運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)肝臟能量代謝與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究

趙偉迪，冀 翠，田俊生，秦雪梅，韓雨梅

抑郁癥是常見(jiàn)的公共健康問(wèn)題，具有情緒低落，興趣減退和認(rèn)知障礙等特點(diǎn)［1］，是世界范圍研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。抑郁癥發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，可能涉及神經(jīng)生化、遺傳和心理等多種影響因素［2］。新近，越來(lái)越多的研究表明能量代謝參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，可能是治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)［3］。肝臟是機(jī)體代謝重要部位，在能量代謝中發(fā)揮著重要作用。抗抑郁藥物和／或心理療法治療抑郁癥具有一定的局限性，運(yùn)動(dòng)療法具有副作用少、可行性高等特點(diǎn)，可以作為一種“協(xié)同藥”進(jìn)行輔助治療［4，5］。本文從抑郁癥發(fā)病機(jī)制、抑郁癥肝臟能量代謝障礙以及運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)肝臟能量代謝對(duì)抑郁癥的影響進(jìn)行綜述，為抑郁癥的防治提供新的思路和方法。

1 抑郁癥的病理機(jī)制研究

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍未完全清楚。單胺遞質(zhì)假說(shuō)是抑郁癥研究過(guò)程中提出的第一個(gè)假說(shuō)，目前已被普遍接受，該假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥是患者大腦中5－羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)不足引起的一種精神障礙性疾?。?］。張媛媛［7］測(cè)定抑郁模型大鼠不同腦區(qū)中5－HT、NE、DA含量，三者含量顯著降低且相互作用關(guān)系發(fā)生紊亂，表明抑郁癥的發(fā)病與單胺遞質(zhì)含量變化有關(guān)。Lu［8］采用C57BL／6J小鼠復(fù)制慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激（CUMS）模型，給予去油葵花籽（SFS）為主要蛋白源的飲食，發(fā)現(xiàn)SFS減輕了CUMS誘導(dǎo)的抑郁樣行為，這種效應(yīng)與SFS喂養(yǎng)的小鼠5－HT、NE、DA的水平升高有關(guān)。

另一個(gè)被廣泛接受的假說(shuō)是神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)CUMS誘導(dǎo)的抑郁大鼠血清中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)酮（CORT）水平升高［9］。慢性不可預(yù)知應(yīng)激（CUS）可引起大鼠HPA軸的長(zhǎng)期亢奮，表現(xiàn)為血漿皮質(zhì)酮增加和腎上腺肥大，這依賴(lài)于每次應(yīng)激引起的糖皮質(zhì)激素和去甲腎上腺素的釋放［10］。

抑郁癥的發(fā)生通常伴隨著不同程度的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加［11］。臨床研究表明，與健康人相比，抑郁癥患者的白細(xì)胞介素6（IL－6）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等促炎細(xì)胞因子水平顯著升高［12］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明，抑郁小鼠在血清和腦組織中具有更高的促炎細(xì)胞因子水平［13］。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥模型組大鼠促炎因子明顯增加、抑炎因子降低，小白菊內(nèi)酯治療后均有所改善［14］。因此，炎癥因子異常在抑郁癥的發(fā)病中起一定作用。

近年來(lái)，能量代謝對(duì)抑郁癥的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注，能量代謝異?？赡軈⑴c了抑郁癥發(fā)病過(guò)程，有學(xué)者提出了能量代謝障礙假說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠腦內(nèi)糖酵解水平增加，但三羧酸循環(huán)障礙，導(dǎo)致能量產(chǎn)生不足［15］。慢性社交挫敗應(yīng)激小鼠的糖酵解和三羧酸循環(huán)通路中的代謝物水平發(fā)生變化，給藥Dl－3－n－丁基苯酞（NBP）可通過(guò)AKT／CREB信號(hào)通路調(diào)節(jié)能量代謝發(fā)揮抗抑郁作用［16］。易林［17］研究報(bào)告CUMS模型大鼠海馬組織中糖酵解增強(qiáng)，而氧化磷酸化減弱。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁模型大鼠海馬中ATP水平降低，給藥中、高劑量（100、200mg／kg）的小檗堿后，ATP水平回升，且丙酮酸和乳酸含量降低，提示海馬能量代謝水平改善［18］。上述結(jié)果表明，能量代謝異常可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

1.1 抑郁癥相關(guān)的肝臟中醫(yī)理論研究

中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄，主藏血。肝主疏泄功能主要是指能調(diào)節(jié)全身的氣機(jī)，體現(xiàn)在調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)暢情志以及協(xié)助消化［19］。從中醫(yī)臨床上看，肝臟在抑郁癥發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

抑郁癥依據(jù)臨床癥候、發(fā)病轉(zhuǎn)歸等，屬于中醫(yī)郁證。郁癥多由長(zhǎng)期情志不暢所引起，其表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抑郁癥相似［20］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為［21，22］：郁癥病位主要在肝脾兩臟，氣機(jī)郁滯是其主要病機(jī)。宋明等人［23］提出抑郁癥的病機(jī)并不僅限于肝郁氣滯一種類(lèi)型，肝氣虛與肝陽(yáng)虛也是重要病機(jī)，在中度和重度抑郁癥中較為常見(jiàn)。由此可見(jiàn)抑郁癥與肝臟關(guān)系甚為密切，從調(diào)肝的角度治療抑郁癥具有一定的理論基礎(chǔ)［19］。

1.2 抑郁癥相關(guān)的肝臟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論研究

抑郁癥在肝病患者中很普遍，肝臟損傷與抑郁癥之間相關(guān)性的研究越來(lái)越受到關(guān)注。超過(guò)30%的肝硬化患者具有抑郁特征，慢性肝病患者也容易出現(xiàn)抑郁癥，適當(dāng)使用抗抑郁藥可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象［24］。研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳（CCl4）和D－半乳糖胺（D－GalN）誘導(dǎo)的慢性肝損傷小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為［25］。并且對(duì)18歲及以上成年人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患有肝病參與者的抑郁癥發(fā)生率顯著高于沒(méi)有肝病的參與者，表明肝病可能與成年人抑郁癥有關(guān)［26］。由此可見(jiàn)，抑郁癥與肝臟損傷密切相關(guān)。

2 肝臟線粒體能量代謝與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展

肝臟具有復(fù)雜功能，機(jī)體大部分代謝主要在肝臟中進(jìn)行。肝細(xì)胞中存在大量線粒體，是調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵因素［27］，因此線粒體能量代謝紊亂與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)［28］。近些年，有關(guān)肝臟線粒體能量代謝在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中作用的研究越來(lái)越多。

2.1 抑郁模型動(dòng)物伴有肝臟線粒體結(jié)構(gòu)異常

正常細(xì)胞的能量代謝主要發(fā)生在線粒體內(nèi)，線粒體結(jié)構(gòu)影響線粒體功能，從而影響體內(nèi)能量代謝的正常進(jìn)行；因此抑郁癥能量代謝與線粒體的結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)［28］。袁清潔等人［29］采用CUMS方法復(fù)制抑郁癥大鼠模型，造模6周后觀察模型組大鼠肝細(xì)胞線粒體，與正常組相比，模型組線粒體數(shù)目減少，形態(tài)學(xué)也發(fā)生明顯變化；給藥后線粒體形態(tài)得到明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)，慢性輕度壓力（CMS）抑郁組大鼠的線粒體數(shù)量和完整性降低，線粒體氧化損傷增加［30］。反復(fù)睡眠剝奪可誘發(fā)抑郁樣行為［31］，劉鑫等人［32］對(duì)睡眠剝奪模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，肝臟線粒體出現(xiàn)異常，發(fā)生腫脹、變形，嵴斷裂并且數(shù)量有一定的減少。上述研究表明，抑郁癥模型動(dòng)物體內(nèi)肝臟線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，導(dǎo)致功能缺失，造成肝臟線粒體能量代謝障礙。

2.2 抑郁模型動(dòng)物伴有肝臟線粒體功能異常

肝臟線粒體功能異常引起能量代謝紊亂，與抑郁癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)。韓勝斌等［33］采用CUMS抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)6周應(yīng)激后大鼠肝臟線粒體損傷指標(biāo)（呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ含量）和能量代謝指標(biāo)（ATP、Na－K－ATP酶、Ca－Mg－ATP酶含量）下降，醒脾解郁方灌胃6周可顯著發(fā)揮抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮可以誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，TCA循環(huán)減弱，線粒體功能破壞，ATP產(chǎn)生減少，抑制糖酵解和脂肪酸降解途徑［34］。研究發(fā)現(xiàn)，煙酰胺單核苷酸（NMN）給藥增加抑郁模型小鼠三羧酸循環(huán)中乙酰輔酶A的產(chǎn)生，而且提高NAD＋水平，增強(qiáng)SIRT3的活性，從而改善抑郁模型小鼠海馬和肝臟中的線粒體能量代謝障礙［35］。因此，肝臟線粒體損傷使能量代謝指標(biāo)的水平發(fā)生變化，使能量代謝發(fā)生紊亂，參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善抑郁癥的積極效益及其肝臟能量代謝機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠顯著改善模型動(dòng)物和抑郁癥患者癥狀

運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)心理和生理有積極影響，越來(lái)越多的研究人員將其作為改善抑郁癥的替代或輔助治療方法［36］。8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能夠增加氟中毒小鼠γ－氨基丁酸（GABA）合成和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)，改善了焦慮和抑郁樣行為［37］。6周轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可以減少焦慮行為，調(diào)節(jié)線粒體代謝，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性［38］。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以恢復(fù)大鼠線粒體功能，從而改善產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露引起的抑郁樣行為［39］。呂麗華等人對(duì)抑郁模型大鼠進(jìn)行6周中等強(qiáng)度的跑臺(tái)鍛煉，發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平升高，抑郁情緒得到改善［40］。

杜遠(yuǎn)［41］對(duì)65例抑郁癥患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)果顯示：每周3～5次，每次35分鐘的6周跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合藥物治療可以更有效地改善抑郁癥狀。輕度和中度抑郁的大學(xué)生在接受健身氣功八段錦治療后，抑郁自評(píng)量表得分降低，身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能得到改善［42］。韓利等人［43］通過(guò)對(duì)青少年抑郁癥患者采用有氧運(yùn)動(dòng)輔助治療，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠有效降低患者體內(nèi)的5－HT水平，提高皮質(zhì)醇水平，從而緩解抑郁情緒。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)已成為改善模型動(dòng)物和患者抑郁癥狀的有效手段。

3.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)抑郁模型動(dòng)物肝臟能量代謝的影響

運(yùn)動(dòng)可以緩解抑郁癥狀，但運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否通過(guò)改善肝臟能量代謝來(lái)減輕抑郁癥狀的研究極其有限。張本?。?4］發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高大鼠肝臟細(xì)胞線粒體產(chǎn)生ATP的能力和細(xì)胞內(nèi)總體ROS的水平，有利于肝臟能量代謝。另有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)降低了高脂飲食大鼠肝臟中的甘油三酯含量并上調(diào)了能量代謝相關(guān)基因的表達(dá)［45］。此外，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)肝臟HIF－1信號(hào)途徑調(diào)節(jié)小鼠能量代謝［46］，游泳運(yùn)動(dòng)能夠減輕小鼠肝臟病理改變，維持能量代謝穩(wěn)態(tài)［47］。上述研究結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)改善了肝臟線粒體功能及能量代謝水平，然而運(yùn)動(dòng)干預(yù)能否通過(guò)改善肝臟能量代謝發(fā)揮抗抑郁作用，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4 展望

綜上，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中，線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的能量代謝障礙發(fā)揮著重要作用，但肝臟能量代謝障礙導(dǎo)致抑郁癥的具體機(jī)制尚未闡明。已有大量文獻(xiàn)表明，運(yùn)動(dòng)在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)抑郁癥中發(fā)揮重要作用，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是改善抑郁癥的有效手段，因此研究者需要越來(lái)越多的研究關(guān)注運(yùn)動(dòng)改善抑郁癥肝臟能量代謝機(jī)制。然而，運(yùn)動(dòng)療法的作用效果受個(gè)體差異以及運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度和時(shí)間等因素的影響；針對(duì)不同的抑郁癥人群制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方，仍有許多研究工作需要開(kāi)展。