抗結(jié)核新藥的臨床應(yīng)用：新希望與新挑戰(zhàn)

安軍 逄宇

耐藥結(jié)核病是我國(guó)乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1-2]。由于對(duì)一線抗結(jié)核藥物治療方案中的核心藥物利福平和異煙肼耐藥，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)全球治療成功率僅為54%；可見，開發(fā)新型抗結(jié)核藥物對(duì)于提高耐藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸具有重要價(jià)值[2-3]。近年來，一系列新型抗結(jié)核藥物的上市為耐藥患者的臨床治療帶來了新希望。如何科學(xué)合理應(yīng)用抗結(jié)核新藥，減少耐藥發(fā)生，最大程度發(fā)揮其殺滅耐藥結(jié)核分枝桿菌的作用成為其臨床推廣的關(guān)鍵因素。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年以來第一個(gè)上市的抗結(jié)核新藥，屬于二芳基喹啉類藥物[4]。2012年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉用于MDR-TB的治療[5]；2013年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病暫行策略指導(dǎo)》，并在2016年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病患者治療指南》中將其列為MDR-TB和利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者治療的A組推薦藥物[6-7]。我國(guó)2016年正式批準(zhǔn)其作為聯(lián)合治療MDR-TB的備選藥物。此外，德拉馬尼(delamanid，Dlm)是另一種獲批在我國(guó)臨床使用的抗結(jié)核新藥，同樣被世界衛(wèi)生組織推薦用于耐藥結(jié)核病患者的治療[7]。普瑞瑪尼(pretomanid，PA-824)于2019年8月14日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，目前普瑞瑪尼僅用于BPaL(普瑞瑪尼、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺)治療方案，在治療耐藥結(jié)核病患者時(shí)表現(xiàn)出較好的效能[8]。這些藥物聯(lián)合適宜的背景治療方案，可以顯著縮短耐藥肺結(jié)核患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間，提高患者治療成功率，成為應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核病蔓延的有利治療選擇。但是在新藥的臨床應(yīng)用中，面臨著諸多需要解決的問題，成為未來的研究熱點(diǎn)。

一、亟待建立和推廣適宜的抗結(jié)核新藥藥物敏感性檢測(cè)方法

臨床治療方案的精準(zhǔn)制訂需要基于準(zhǔn)確的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)，而標(biāo)準(zhǔn)化的藥敏試驗(yàn)往往依賴于不同藥物關(guān)鍵濃度的確定[9]。與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物豐富的臨床數(shù)據(jù)不同，貝達(dá)喹啉和德拉馬尼僅建立了基于液體培養(yǎng)分枝桿菌生長(zhǎng)指示(MGIT)的關(guān)鍵濃度，基于羅氏培養(yǎng)基的比例法尚無標(biāo)準(zhǔn)[10]。鑒于此，建立并推廣基于MGIT的新藥藥敏試驗(yàn)方法勢(shì)在必行；此外，基于臨床數(shù)據(jù)建立的適宜其他藥敏試驗(yàn)的關(guān)鍵濃度也是提高耐藥檢測(cè)可及性的重要途徑。近來，基于全基因組測(cè)序的分子藥敏檢測(cè)技術(shù)成為結(jié)核分枝桿菌耐藥性檢測(cè)的有效方法，對(duì)于一線藥物和部分二線藥物表現(xiàn)出良好的效能，特別是對(duì)于利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及氟喹諾酮類藥物等，其檢測(cè)敏感度均在85%以上，但對(duì)于抗結(jié)核新藥的預(yù)測(cè)效能卻欠佳[11]。一項(xiàng)基于我國(guó)貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病患者的隊(duì)列研究中鑒定獲得了11株貝達(dá)喹啉耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株，對(duì)其進(jìn)行的測(cè)序結(jié)果表明僅有6株是由于Rv0678基因突變引起的耐藥，約50%的貝達(dá)喹啉耐藥的菌株耐藥機(jī)制尚不清晰[12-13]。

此外，上述抗結(jié)核新藥尚未在我國(guó)大規(guī)模臨床應(yīng)用，其原發(fā)耐藥的比例較低，比如貝達(dá)喹啉僅為2%，并且對(duì)貝達(dá)喹啉耐藥多數(shù)與氯法齊明暴露相關(guān)[12]。但是，不可否認(rèn)，隨著抗結(jié)核新藥使用率上升，伴隨著耐藥率會(huì)顯著上升，比如A組的另外2種抗結(jié)核藥物——莫西沙星和利奈唑胺，其中，我國(guó)MDR-TB患者莫西沙星的耐藥率由2007的13%上升到2013年的41%[14]；而MDR-TB患者中利奈唑胺的耐藥率高達(dá)7%[15]。一項(xiàng)中國(guó)的隊(duì)列研究表明，約有10%的患者在貝達(dá)喹啉暴露中出現(xiàn)貝達(dá)喹啉敏感性下降的現(xiàn)象[12]。與之類似，一項(xiàng)俄羅斯的研究表明，73%的貝達(dá)喹啉暴露的結(jié)核分枝桿菌菌株最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于標(biāo)準(zhǔn)菌株[16]，提示隨著抗結(jié)核新藥的推廣使用，開展新藥的耐藥監(jiān)測(cè)對(duì)于全面了解耐藥性發(fā)生，評(píng)價(jià)新藥的臨床價(jià)值具有重要意義。

二、關(guān)注新藥臨床使用中的不良反應(yīng)

抗結(jié)核新藥在臨床應(yīng)用的安全性是另一個(gè)值得關(guān)注的問題。貝達(dá)喹啉常見的不良反應(yīng)包括QTc間期延長(zhǎng)(22.0%)、肝功能異常(19.8%)、電解質(zhì)紊亂(6.2%)和胃腸不適(6.2%)[17]。在臨床治療過程中，大部分不良反應(yīng)屬于1級(jí)或2級(jí)，但是QTc間期延長(zhǎng)是其中嚴(yán)重不良反應(yīng)的主要類型。一項(xiàng)近期的基于24周貝達(dá)喹啉治療的臨床隊(duì)列研究結(jié)果表明，在177例患者中有6例出現(xiàn)了嚴(yán)重QTc間期延長(zhǎng)，成為治療中斷的首要因素[18]。在南非利福平耐藥結(jié)核病患者隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，使用德拉馬尼的患者中有38%出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，亦是造成治療失敗的主要原因[19]。這些不良反應(yīng)的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的地域差異，提示遺傳背景和藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性。此外，不同抗結(jié)核藥物在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的疊加。莫西沙星與貝達(dá)喹啉均有可能造成QTc間期延長(zhǎng)，因此，推薦左氧氟沙星替換莫西沙星與貝達(dá)喹啉組成耐藥治療方案。但是一項(xiàng)非洲的含貝達(dá)喹啉和莫西沙星的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，兩種藥物聯(lián)合使用并不會(huì)明顯增加心臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，產(chǎn)生同一種不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其不良反應(yīng)可能不是簡(jiǎn)單的累加和協(xié)同，需要基于更真實(shí)可靠的研究以探尋相關(guān)證據(jù)。

抗結(jié)核治療過程中，由于藥物吸收代謝的個(gè)體差異，患者血藥濃度存在顯著的不同。低于治療濃度者是治療失敗和復(fù)發(fā)的高危人群；但是過高的血藥濃度往往與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，特別是半衰期較長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物，其在患者體內(nèi)的駐留作用可能導(dǎo)致患者在停藥后仍然維持一定的血藥濃度。一項(xiàng)近期的臨床研究表明，貝達(dá)喹啉在停藥12周內(nèi)仍然維持有效的血藥濃度[21]。這項(xiàng)研究由于樣本量較小，未檢測(cè)到嚴(yán)重的室性心律失常，但提示了對(duì)這些患者在停藥后的心臟相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的臨床價(jià)值。大多數(shù)藥物的血藥濃度已有基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的監(jiān)測(cè)方法，包括許多抗結(jié)核新藥，如貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等。但是值得注意的是，血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果受很多因素影響，開展質(zhì)量控制是保證監(jiān)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的重要因素。這不僅要求硬件設(shè)施符合臨床實(shí)驗(yàn)室建設(shè)規(guī)范要求，同時(shí)對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)的全流程及操作人員提出了更高的要求，以有效減少監(jiān)測(cè)過程中造成的潛在結(jié)果偏差，提高檢測(cè)結(jié)果的可重復(fù)性。近期刊發(fā)的《抗結(jié)核藥治療藥物監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)于推進(jìn)我國(guó)結(jié)核病患者血藥濃度監(jiān)測(cè)規(guī)范方法，保證血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性具有重要意義[22]。

三、探索特殊人群中抗結(jié)核新藥使用的潛在價(jià)值

結(jié)核病是一種可波及全身系統(tǒng)的疾病，患者合并糖尿病、HIV/AIDS，以及免疫抑制劑的應(yīng)用等會(huì)顯著增加結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在藥物選擇、治療療程等方面與普通結(jié)核病的治療存在顯著不同。例如，HIV感染者使用的抗病毒藥物與部分抗結(jié)核藥物的代謝存在相互作用，造成藥物活性下降，影響治療效果，特別是對(duì)藥物選擇有限的耐藥結(jié)核病患者。因此，抗結(jié)核新藥是否適用于特殊人群的治療是亟待解決的問題。

一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的病例報(bào)道表明，將貝達(dá)喹啉用于治療廣泛耐藥結(jié)核病(依據(jù)傳統(tǒng)廣泛耐藥結(jié)核病概念)合并HIV感染者，盡管出現(xiàn)了多種不良反應(yīng)，但是在積極處理不良反應(yīng)后，治愈了結(jié)核病[23]。Pandie等[24]發(fā)現(xiàn)，HIV感染治療藥物洛匹那韋/利托那韋與貝達(dá)喹啉存在相互作用，使后者的血藥濃度提高1倍，血藥濃度的提高與改善TB/HIV患者治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)，但是也增加了患者QTc間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這也部分解釋了上述個(gè)案報(bào)告患者頻發(fā)不良反應(yīng)的原因。這些結(jié)果提示新藥的應(yīng)用為臨床治療特殊結(jié)核病患者提供了新的選擇，但是其出現(xiàn)的不良反應(yīng)也提示迫切需要在特殊人群中開展新藥的臨床試驗(yàn)以證實(shí)其有效性及安全性。

兒童是另一個(gè)值得關(guān)注的特殊人群。兒童并非成人的縮影，尤其嬰幼兒患者的用藥比成人復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)和安全隱患多。因此，目前抗結(jié)核新藥在兒童結(jié)核病患者群中缺乏臨床數(shù)據(jù)。盡管世界衛(wèi)生組織推薦將A組和B組藥物作為兒童MDR-TB患者的核心治療方案，并推薦將德拉馬尼用于3歲以上兒童MDR-TB的治療[25]。但是，這些政策都基于有限的病例報(bào)道產(chǎn)生，如貝達(dá)喹啉在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中大部分將年齡小于18歲的患者排除在外。一項(xiàng)針對(duì)27例兒童結(jié)核病患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉在兒童結(jié)核病患者中具有良好的療效，并且未發(fā)現(xiàn)由于嚴(yán)重不良反應(yīng)引起的治療中斷，提示貝達(dá)喹啉在兒童結(jié)核病患者群中具有良好的安全性[26]。Conradie等[27]通過一項(xiàng)單臂研究發(fā)現(xiàn)，在≥14歲的廣泛耐藥結(jié)核病患者中，貝達(dá)喹啉-普托馬尼-利奈唑胺的組合具有良好的療效，有17%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)與利奈唑胺相關(guān)，但并不包括貝達(dá)喹啉的QTc間期延長(zhǎng)，提示該方案中貝達(dá)喹啉安全性較好，未引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。盡管如此，仍然缺乏系統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估抗結(jié)核新藥在臨床治療兒童耐藥結(jié)核病的安全性和有效性。

老年結(jié)核病患者由于其臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，并發(fā)癥多，一些實(shí)驗(yàn)室檢查陽性率低，療效及轉(zhuǎn)歸差等，已成為我國(guó)結(jié)核病疫情控制的重點(diǎn)及難點(diǎn)。因此，探索更有效的早期診斷方法并規(guī)范老年結(jié)核病患者的綜合治療值得關(guān)注和重視[28]。世界衛(wèi)生組織關(guān)于MDR/RR-TB含貝達(dá)喹啉的短程口服化療方案提出亟需收集老年結(jié)核病治療數(shù)據(jù)，并應(yīng)頻繁關(guān)注藥物警戒線及不良反應(yīng)等[29]。老年人常伴有肝功能不全、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病等疾病，目前針對(duì)老年結(jié)核病治療的臨床試驗(yàn)研究極少，未來應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)臨床研究的開展。

四、展望

抗結(jié)核新藥的問世為耐藥結(jié)核病患者的臨床治療帶來了新希望，但是我們也需要直面挑戰(zhàn)。首先，基于新藥的精準(zhǔn)治療需要開展可靠的藥敏試驗(yàn)，這就需要建立并推廣適宜的耐藥檢測(cè)方法。但是，A組和B組藥物中僅有氟喹諾酮類藥物的耐藥檢測(cè)目前常規(guī)使用，而其他藥物因?yàn)槿狈ι唐坊脑噭┖?，甚至缺少有效的關(guān)鍵濃度而無法開展。隨著這些藥物經(jīng)驗(yàn)性臨床應(yīng)用，耐藥的發(fā)生率會(huì)顯著上升，開展準(zhǔn)確的藥敏試驗(yàn)勢(shì)在必行。其次，血藥濃度是影響患者療效及不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素。雖然目前有標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，但是臨床抗結(jié)核新藥血藥濃度監(jiān)測(cè)的可及性較差。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)操作較復(fù)雜，成為臨床大規(guī)模推廣的首要障礙。如何基于化學(xué)發(fā)光平臺(tái)，開發(fā)適宜的新型血藥濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)迫在眉睫。在臨床中，化學(xué)發(fā)光免疫分析法已用于心血管類和精神類藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)；未來篩選適宜的抗體，建立對(duì)抗結(jié)核新藥的化學(xué)發(fā)光免疫監(jiān)測(cè)平臺(tái)將是潛在的研究方向。再次，特殊人群結(jié)核病患者使用抗結(jié)核新藥的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)匱乏，目前的數(shù)據(jù)大多為病例報(bào)道，部分臨床試驗(yàn)來自于國(guó)外?？紤]到可能存在的不同人群潛在的療效及不良反應(yīng)發(fā)生的差異，對(duì)于特殊人群，尤其是TB/HIV和兒童結(jié)核病患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的開展迫在眉睫。最后，近年來上市了多個(gè)抗結(jié)核新藥，但是相比于其他疾病領(lǐng)域仍有差距，需要研發(fā)更多的臨床藥物以滿足耐藥結(jié)核病患者治療的期望；同時(shí)，應(yīng)積極探索這些新藥對(duì)于難治性的非結(jié)核分枝桿菌感染的潛在價(jià)值[30]。耐藥結(jié)核病的有效控制關(guān)乎2035 年“終止結(jié)核病流行”目標(biāo)的全面實(shí)現(xiàn)，抗結(jié)核新藥為我們提供了新武器，我們需要聚焦這些挑戰(zhàn)，積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以惠及耐藥結(jié)核病患者。