• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    風(fēng)濕性疾病患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染激活機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-24 15:05:03吳文琪鐘劍球何娟鄧國(guó)防王慶文
    中國(guó)防癆雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)濕性補(bǔ)體類風(fēng)濕

    吳文琪 鐘劍球 何娟 鄧國(guó)防 王慶文

    風(fēng)濕性疾病(rheumatic disease)是一組累及關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管、相關(guān)軟組織及結(jié)締組織的自身免疫與炎癥性疾病。據(jù)估計(jì),中國(guó)風(fēng)濕性疾病的患病率在11.6%~46.4%之間,因受調(diào)查人群的地區(qū)、研究方案和年齡而異[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,風(fēng)濕性疾病的治療從傳統(tǒng)的激素、免疫抑制劑邁向生物制劑及小分子靶向藥時(shí)代,為初始常規(guī)治療無(wú)效或耐藥的患者帶來(lái)了新的治療方案。但因生物制劑及小分子靶向藥對(duì)免疫系統(tǒng)的干擾作用,如抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、阻礙T細(xì)胞活化、清除B細(xì)胞等,也大大增加了風(fēng)濕性疾病患者感染的風(fēng)險(xiǎn)[2],其中結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)激活的風(fēng)險(xiǎn)增加是風(fēng)濕性疾病患者治療過(guò)程中不得不面對(duì)的突出問(wèn)題。人體感染MTB的結(jié)局取決于機(jī)體免疫反應(yīng)清除或控制感染的能力[3]。機(jī)體內(nèi)感染MTB后,沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)核病,沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核病臨床病原學(xué)或者影像學(xué)方面的證據(jù),稱作LTBI[4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)最新報(bào)告,全球約四分之一的人口感染MTB[5],這其中有5%~10%的LTBI會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[6-7]。LTBI是否會(huì)被激活為活動(dòng)性結(jié)核病主要取決于MTB的毒力、宿主的免疫狀態(tài)及炎癥的程度[8]。其中,宿主免疫狀態(tài)尤為重要。而幾乎所有風(fēng)濕性疾病患者都存在免疫狀態(tài)失衡的問(wèn)題。另外,某些生物制劑及免疫抑制劑在風(fēng)濕性疾病患者中的應(yīng)用也增加了其LTBI激活的風(fēng)險(xiǎn)。目前,風(fēng)濕性疾病患者中LTBI激活的機(jī)制尚未完全闡明。本文中,筆者將就風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    一、 MTB感染的免疫反應(yīng)機(jī)制

    MTB主要通過(guò)吸入含有活菌的氣溶膠傳播,在進(jìn)入宿主后,固有免疫是機(jī)體防御MTB感染的第一道防線,能識(shí)別病原體并啟動(dòng)吞噬體防御系統(tǒng),還能呈遞抗原以激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。而適應(yīng)性免疫反應(yīng)則通過(guò)抗原特異性T細(xì)胞的直接抗菌作用及分泌各種細(xì)胞因子來(lái)產(chǎn)生對(duì)MTB的保護(hù)性免疫,并且控制細(xì)菌的復(fù)制[9]。感染灶中,固有免疫的重要分子之一——巨噬細(xì)胞是啟動(dòng)針對(duì)MTB免疫反應(yīng)的第一免疫細(xì)胞,起著關(guān)鍵的哨兵作用,也是MTB的主要復(fù)制場(chǎng)所。巨噬細(xì)胞識(shí)別MTB后,將其吞噬并隔離在吞噬體中,吞噬體通過(guò)與溶酶體融合及自身的酸化來(lái)消滅病原體。巨噬細(xì)胞吞噬MTB后,通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子啟動(dòng)炎癥反應(yīng),從而誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞向感染灶遷移,抑制細(xì)菌復(fù)制[10]。固有免疫在MTB感染期間的另一個(gè)重要功能是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng),如樹(shù)突狀細(xì)胞除了與巨噬細(xì)胞一起吞噬分枝桿菌外,還在主要組織相容性復(fù)合體、共刺激分子和細(xì)胞因子的背景下呈遞MTB抗原來(lái)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。然而,MTB通過(guò)各種機(jī)制抑制吞噬體的生成和吞噬體的成熟,從而能夠在吞噬體中生存和復(fù)制[8,11]。當(dāng)巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的固有反應(yīng)不充分和(或)細(xì)菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制到足夠數(shù)量時(shí),受感染的巨噬細(xì)胞破裂,從而釋放細(xì)菌,導(dǎo)致鄰近細(xì)胞感染[12]。而吞噬了MTB的巨噬細(xì)胞則遷移到區(qū)域淋巴結(jié)[13],激活CD4+和CD8+T細(xì)胞。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在機(jī)體應(yīng)對(duì)MTB感染所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答中至關(guān)重要,尤其是由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MTB擴(kuò)散到淋巴結(jié)后,刺激抗原特異性T細(xì)胞增殖并遷移到感染灶,與Th1、Th2、Th17等輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞一起組成肉芽腫的一部分。這些細(xì)胞主要通過(guò)釋放可溶性細(xì)胞因子發(fā)揮其功能,其中,產(chǎn)生γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)的Th1細(xì)胞在MTB清除中至關(guān)重要,主要通過(guò)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶途徑[14]和誘導(dǎo)吞噬體酸化、成熟和自噬[15]等機(jī)制增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除微生物的作用。此外,CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用也在MTB感染中發(fā)揮重要作用,可通過(guò)分泌穿孔素來(lái)裂解MTB感染的巨噬細(xì)胞[16],還可以在細(xì)胞毒性顆粒中釋放顆粒溶素,直接殺死細(xì)胞內(nèi)的MTB[17]??乖蔬f細(xì)胞在MTB刺激后產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)與IFN-γ協(xié)同作用,增強(qiáng)對(duì)MTB的清除,從而有助于MTB的控制??乖蔬f細(xì)胞還產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12和IL-1β,它們也是抗MTB所必需的細(xì)胞因子。目前B細(xì)胞在MTB感染中的作用及機(jī)制研究仍較為有限。有研究表明,在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中,B細(xì)胞介導(dǎo)的抗MTB免疫反應(yīng)在感染的早期階段起著關(guān)鍵作用[18]。B細(xì)胞可作為抗原呈遞細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫,吞噬病原體并將其呈遞給CD4+T細(xì)胞,有助于誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對(duì)MTB的反應(yīng),提供早期抗感染保護(hù)作用[19]。van Rensburg等[20]還發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞能被MTB抗原激活分化成活化的漿細(xì)胞,這些漿細(xì)胞能夠分泌結(jié)核特異性抗體及產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-α、IL-10、IL-1β、IL-17和IL-21[21],從而調(diào)節(jié)效應(yīng)器功能。而Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群在MTB感染中作用的研究目前報(bào)道較少,還需進(jìn)一步闡明。

    二、 風(fēng)濕性疾病合并LTBI者結(jié)核病激活的機(jī)制

    1.T細(xì)胞功能紊亂和T細(xì)胞耗竭:在機(jī)體中,CD4+T細(xì)胞能產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。這種由CD4+T細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體抗MTB感染過(guò)程中至關(guān)重要。在感染MTB后,T細(xì)胞被激活并分化為效應(yīng)和記憶T細(xì)胞,限制病原體的生長(zhǎng)并介導(dǎo)其清除,在機(jī)體維持一種長(zhǎng)期的保護(hù)作用,防止后續(xù)感染[22]。一項(xiàng)在猴免疫缺陷病毒感染合并LTBI的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中誘導(dǎo)LTBI激活的研究發(fā)現(xiàn),LTBI激活組的細(xì)菌負(fù)荷比LTBI未激活組更大,而LTBI未激活組中增殖的CD8+記憶T細(xì)胞數(shù)量明顯高于LTBI激活組[23]。目前大部分關(guān)于LTBI激活的研究均使用激活風(fēng)險(xiǎn)公認(rèn)較高的HIV陽(yáng)性隊(duì)列,對(duì)HIV陽(yáng)性LTBI者的兩項(xiàng)研究觀察到,CD4+T細(xì)胞具有特定的中央記憶表型,可以防止LTBI激活[24-25]。而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中,T細(xì)胞的功能紊亂及異?;罨诩膊〉钠鹗己统掷m(xù)中起著關(guān)鍵作用。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中,原始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)程中出現(xiàn)了錯(cuò)誤分化,未轉(zhuǎn)化為相對(duì)靜止的記憶T細(xì)胞,而是轉(zhuǎn)化為高度增殖的、具有組織侵襲性和促炎性的效應(yīng)細(xì)胞,可快速誘導(dǎo)滑膜炎,產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)的自身免疫,從而極大削弱類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并LTBI患者的抗MTB作用,使其更易激活[26]。T細(xì)胞耗竭是在許多慢性感染和癌癥期間出現(xiàn)的一種T細(xì)胞功能障礙狀態(tài),其定義是T細(xì)胞的效應(yīng)功能不足、抑制性受體持續(xù)表達(dá),表現(xiàn)為不同于功能效應(yīng)性T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)[27]。T細(xì)胞耗竭破壞了機(jī)體控制感染和腫瘤的最佳狀態(tài)。在風(fēng)濕性疾病患者中,尤其是慢性炎癥活動(dòng)時(shí),持續(xù)性抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變,使T細(xì)胞表達(dá)耗竭表型。這些耗竭T細(xì)胞會(huì)競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)因子和空間,導(dǎo)致有功能可用于對(duì)抗外來(lái)抗原的T細(xì)胞大量減少[28],打破LTBI的免疫平衡狀態(tài),從而使其激活。此外,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)作為一種傳遞抑制信號(hào)的因子[29-30],能通過(guò)多種方式抑制T細(xì)胞的激活,以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能來(lái)平衡自身免疫[31]。阿巴西普(abatacept)是一種通過(guò)重組脫氧核糖核酸技術(shù)合成的CTLA-4融合蛋白,目前臨床上多用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。阿巴西普的藥物說(shuō)明指出,在開(kāi)始阿巴西普治療前,應(yīng)篩查有無(wú)潛在的MTB感染[32],也可能是基于考慮該藥品抑制了T細(xì)胞的激活,有增加MTB感染或LTBI激活風(fēng)險(xiǎn)的可能。

    2.細(xì)胞因子的改變及相應(yīng)生物制劑的使用:在結(jié)核病患者中觀察到,促炎細(xì)胞因子的滴度水平升高[33],如IFN-γ、TNF-α、IL-17A和IL-1β、IL-12等[34],其中,IL-12和IFN-γ主要是Th1細(xì)胞激活后所產(chǎn)生的[35],提示Th1型細(xì)胞因子能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅MTB的能力。雖然對(duì)結(jié)核病的反應(yīng)主要依賴于Th1型細(xì)胞因子如IL-12、TNF-α和INF-γ,但Th2型細(xì)胞因子如IL-6、IL-10也參與其中[36]。這些細(xì)胞因子共同參與感染進(jìn)程,并與免疫物質(zhì)的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的激活、吸引與增殖有關(guān)。在MTB感染的病灶中,TNF-α能夠促進(jìn)病灶周圍肉芽腫的形成,以防止MTB感染的進(jìn)一步擴(kuò)散。體外研究表明,TNF通過(guò)一氧化氮依賴和非一氧化氮依賴途徑增加巨噬細(xì)胞吞噬和殺死分枝桿菌和其他細(xì)胞內(nèi)病原體的能力[37]。TNF在控制和遏制細(xì)胞內(nèi)病原體、招募炎癥細(xì)胞到感染灶、刺激肉芽腫的形成和維持方面起著至關(guān)重要的作用[38]。研究證明,TNF基因敲除小鼠感染MTB后,存活時(shí)間從50 d減少到33 d[39],同時(shí),肺、肝、脾和腎出現(xiàn)彌漫性膿腫和非典型肉芽腫。因此,使用TNF抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFi)治療的患者LTBI被激活的風(fēng)險(xiǎn)增加,可導(dǎo)致肺結(jié)核、肺外結(jié)核或結(jié)核播散。除此之外,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中使用抗TNF-α抗體療法會(huì)導(dǎo)致分泌顆粒溶素且表達(dá)細(xì)胞表面TNF的效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞亞群的耗竭[40]。而TNFi是目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕性疾病患者治療中最常用的生物制劑。這可能是接受TNFi療法的風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活發(fā)生率增加的原因之一。除此之外,理論上阻斷其他Th1型細(xì)胞因子如IL-17A、IL-23也可能會(huì)促進(jìn)LTBI的激活[41]。

    3.補(bǔ)體系統(tǒng)的紊亂:補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,通過(guò)結(jié)合補(bǔ)體識(shí)別分子隨后激活三種主要途徑來(lái)對(duì)抗微生物感染,在預(yù)防感染、維持免疫內(nèi)環(huán)境平衡方面起著至關(guān)重要的作用[42]。補(bǔ)體系統(tǒng)在MTB感染中的具體作用機(jī)制尚不清楚,但已經(jīng)有一些研究顯示補(bǔ)體系統(tǒng)參與MTB感染[43]。當(dāng)MTB入侵機(jī)體時(shí),補(bǔ)體系統(tǒng)參與協(xié)調(diào)多方面免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞吞噬MTB后,通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞表面蛋白或激活補(bǔ)體途徑的分泌蛋白將MTB內(nèi)化,補(bǔ)體成分C3能調(diào)節(jié)MTB細(xì)胞表面配體,以便巨噬細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體受體將其識(shí)別[44],隨后激活三種補(bǔ)體途徑以清除MTB[44]。目前尚缺乏LTBI中補(bǔ)體系統(tǒng)的研究,但有文章顯示補(bǔ)體因子的缺乏與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)生及對(duì)感染的易感性增加密切相關(guān)[45]。此外,SLE患者紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的補(bǔ)體受體缺乏也可能干擾補(bǔ)體介導(dǎo)的微生物清除[46],打破原有的LTBI狀態(tài),使免疫的天平從潛伏向激活傾斜。

    4.代謝因素:研究發(fā)現(xiàn),LTBI患者的維生素D水平明顯低于健康人[47]。維生素D的生物活性形式1,25-二羥維生素D可與維生素D受體結(jié)合,激活其信號(hào),調(diào)節(jié)免疫并誘導(dǎo)一系列抗微生物感染反應(yīng),如誘導(dǎo)自噬、激活抗結(jié)核菌肽LL-37和殺死細(xì)胞內(nèi)的MTB等[48-51]。越高的維生素D水平往往伴隨著越低的LTBI發(fā)生率。一項(xiàng)研究通過(guò)重組分枝桿菌生長(zhǎng)限制(BCG-lux分析)發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,維生素D組對(duì)分枝桿菌的先天免疫水平明顯提高,但獲得性免疫應(yīng)答的參數(shù)沒(méi)有改善[52]。另一項(xiàng)研究顯示,服用維生素D的普通人群比空白對(duì)照組表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗結(jié)核免疫力[53]。綜上所述,維生素D可能會(huì)抑制LTBI向活動(dòng)性結(jié)核病進(jìn)展,而在大部分風(fēng)濕性疾病患者的血清中,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[54]、SLE[55]、強(qiáng)直性脊柱炎[56]等,維生素D濃度水平均明顯下降,在部分SLE患者中,還可發(fā)現(xiàn)抗維生素D抗體,這可能是風(fēng)濕性疾病患者中LTBI激活風(fēng)險(xiǎn)增加的另一機(jī)制[57]。

    三、增加風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者結(jié)核病再激活風(fēng)險(xiǎn)的主要治療藥物

    除了前文所述針對(duì)免疫系統(tǒng)中各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的生物制劑的使用,其他藥物如糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs,tDMARD)等均會(huì)不同程度地抑制風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者的免疫系統(tǒng),增加結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)[58]。

    1.糖皮質(zhì)激素:研究顯示,使用糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕性疾病患者,其結(jié)核病再激活風(fēng)險(xiǎn)增加2.8~7.7倍[59],因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素能影響控制MTB所需的細(xì)胞免疫反應(yīng),抑制淋巴因子效應(yīng)和單核細(xì)胞趨化作用,還可阻斷Fc受體的結(jié)合和功能[60-61]。同時(shí),糖皮質(zhì)激素抑制T細(xì)胞的激活,導(dǎo)致T細(xì)胞增殖不足和相應(yīng)細(xì)胞因子(如IL-1和TNF)的產(chǎn)生減少,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)從循環(huán)中重新分布,導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞減少[62]。糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫系統(tǒng)的這些不同作用導(dǎo)致了風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者結(jié)核病激活的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

    2.tDMARD:tDMARD的主要代表藥品有甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素、艾拉莫德等。與普通人群相比,使用tDMARD 的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.17倍,其中,使用來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素的風(fēng)險(xiǎn)較高[63]。來(lái)氟米特通過(guò)其活性代謝物A77 1726阻斷二氫乳酸脫氫酶[64],從而抑制T、B細(xì)胞的嘧啶合成,來(lái)發(fā)揮其免疫抑制作用。該藥品還可抑制酪氨酸激酶活性,中斷TNF-α信號(hào)通路[65],影響結(jié)核肉芽腫的完整性和功能,導(dǎo)致結(jié)核病再激活的風(fēng)險(xiǎn)增加。甲氨蝶呤通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶干擾葉酸代謝,阻斷嘌呤和嘧啶合成,減少抗原依賴性T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)細(xì)胞外腺苷,從而產(chǎn)生抗炎作用[66]。甲氨蝶呤對(duì)結(jié)核肉芽腫和MTB生長(zhǎng)的作用尚不清楚。理論上,甲氨蝶呤誘導(dǎo)的對(duì)人體細(xì)胞和MTB二氫葉酸還原酶的抑制可能對(duì)LTBI激活有保護(hù)作用[67],但這種積極作用可能被免疫抑制活性所抵消[8]。環(huán)孢素是一種通過(guò)抑制T細(xì)胞活化發(fā)揮作用的免疫抑制劑[68],其對(duì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制作用可能導(dǎo)致治療時(shí)LTBI激活的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    3.小分子靶向藥:目前臨床用于風(fēng)濕性疾病治療的小分子靶向藥主要是托法替布等。托法替布通過(guò)抑制JAK3、JAK1酪氨酸蛋白激酶來(lái)阻斷STAT信號(hào)通路,從而抑制相關(guān)細(xì)胞因子如IL-2、IL-4、IL-15、IL-21的產(chǎn)生,防止炎癥進(jìn)展[69]。一項(xiàng)評(píng)估托法替尼在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的長(zhǎng)期安全性的研究表明,使用托法替布的患者中結(jié)核病的發(fā)病率為200/10萬(wàn)[70],同時(shí),托法替布的藥物說(shuō)明也強(qiáng)調(diào)了使用其治療時(shí)有發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[71],但具體機(jī)制尚不明確,還需在今后的臨床使用中積累更多的數(shù)據(jù),以及開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

    四、問(wèn)題與展望

    由于風(fēng)濕性疾病患者的自身免疫及代謝的紊亂、生物制劑及免疫抑制劑的使用,其LTBI激活的概率大大增加。目前,關(guān)于LTBI激活機(jī)制的研究多使用HIV和MTB共感染的模型,尚缺乏風(fēng)濕性疾病合并LTBI的研究模型。風(fēng)濕性疾病合并LTBI者的結(jié)核病激活機(jī)制仍不明確,有待未來(lái)進(jìn)一步探索。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻(xiàn)吳文琪:查閱文獻(xiàn),撰寫論文;鐘劍球、何娟、鄧國(guó)防:審閱修改;王慶文:指導(dǎo)撰寫,審閱修改

    猜你喜歡
    風(fēng)濕性補(bǔ)體類風(fēng)濕
    “補(bǔ)體法”在立體幾何解題中的妙用
    補(bǔ)體因子H與心血管疾病的研究進(jìn)展
    抗dsDNA抗體、補(bǔ)體C3及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷的臨床意義
    益腎蠲痹丸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:26
    求醫(yī)更要求己的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
    流感患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的檢測(cè)意義
    藥物水楊酸鈉與5%碳酸氫鈉耳靜脈注射治療豬風(fēng)濕性后肢癱瘓
    蒙藥治療風(fēng)濕性心臟病101例療效觀察
    蒙藥治療風(fēng)濕性心臟病療效觀察
    美托洛爾在風(fēng)濕性心臟病治療中的應(yīng)用研究
    少妇粗大呻吟视频| 最近最新免费中文字幕在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产精品一区二区在线不卡| 精品第一国产精品| 国产成人啪精品午夜网站| √禁漫天堂资源中文www| 精品久久久精品久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 男人舔女人下体高潮全视频| 黄色视频,在线免费观看| 在线观看免费午夜福利视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 精品一区二区三卡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产成人av激情在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美日韩黄片免| 久久精品国产清高在天天线| 欧美乱妇无乱码| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美在线黄色| 亚洲黑人精品在线| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 美国免费a级毛片| 99久久人妻综合| 国产精品九九99| 男人操女人黄网站| 午夜免费鲁丝| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产免费现黄频在线看| 麻豆av在线久日| www.精华液| 美女国产高潮福利片在线看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲久久久国产精品| 十八禁人妻一区二区| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲色图av天堂| 午夜a级毛片| 久久99一区二区三区| 99久久精品国产亚洲精品| 热re99久久国产66热| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 91成年电影在线观看| 视频区图区小说| 麻豆一二三区av精品| 日韩免费av在线播放| 国产一卡二卡三卡精品| 这个男人来自地球电影免费观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 18禁观看日本| 91av网站免费观看| 女人被狂操c到高潮| 亚洲专区字幕在线| 村上凉子中文字幕在线| 欧美激情高清一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美人与性动交α欧美软件| 日本 av在线| 电影成人av| 午夜成年电影在线免费观看| 久热爱精品视频在线9| 在线永久观看黄色视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 丝袜人妻中文字幕| 成人影院久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久久久久午夜电影 | 一a级毛片在线观看| cao死你这个sao货| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 少妇 在线观看| 宅男免费午夜| 99热国产这里只有精品6| 看片在线看免费视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| av网站在线播放免费| 9热在线视频观看99| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 青草久久国产| 国产成人精品久久二区二区免费| 成人三级黄色视频| 交换朋友夫妻互换小说| www.熟女人妻精品国产| 久久精品91蜜桃| 老汉色av国产亚洲站长工具| 热99re8久久精品国产| xxx96com| 1024视频免费在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美丝袜亚洲另类 | 宅男免费午夜| 满18在线观看网站| 国产色视频综合| 国产成人av激情在线播放| 纯流量卡能插随身wifi吗| 淫秽高清视频在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 美女国产高潮福利片在线看| 99热只有精品国产| 99精品久久久久人妻精品| 色综合婷婷激情| 男女午夜视频在线观看| 国产成人精品无人区| 久久伊人香网站| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美黄色片欧美黄色片| 99香蕉大伊视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | av天堂久久9| 超碰97精品在线观看| 国产三级黄色录像| 在线av久久热| 一二三四在线观看免费中文在| 免费在线观看完整版高清| 91国产中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 男女午夜视频在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 最新美女视频免费是黄的| 黄色 视频免费看| 露出奶头的视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲激情在线av| 两性夫妻黄色片| 国产1区2区3区精品| 国产三级在线视频| 69av精品久久久久久| 黄色丝袜av网址大全| 久久精品91蜜桃| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 操出白浆在线播放| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一进一出好大好爽视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 视频在线观看一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 亚洲国产看品久久| 大香蕉久久成人网| 精品国产国语对白av| 国产不卡一卡二| 大香蕉久久成人网| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲激情在线av| 国产国语露脸激情在线看| 欧美性长视频在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美中文日本在线观看视频| 国产成人欧美| 免费人成视频x8x8入口观看| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲成人国产一区在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产99白浆流出| 久久中文字幕人妻熟女| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲少妇的诱惑av| 国产成年人精品一区二区 | 一区在线观看完整版| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人三级做爰电影| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲av五月六月丁香网| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 成人影院久久| 欧美性长视频在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 丰满的人妻完整版| 成年人免费黄色播放视频| 老鸭窝网址在线观看| 无人区码免费观看不卡| svipshipincom国产片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲人成电影观看| 国产高清videossex| 少妇粗大呻吟视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产99久久九九免费精品| 亚洲国产精品999在线| 又大又爽又粗| 国产亚洲精品一区二区www| av视频免费观看在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 极品教师在线免费播放| 天堂影院成人在线观看| 99久久人妻综合| 麻豆av在线久日| 亚洲国产欧美网| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 成人影院久久| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成+人综合+亚洲专区| 精品乱码久久久久久99久播| 校园春色视频在线观看| 日韩免费av在线播放| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 首页视频小说图片口味搜索| 999久久久国产精品视频| 夜夜爽天天搞| 久久国产亚洲av麻豆专区| av在线播放免费不卡| 久久久国产成人免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99国产精品免费福利视频| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 丝袜美腿诱惑在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品香港三级国产av潘金莲| x7x7x7水蜜桃| 亚洲熟女毛片儿| 丝袜美腿诱惑在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 在线观看免费视频网站a站| 日本一区二区免费在线视频| 国产一区二区三区视频了| 久久99一区二区三区| 一级毛片精品| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 在线视频色国产色| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 成年版毛片免费区| 99国产综合亚洲精品| 两个人看的免费小视频| 国产又爽黄色视频| 很黄的视频免费| 激情视频va一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 黄色毛片三级朝国网站| 国产一卡二卡三卡精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产欧美网| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产亚洲欧美精品永久| 久久久久亚洲av毛片大全| 一区二区三区精品91| 国产精品久久久久成人av| 一二三四社区在线视频社区8| www.精华液| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美日韩一级在线毛片| 午夜两性在线视频| 亚洲av熟女| 精品卡一卡二卡四卡免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品一区二区在线不卡| 在线永久观看黄色视频| 婷婷丁香在线五月| 精品人妻1区二区| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲专区国产一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 一区二区三区国产精品乱码| av有码第一页| 亚洲色图综合在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| 大码成人一级视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品免费久久久久久久清纯| 精品久久久精品久久久| 国产黄a三级三级三级人| 日韩欧美在线二视频| 亚洲少妇的诱惑av| 久99久视频精品免费| 亚洲中文字幕日韩| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 免费观看精品视频网站| 精品国产美女av久久久久小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本五十路高清| 国产欧美日韩一区二区精品| 精品国产亚洲在线| 麻豆av在线久日| 又黄又爽又免费观看的视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 大陆偷拍与自拍| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 久久久国产精品麻豆| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲成人国产一区在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 欧美黑人精品巨大| 色综合欧美亚洲国产小说| 乱人伦中国视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 午夜精品国产一区二区电影| 制服诱惑二区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 超色免费av| 精品福利观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 成年版毛片免费区| 欧美成人性av电影在线观看| 99国产精品一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 99国产精品99久久久久| 日韩三级视频一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 天堂动漫精品| 日日夜夜操网爽| www.999成人在线观看| 欧美大码av| www.自偷自拍.com| 久久久久久久久久久久大奶| 9热在线视频观看99| 女性生殖器流出的白浆| 欧美中文综合在线视频| 亚洲成人免费av在线播放| 国产麻豆69| 老熟妇仑乱视频hdxx| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 一级a爱视频在线免费观看| cao死你这个sao货| 亚洲av五月六月丁香网| 免费搜索国产男女视频| 手机成人av网站| 在线看a的网站| 无限看片的www在线观看| 国产精品av久久久久免费| 国产1区2区3区精品| 啦啦啦 在线观看视频| 人人澡人人妻人| 国产一卡二卡三卡精品| 久久国产精品人妻蜜桃| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄片播放在线免费| 国产成年人精品一区二区 | 亚洲性夜色夜夜综合| 一级毛片高清免费大全| 国产精品九九99| 看免费av毛片| 国产欧美日韩精品亚洲av| 中文字幕最新亚洲高清| 在线免费观看的www视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲,欧美精品.| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 国产精品av久久久久免费| 91在线观看av| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 天堂中文最新版在线下载| 欧美乱色亚洲激情| 一夜夜www| 国产免费男女视频| 黄频高清免费视频| 色老头精品视频在线观看| 免费观看人在逋| 日韩免费高清中文字幕av| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲七黄色美女视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲五月天丁香| 97人妻天天添夜夜摸| 最近最新免费中文字幕在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产高清视频在线播放一区| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲国产精品999在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲免费av在线视频| 亚洲国产精品sss在线观看 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产又色又爽无遮挡免费看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲中文日韩欧美视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 午夜福利在线观看吧| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产色视频综合| 亚洲成人久久性| 无人区码免费观看不卡| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品 欧美亚洲| 国产一卡二卡三卡精品| 欧美最黄视频在线播放免费 | 黄色怎么调成土黄色| 国产三级黄色录像| 国产成+人综合+亚洲专区| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美精品一区二区免费开放| 91字幕亚洲| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 在线视频色国产色| 男女高潮啪啪啪动态图| 91精品三级在线观看| 在线观看免费高清a一片| 日韩视频一区二区在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩大码丰满熟妇| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 村上凉子中文字幕在线| 午夜久久久在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美精品亚洲一区二区| 制服诱惑二区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 丰满的人妻完整版| 亚洲精品av麻豆狂野| 天天添夜夜摸| 欧美激情久久久久久爽电影 | 久久国产精品人妻蜜桃| 久久久久久久午夜电影 | 嫁个100分男人电影在线观看| 悠悠久久av| 亚洲欧美激情综合另类| 精品国产一区二区三区四区第35| 窝窝影院91人妻| 成人免费观看视频高清| 热99国产精品久久久久久7| a级毛片在线看网站| 国产99白浆流出| 国产麻豆69| 国产一区在线观看成人免费| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产免费现黄频在线看| 日韩精品中文字幕看吧| 成年人黄色毛片网站| 嫩草影视91久久| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲,欧美精品.| 在线观看免费高清a一片| 天堂中文最新版在线下载| 麻豆成人av在线观看| 制服诱惑二区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品二区激情视频| 国产亚洲精品一区二区www| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产成人av教育| 国产在线观看jvid| 久久伊人香网站| 在线天堂中文资源库| 欧美乱码精品一区二区三区| 中国美女看黄片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲成国产人片在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 99精品在免费线老司机午夜| 日本a在线网址| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 久热爱精品视频在线9| 免费人成视频x8x8入口观看| 免费日韩欧美在线观看| 满18在线观看网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲熟女毛片儿| 很黄的视频免费| 日本 av在线| av国产精品久久久久影院| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲成人免费电影在线观看| 性少妇av在线| 欧美午夜高清在线| 中文字幕高清在线视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美丝袜亚洲另类 | 曰老女人黄片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲精品一区av在线观看| 成人亚洲精品av一区二区 | 国产高清videossex| 久久亚洲精品不卡| 日日夜夜操网爽| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲中文日韩欧美视频| 极品教师在线免费播放| 一级a爱视频在线免费观看| 一进一出抽搐动态| 在线观看一区二区三区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| bbb黄色大片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 香蕉丝袜av| 丰满饥渴人妻一区二区三| 99香蕉大伊视频| 免费少妇av软件| 最近最新中文字幕大全电影3 | 男女午夜视频在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久久久亚洲av毛片大全| 免费av中文字幕在线| 午夜福利免费观看在线| 手机成人av网站| 女警被强在线播放| 午夜福利欧美成人| 窝窝影院91人妻| 亚洲一码二码三码区别大吗| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 久久精品亚洲av国产电影网| 91成人精品电影| 久久人妻av系列| 大陆偷拍与自拍| 天堂俺去俺来也www色官网| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美乱色亚洲激情| 欧美色视频一区免费| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品久久久久久久久久免费视频 | 国产精品野战在线观看 | 午夜视频精品福利| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品九九99| 国产乱人伦免费视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 丰满的人妻完整版| 美国免费a级毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 美女大奶头视频| 久久久久久久久免费视频了| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 婷婷丁香在线五月| 国产午夜精品久久久久久| 久热爱精品视频在线9| 精品久久久久久电影网| 国产精品免费一区二区三区在线| 香蕉久久夜色| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品久久久av美女十八| 可以在线观看毛片的网站| 免费搜索国产男女视频| 午夜免费成人在线视频| 精品第一国产精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 精品国产亚洲在线| 高清av免费在线| 成人免费观看视频高清| 欧美成人午夜精品| 大码成人一级视频| 两个人免费观看高清视频| 精品久久久久久久久久免费视频 | 国产黄色免费在线视频| 久久香蕉精品热| 后天国语完整版免费观看| av天堂在线播放| 精品久久久久久成人av| 亚洲成人国产一区在线观看| 一级毛片女人18水好多| 91成年电影在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 欧美在线一区亚洲| 女同久久另类99精品国产91| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久亚洲真实| 精品福利观看| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲欧美激情综合另类| 一区福利在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产激情久久老熟女| 长腿黑丝高跟| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频|