Hepatology|PAK4抑制保護(hù)肝臟缺血/再灌注損傷:Nrf2磷酸化的作用

p21活化激酶4 (PAK4)是一種致癌蛋白，已成為抗癌藥物開發(fā)的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。PAK4在氧化應(yīng)激條件下的作用，目前還不清楚。來自韓國全北國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的Mao等研究了PAK4信號(hào)通路在肝缺血再灌注損傷(I/R損傷)中的作用。

肝細(xì)胞和髓系特異性Pak4敲除小鼠及其同窩對(duì)照小鼠受到部分肝I/R損傷。通過基因工程(基因敲除、野生型顯性負(fù)激酶過表達(dá))或藥物抑制劑操縱PAK4的催化活性，并通過核事實(shí)紅系2相關(guān)因子2 (Nrf2)活性檢測(cè)PAK4在肝I/R損傷中的潛在功能。小鼠和人肝I/R損傷時(shí)，肝臟中PAK4的表達(dá)顯著上調(diào)。在肝細(xì)胞中缺失PAK4，而在髓系細(xì)胞中缺失PAK4，可以改善肝損傷，肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)的減少證明了這一點(diǎn)。野生型PAK4的強(qiáng)迫表達(dá)加重了病理改變。PAK4直接磷酸化Nrf2的T369位點(diǎn)，并導(dǎo)致其核輸出和蛋白酶體降解，其中有一種損傷了肝細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)。肝臟中Nrf2沉默可消除PAK4缺乏的保護(hù)作用。一種新開發(fā)的PAK4抑制劑對(duì)小鼠肝臟I/R損傷具有保護(hù)作用。

PAK4可磷酸化Nrf2并抑制其轉(zhuǎn)錄活性?；蚧蛩幚硪种芇AK4可減輕肝臟1/R損傷。因此，PAK4抑制可能是一種有希望干預(yù)I/R損傷的方法。

摘譯自MAO Y, HAN CY, HAO L, et al. PAK4 inhibition protects against liver ischemia/reperfusion injury: Role of Nrf2 phosphorylation[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32384. [Online ahead of print]

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科 楊鑫 李婉玉 報(bào)道)