關(guān)。

從腎臟損傷的炎性應(yīng)激機(jī)制上來(lái)看，DEX能夠抑制CPB圍術(shù)期IL－6、TNF－α、高遷移率族蛋白B1等炎性因子的釋放，減少巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞在腎小球內(nèi)的聚集，以減輕早期和晚期炎癥反應(yīng)。Dex的抗炎作用具有劑量相關(guān)性，研究選擇了CPB下室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的60例患兒，高劑量組手術(shù)中持續(xù)輸注0.6μg／（kg·h）的Dex，可以明顯降低患者的炎性因子IL－6及TNF－α的濃度，而低劑量組未能有效抑制炎癥反應(yīng)［19］。但最佳劑量值得更深入的研究，需要結(jié)合不同的手術(shù)目的及Dex應(yīng)用時(shí)機(jī)來(lái)討論。

3.2 Dex對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用 CPB下心臟外科手術(shù)會(huì)不可避免地造成心肌受損，檢測(cè)不同時(shí)間位點(diǎn)的機(jī)體肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、肌鈣蛋白（troponin，cTn）I、cTnT的水平均明顯高于基線(xiàn)［20］。Xu等的實(shí)驗(yàn)是通過(guò)建立大鼠心臟的缺血再灌注模型表明Dex可以抑制炎癥反應(yīng)，改善心肌的缺血再灌注損傷［21］。Pan等的實(shí)驗(yàn)通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)表明，Dex可降低JAK2和STAT3 mRNA的表達(dá)，降低心肌細(xì)胞凋亡率，從而抑制炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡，減少CPB相關(guān)的心肌損傷［22］。

Wang等研究了臨床86例CPB主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者［23］，得出CKMB、cTnI、C反應(yīng)蛋白、TNF－α在術(shù)后12 h、24 h及48 h均較對(duì)照組有明顯下降，能說(shuō)明Dex在減輕心肌損傷方面上有顯著作用。同時(shí)，Dex與其他麻醉藥物也有一定的協(xié)同作用。如在七氟烷麻醉處理后的瓣膜置換術(shù)中，在CPB前給予Dex能降低術(shù)后24 h的cTnI水平，在抑制炎癥反應(yīng)方面有協(xié)同作用［24］。

Dex也能通過(guò)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定來(lái)減輕心肌損傷。但應(yīng)用Dex的時(shí)機(jī)及劑量，各研究有所差異。Chen等研究了Dex的兩種給藥方法［25］，預(yù)處理組是麻醉前10 min預(yù)先給藥1μg／kg Dex，以生理鹽水維持；而灌注組是預(yù)先給同樣劑量，再維持0.5 μg／kg Dex。結(jié)果可得Dex灌注和Dex預(yù)處理均可減少心肌損傷及炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)。然而，整個(gè)手術(shù)期間的Dex灌注比Dex預(yù)處理更有效，即在手術(shù)中可以靜脈持續(xù)輸注Dex，更能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Sharma等研究表明，在手術(shù)結(jié)束前使用Dex能減輕心血管反應(yīng)，從而使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［26］。陳碩等的研究提示，術(shù)后使用Dex也能在一定程度下降低心率及血壓，減少心肌的耗氧，有利于受損心肌的恢復(fù)并且穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)［27］。

3.3 Dex對(duì)腦損傷的保護(hù)作用 心臟手術(shù)預(yù)后好壞的重要影響因素之一便是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活有關(guān)，能從輕微的認(rèn)知功能障礙到嚴(yán)重的腦卒中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Dex的腦保護(hù)作用與抑制JAK2／STAT3途徑的激活有關(guān)，這能減少炎癥反應(yīng)，從而減輕了CPB誘導(dǎo)的腦損傷［28］。同時(shí)，腦組織容易受到IRI的影響，Li等的研究觀察了Dex對(duì)大鼠腦IRI后腦組織中血清S100蛋白水平和細(xì)胞間粘附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）－1表達(dá)的抑制作用［11］，發(fā)現(xiàn)Dex能減輕IRI，抑制腦組織NF－κB和ICAM－1的表達(dá)，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

研究表明［29］，CPB手術(shù)已確定是能誘發(fā)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且POCD的發(fā)生率高達(dá)40%～60%。一些實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)已運(yùn)用于臨床。術(shù)中局部腦組織氧飽和度（rScO2）監(jiān)測(cè)及術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)如近紅外光譜有助于預(yù)防POCD，減輕腦的損傷，減少術(shù)后POCD的發(fā)生，減少患者的住院時(shí)間與花費(fèi)［30］。這些監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)地反映了一部分因素比如缺血缺氧帶來(lái)的腦功能障礙，另一方面炎癥損傷也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制之一。

CPB環(huán)境的非生理性改變所引起的缺血再灌注損傷及炎癥應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)神經(jīng)功能造成損害，繼而增加POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［31］。臨床研究納入了68例CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者，監(jiān)測(cè)其炎性因子指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h及48 h Dex組的血清cTnI、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100B水平及炎性因子TNFα、IL－1β、IL－6、ICAM－1水平及氧化應(yīng)激介質(zhì)一氧化氮等的水平均較對(duì)照組有顯著減低，體現(xiàn)Dex對(duì)心肌及神經(jīng)功能的保護(hù)及對(duì)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的抑制［32］。同時(shí)CPB術(shù)后使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini－mental state examination，MMSE）量表對(duì)認(rèn)知功能做評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能損害，但Dex組評(píng)分降低的程度較小，提示Dex能減輕認(rèn)知功能損害的程度。

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）也是CPB心臟手術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，是腦功能障礙的一種急性狀態(tài)。在接受CPB心臟手術(shù)患者中，圍手術(shù)期Dex對(duì)POD的發(fā)生率的影響尚存爭(zhēng)議［33］。研究選取120例心臟瓣膜置換手術(shù)患者術(shù)中和術(shù)后輸注Dex，表明Dex組的患者的ICU時(shí)間、譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間均明顯于對(duì)照組，其MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組［34］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也對(duì)169名患者進(jìn)行了POD發(fā)生率的研究，得出Dex可降低POD的發(fā)生率，減少重癥監(jiān)護(hù)病房以及住院時(shí)間的結(jié)論［35］。但是，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了約800位經(jīng)CPB的心臟外科手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)安慰劑組和Dex組的譫妄發(fā)生率并無(wú)顯著差異，表示從麻醉誘導(dǎo)后輸注Dex開(kāi)始并維持輸注24 h，并沒(méi)有減少POD的發(fā)生率［36］。

3.4 Dex對(duì)肺臟損傷的保護(hù)作用 肺的缺血再灌注可能導(dǎo)致急性肺損傷（acute lung injury，ALI），Dex能減輕CPB術(shù)后ALI的發(fā)生率。CPB下心臟手術(shù)的患者氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）水平明顯低于正常值400～500 mmHg，OI水平越低，肺換氣功能越差。肺泡－動(dòng)脈氧分壓差（A－aDO2）反映了肺泡和血液交換程度，水平越高，肺泡氧氣入血越困難。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者應(yīng)用Dex后，OI的水平明顯高于對(duì)照組，并且A－aDO2水平明顯低于對(duì)照組，這是因?yàn)镈ex減少了肺內(nèi)分流，更有利于肺的換氣和氧氣入血，改善呼吸功能［37］。

Dex的肺保護(hù)機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)蘇氨酸激酶（Akt）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）－3及caspase－9的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Dex能在轉(zhuǎn)錄水平上通過(guò)激活PI3K／Akt信號(hào)通路途徑，抑制肺組織的凋亡，從而減輕大鼠CPB術(shù)后肺IRI［38－39］。實(shí)驗(yàn)建立了大鼠CPB缺血再灌注模型，評(píng)估Dex組的肺組織病理?yè)p傷評(píng)分、免疫組化評(píng)分和細(xì)胞凋亡指數(shù)均降低，表明Dex減少肺組織的凋亡。

Dex對(duì)炎性因子釋放的抑制作用，其機(jī)制可能是Dex抑制CPB誘發(fā)的高遷移率族蛋白B1釋放，降低TNF－α、IL－1β的水平，抑制炎癥反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)室研究以大鼠CPB模型探索Dex減輕肺損傷的機(jī)制，表明Dex減輕CPB肺損傷也可以通過(guò)抑制JAK2／STAT3信號(hào)通路，降低TNF－α、IL－6和IL－17的水平，從而減輕炎癥反應(yīng)［40］。有臨床研究表明，Dex可改善CPB手術(shù)期間的OI，改善機(jī)體氧合，同時(shí)也能降低血清TNF－α、IL－6以及丙二醛的水平，抑制NF－κB的活化，從而減輕肺部炎癥反應(yīng)［41］。

臨床研究了96例心臟瓣膜手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)CPB術(shù)后患者的肺功能結(jié)果與炎性因子水平基本一致，再次印證了炎性因子與肺損傷的相關(guān)性。同時(shí)，Dex的肺功能改善作用也具有劑量相關(guān)性，在麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始前15 min靜脈泵注右美托咪定0.3μg／（kg·h）、0.5μg／（kg·h）及0.8μg／（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果表明在一定范圍內(nèi)高劑量Dex組的抗炎效果更好［42］。

4 小 結(jié)

Dex作為一個(gè)新型的麻醉輔助劑在CPB下心臟外科手術(shù)中得到了廣泛應(yīng)用，眾多臨床試驗(yàn)從多種作用機(jī)制上表明Dex對(duì)心、腦、腎、肺等重要臟器具有保護(hù)作用。但是，具體的檢測(cè)指標(biāo)、應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量上還存在著一些爭(zhēng)議。同時(shí)，Dex對(duì)于腦損傷后譫妄發(fā)生率的影響目前也意見(jiàn)不一，值得更深入的研究。