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    風(fēng)濕性疾病患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染激活機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-24 15:05:03吳文琪鐘劍球何娟鄧國(guó)防王慶文
    中國(guó)防癆雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)濕性補(bǔ)體類風(fēng)濕

    吳文琪 鐘劍球 何娟 鄧國(guó)防 王慶文

    風(fēng)濕性疾病(rheumatic disease)是一組累及關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管、相關(guān)軟組織及結(jié)締組織的自身免疫與炎癥性疾病。據(jù)估計(jì),中國(guó)風(fēng)濕性疾病的患病率在11.6%~46.4%之間,因受調(diào)查人群的地區(qū)、研究方案和年齡而異[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,風(fēng)濕性疾病的治療從傳統(tǒng)的激素、免疫抑制劑邁向生物制劑及小分子靶向藥時(shí)代,為初始常規(guī)治療無(wú)效或耐藥的患者帶來(lái)了新的治療方案。但因生物制劑及小分子靶向藥對(duì)免疫系統(tǒng)的干擾作用,如抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、阻礙T細(xì)胞活化、清除B細(xì)胞等,也大大增加了風(fēng)濕性疾病患者感染的風(fēng)險(xiǎn)[2],其中結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)激活的風(fēng)險(xiǎn)增加是風(fēng)濕性疾病患者治療過(guò)程中不得不面對(duì)的突出問(wèn)題。人體感染MTB的結(jié)局取決于機(jī)體免疫反應(yīng)清除或控制感染的能力[3]。機(jī)體內(nèi)感染MTB后,沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)核病,沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核病臨床病原學(xué)或者影像學(xué)方面的證據(jù),稱作LTBI[4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)最新報(bào)告,全球約四分之一的人口感染MTB[5],這其中有5%~10%的LTBI會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[6-7]。LTBI是否會(huì)被激活為活動(dòng)性結(jié)核病主要取決于MTB的毒力、宿主的免疫狀態(tài)及炎癥的程度[8]。其中,宿主免疫狀態(tài)尤為重要。而幾乎所有風(fēng)濕性疾病患者都存在免疫狀態(tài)失衡的問(wèn)題。另外,某些生物制劑及免疫抑制劑在風(fēng)濕性疾病患者中的應(yīng)用也增加了其LTBI激活的風(fēng)險(xiǎn)。目前,風(fēng)濕性疾病患者中LTBI激活的機(jī)制尚未完全闡明。本文中,筆者將就風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    一、 MTB感染的免疫反應(yīng)機(jī)制

    MTB主要通過(guò)吸入含有活菌的氣溶膠傳播,在進(jìn)入宿主后,固有免疫是機(jī)體防御MTB感染的第一道防線,能識(shí)別病原體并啟動(dòng)吞噬體防御系統(tǒng),還能呈遞抗原以激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。而適應(yīng)性免疫反應(yīng)則通過(guò)抗原特異性T細(xì)胞的直接抗菌作用及分泌各種細(xì)胞因子來(lái)產(chǎn)生對(duì)MTB的保護(hù)性免疫,并且控制細(xì)菌的復(fù)制[9]。感染灶中,固有免疫的重要分子之一——巨噬細(xì)胞是啟動(dòng)針對(duì)MTB免疫反應(yīng)的第一免疫細(xì)胞,起著關(guān)鍵的哨兵作用,也是MTB的主要復(fù)制場(chǎng)所。巨噬細(xì)胞識(shí)別MTB后,將其吞噬并隔離在吞噬體中,吞噬體通過(guò)與溶酶體融合及自身的酸化來(lái)消滅病原體。巨噬細(xì)胞吞噬MTB后,通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子啟動(dòng)炎癥反應(yīng),從而誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞向感染灶遷移,抑制細(xì)菌復(fù)制[10]。固有免疫在MTB感染期間的另一個(gè)重要功能是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng),如樹(shù)突狀細(xì)胞除了與巨噬細(xì)胞一起吞噬分枝桿菌外,還在主要組織相容性復(fù)合體、共刺激分子和細(xì)胞因子的背景下呈遞MTB抗原來(lái)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。然而,MTB通過(guò)各種機(jī)制抑制吞噬體的生成和吞噬體的成熟,從而能夠在吞噬體中生存和復(fù)制[8,11]。當(dāng)巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的固有反應(yīng)不充分和(或)細(xì)菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制到足夠數(shù)量時(shí),受感染的巨噬細(xì)胞破裂,從而釋放細(xì)菌,導(dǎo)致鄰近細(xì)胞感染[12]。而吞噬了MTB的巨噬細(xì)胞則遷移到區(qū)域淋巴結(jié)[13],激活CD4+和CD8+T細(xì)胞。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在機(jī)體應(yīng)對(duì)MTB感染所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答中至關(guān)重要,尤其是由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MTB擴(kuò)散到淋巴結(jié)后,刺激抗原特異性T細(xì)胞增殖并遷移到感染灶,與Th1、Th2、Th17等輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞一起組成肉芽腫的一部分。這些細(xì)胞主要通過(guò)釋放可溶性細(xì)胞因子發(fā)揮其功能,其中,產(chǎn)生γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)的Th1細(xì)胞在MTB清除中至關(guān)重要,主要通過(guò)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶途徑[14]和誘導(dǎo)吞噬體酸化、成熟和自噬[15]等機(jī)制增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除微生物的作用。此外,CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用也在MTB感染中發(fā)揮重要作用,可通過(guò)分泌穿孔素來(lái)裂解MTB感染的巨噬細(xì)胞[16],還可以在細(xì)胞毒性顆粒中釋放顆粒溶素,直接殺死細(xì)胞內(nèi)的MTB[17]??乖蔬f細(xì)胞在MTB刺激后產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)與IFN-γ協(xié)同作用,增強(qiáng)對(duì)MTB的清除,從而有助于MTB的控制??乖蔬f細(xì)胞還產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12和IL-1β,它們也是抗MTB所必需的細(xì)胞因子。目前B細(xì)胞在MTB感染中的作用及機(jī)制研究仍較為有限。有研究表明,在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中,B細(xì)胞介導(dǎo)的抗MTB免疫反應(yīng)在感染的早期階段起著關(guān)鍵作用[18]。B細(xì)胞可作為抗原呈遞細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫,吞噬病原體并將其呈遞給CD4+T細(xì)胞,有助于誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對(duì)MTB的反應(yīng),提供早期抗感染保護(hù)作用[19]。van Rensburg等[20]還發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞能被MTB抗原激活分化成活化的漿細(xì)胞,這些漿細(xì)胞能夠分泌結(jié)核特異性抗體及產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-α、IL-10、IL-1β、IL-17和IL-21[21],從而調(diào)節(jié)效應(yīng)器功能。而Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群在MTB感染中作用的研究目前報(bào)道較少,還需進(jìn)一步闡明。

    二、 風(fēng)濕性疾病合并LTBI者結(jié)核病激活的機(jī)制

    1.T細(xì)胞功能紊亂和T細(xì)胞耗竭:在機(jī)體中,CD4+T細(xì)胞能產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。這種由CD4+T細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體抗MTB感染過(guò)程中至關(guān)重要。在感染MTB后,T細(xì)胞被激活并分化為效應(yīng)和記憶T細(xì)胞,限制病原體的生長(zhǎng)并介導(dǎo)其清除,在機(jī)體維持一種長(zhǎng)期的保護(hù)作用,防止后續(xù)感染[22]。一項(xiàng)在猴免疫缺陷病毒感染合并LTBI的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中誘導(dǎo)LTBI激活的研究發(fā)現(xiàn),LTBI激活組的細(xì)菌負(fù)荷比LTBI未激活組更大,而LTBI未激活組中增殖的CD8+記憶T細(xì)胞數(shù)量明顯高于LTBI激活組[23]。目前大部分關(guān)于LTBI激活的研究均使用激活風(fēng)險(xiǎn)公認(rèn)較高的HIV陽(yáng)性隊(duì)列,對(duì)HIV陽(yáng)性LTBI者的兩項(xiàng)研究觀察到,CD4+T細(xì)胞具有特定的中央記憶表型,可以防止LTBI激活[24-25]。而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中,T細(xì)胞的功能紊亂及異?;罨诩膊〉钠鹗己统掷m(xù)中起著關(guān)鍵作用。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中,原始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)程中出現(xiàn)了錯(cuò)誤分化,未轉(zhuǎn)化為相對(duì)靜止的記憶T細(xì)胞,而是轉(zhuǎn)化為高度增殖的、具有組織侵襲性和促炎性的效應(yīng)細(xì)胞,可快速誘導(dǎo)滑膜炎,產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)的自身免疫,從而極大削弱類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并LTBI患者的抗MTB作用,使其更易激活[26]。T細(xì)胞耗竭是在許多慢性感染和癌癥期間出現(xiàn)的一種T細(xì)胞功能障礙狀態(tài),其定義是T細(xì)胞的效應(yīng)功能不足、抑制性受體持續(xù)表達(dá),表現(xiàn)為不同于功能效應(yīng)性T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)[27]。T細(xì)胞耗竭破壞了機(jī)體控制感染和腫瘤的最佳狀態(tài)。在風(fēng)濕性疾病患者中,尤其是慢性炎癥活動(dòng)時(shí),持續(xù)性抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變,使T細(xì)胞表達(dá)耗竭表型。這些耗竭T細(xì)胞會(huì)競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)因子和空間,導(dǎo)致有功能可用于對(duì)抗外來(lái)抗原的T細(xì)胞大量減少[28],打破LTBI的免疫平衡狀態(tài),從而使其激活。此外,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)作為一種傳遞抑制信號(hào)的因子[29-30],能通過(guò)多種方式抑制T細(xì)胞的激活,以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能來(lái)平衡自身免疫[31]。阿巴西普(abatacept)是一種通過(guò)重組脫氧核糖核酸技術(shù)合成的CTLA-4融合蛋白,目前臨床上多用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。阿巴西普的藥物說(shuō)明指出,在開(kāi)始阿巴西普治療前,應(yīng)篩查有無(wú)潛在的MTB感染[32],也可能是基于考慮該藥品抑制了T細(xì)胞的激活,有增加MTB感染或LTBI激活風(fēng)險(xiǎn)的可能。

    2.細(xì)胞因子的改變及相應(yīng)生物制劑的使用:在結(jié)核病患者中觀察到,促炎細(xì)胞因子的滴度水平升高[33],如IFN-γ、TNF-α、IL-17A和IL-1β、IL-12等[34],其中,IL-12和IFN-γ主要是Th1細(xì)胞激活后所產(chǎn)生的[35],提示Th1型細(xì)胞因子能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅MTB的能力。雖然對(duì)結(jié)核病的反應(yīng)主要依賴于Th1型細(xì)胞因子如IL-12、TNF-α和INF-γ,但Th2型細(xì)胞因子如IL-6、IL-10也參與其中[36]。這些細(xì)胞因子共同參與感染進(jìn)程,并與免疫物質(zhì)的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的激活、吸引與增殖有關(guān)。在MTB感染的病灶中,TNF-α能夠促進(jìn)病灶周圍肉芽腫的形成,以防止MTB感染的進(jìn)一步擴(kuò)散。體外研究表明,TNF通過(guò)一氧化氮依賴和非一氧化氮依賴途徑增加巨噬細(xì)胞吞噬和殺死分枝桿菌和其他細(xì)胞內(nèi)病原體的能力[37]。TNF在控制和遏制細(xì)胞內(nèi)病原體、招募炎癥細(xì)胞到感染灶、刺激肉芽腫的形成和維持方面起著至關(guān)重要的作用[38]。研究證明,TNF基因敲除小鼠感染MTB后,存活時(shí)間從50 d減少到33 d[39],同時(shí),肺、肝、脾和腎出現(xiàn)彌漫性膿腫和非典型肉芽腫。因此,使用TNF抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFi)治療的患者LTBI被激活的風(fēng)險(xiǎn)增加,可導(dǎo)致肺結(jié)核、肺外結(jié)核或結(jié)核播散。除此之外,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中使用抗TNF-α抗體療法會(huì)導(dǎo)致分泌顆粒溶素且表達(dá)細(xì)胞表面TNF的效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞亞群的耗竭[40]。而TNFi是目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕性疾病患者治療中最常用的生物制劑。這可能是接受TNFi療法的風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活發(fā)生率增加的原因之一。除此之外,理論上阻斷其他Th1型細(xì)胞因子如IL-17A、IL-23也可能會(huì)促進(jìn)LTBI的激活[41]。

    3.補(bǔ)體系統(tǒng)的紊亂:補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,通過(guò)結(jié)合補(bǔ)體識(shí)別分子隨后激活三種主要途徑來(lái)對(duì)抗微生物感染,在預(yù)防感染、維持免疫內(nèi)環(huán)境平衡方面起著至關(guān)重要的作用[42]。補(bǔ)體系統(tǒng)在MTB感染中的具體作用機(jī)制尚不清楚,但已經(jīng)有一些研究顯示補(bǔ)體系統(tǒng)參與MTB感染[43]。當(dāng)MTB入侵機(jī)體時(shí),補(bǔ)體系統(tǒng)參與協(xié)調(diào)多方面免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞吞噬MTB后,通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞表面蛋白或激活補(bǔ)體途徑的分泌蛋白將MTB內(nèi)化,補(bǔ)體成分C3能調(diào)節(jié)MTB細(xì)胞表面配體,以便巨噬細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體受體將其識(shí)別[44],隨后激活三種補(bǔ)體途徑以清除MTB[44]。目前尚缺乏LTBI中補(bǔ)體系統(tǒng)的研究,但有文章顯示補(bǔ)體因子的缺乏與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)生及對(duì)感染的易感性增加密切相關(guān)[45]。此外,SLE患者紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的補(bǔ)體受體缺乏也可能干擾補(bǔ)體介導(dǎo)的微生物清除[46],打破原有的LTBI狀態(tài),使免疫的天平從潛伏向激活傾斜。

    4.代謝因素:研究發(fā)現(xiàn),LTBI患者的維生素D水平明顯低于健康人[47]。維生素D的生物活性形式1,25-二羥維生素D可與維生素D受體結(jié)合,激活其信號(hào),調(diào)節(jié)免疫并誘導(dǎo)一系列抗微生物感染反應(yīng),如誘導(dǎo)自噬、激活抗結(jié)核菌肽LL-37和殺死細(xì)胞內(nèi)的MTB等[48-51]。越高的維生素D水平往往伴隨著越低的LTBI發(fā)生率。一項(xiàng)研究通過(guò)重組分枝桿菌生長(zhǎng)限制(BCG-lux分析)發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,維生素D組對(duì)分枝桿菌的先天免疫水平明顯提高,但獲得性免疫應(yīng)答的參數(shù)沒(méi)有改善[52]。另一項(xiàng)研究顯示,服用維生素D的普通人群比空白對(duì)照組表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗結(jié)核免疫力[53]。綜上所述,維生素D可能會(huì)抑制LTBI向活動(dòng)性結(jié)核病進(jìn)展,而在大部分風(fēng)濕性疾病患者的血清中,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[54]、SLE[55]、強(qiáng)直性脊柱炎[56]等,維生素D濃度水平均明顯下降,在部分SLE患者中,還可發(fā)現(xiàn)抗維生素D抗體,這可能是風(fēng)濕性疾病患者中LTBI激活風(fēng)險(xiǎn)增加的另一機(jī)制[57]。

    三、增加風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者結(jié)核病再激活風(fēng)險(xiǎn)的主要治療藥物

    除了前文所述針對(duì)免疫系統(tǒng)中各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的生物制劑的使用,其他藥物如糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs,tDMARD)等均會(huì)不同程度地抑制風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者的免疫系統(tǒng),增加結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)[58]。

    1.糖皮質(zhì)激素:研究顯示,使用糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕性疾病患者,其結(jié)核病再激活風(fēng)險(xiǎn)增加2.8~7.7倍[59],因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素能影響控制MTB所需的細(xì)胞免疫反應(yīng),抑制淋巴因子效應(yīng)和單核細(xì)胞趨化作用,還可阻斷Fc受體的結(jié)合和功能[60-61]。同時(shí),糖皮質(zhì)激素抑制T細(xì)胞的激活,導(dǎo)致T細(xì)胞增殖不足和相應(yīng)細(xì)胞因子(如IL-1和TNF)的產(chǎn)生減少,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)從循環(huán)中重新分布,導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞減少[62]。糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫系統(tǒng)的這些不同作用導(dǎo)致了風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者結(jié)核病激活的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

    2.tDMARD:tDMARD的主要代表藥品有甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素、艾拉莫德等。與普通人群相比,使用tDMARD 的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.17倍,其中,使用來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素的風(fēng)險(xiǎn)較高[63]。來(lái)氟米特通過(guò)其活性代謝物A77 1726阻斷二氫乳酸脫氫酶[64],從而抑制T、B細(xì)胞的嘧啶合成,來(lái)發(fā)揮其免疫抑制作用。該藥品還可抑制酪氨酸激酶活性,中斷TNF-α信號(hào)通路[65],影響結(jié)核肉芽腫的完整性和功能,導(dǎo)致結(jié)核病再激活的風(fēng)險(xiǎn)增加。甲氨蝶呤通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶干擾葉酸代謝,阻斷嘌呤和嘧啶合成,減少抗原依賴性T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)細(xì)胞外腺苷,從而產(chǎn)生抗炎作用[66]。甲氨蝶呤對(duì)結(jié)核肉芽腫和MTB生長(zhǎng)的作用尚不清楚。理論上,甲氨蝶呤誘導(dǎo)的對(duì)人體細(xì)胞和MTB二氫葉酸還原酶的抑制可能對(duì)LTBI激活有保護(hù)作用[67],但這種積極作用可能被免疫抑制活性所抵消[8]。環(huán)孢素是一種通過(guò)抑制T細(xì)胞活化發(fā)揮作用的免疫抑制劑[68],其對(duì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制作用可能導(dǎo)致治療時(shí)LTBI激活的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    3.小分子靶向藥:目前臨床用于風(fēng)濕性疾病治療的小分子靶向藥主要是托法替布等。托法替布通過(guò)抑制JAK3、JAK1酪氨酸蛋白激酶來(lái)阻斷STAT信號(hào)通路,從而抑制相關(guān)細(xì)胞因子如IL-2、IL-4、IL-15、IL-21的產(chǎn)生,防止炎癥進(jìn)展[69]。一項(xiàng)評(píng)估托法替尼在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的長(zhǎng)期安全性的研究表明,使用托法替布的患者中結(jié)核病的發(fā)病率為200/10萬(wàn)[70],同時(shí),托法替布的藥物說(shuō)明也強(qiáng)調(diào)了使用其治療時(shí)有發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[71],但具體機(jī)制尚不明確,還需在今后的臨床使用中積累更多的數(shù)據(jù),以及開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

    四、問(wèn)題與展望

    由于風(fēng)濕性疾病患者的自身免疫及代謝的紊亂、生物制劑及免疫抑制劑的使用,其LTBI激活的概率大大增加。目前,關(guān)于LTBI激活機(jī)制的研究多使用HIV和MTB共感染的模型,尚缺乏風(fēng)濕性疾病合并LTBI的研究模型。風(fēng)濕性疾病合并LTBI者的結(jié)核病激活機(jī)制仍不明確,有待未來(lái)進(jìn)一步探索。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻(xiàn)吳文琪:查閱文獻(xiàn),撰寫論文;鐘劍球、何娟、鄧國(guó)防:審閱修改;王慶文:指導(dǎo)撰寫,審閱修改

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