重視風濕性疾病合并結(jié)核感染的多學科診治

鄧國防 王慶文

風濕性疾病(rheumatic diseases)作為一類常見的自身免疫性疾病，治療上經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑或小分子靶向藥物等。這些藥物的作用主要是抑制機體的免疫和炎癥反應，因此，在治療原發(fā)病的同時，也往往導致風濕性疾病患者感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)，以及增加結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)被激活的風險。LTBI沒有典型的結(jié)核病體征和臨床表現(xiàn)，也無傳染性，但一旦發(fā)展為活動性結(jié)核病，將導致機體組織器官功能損傷，且具有傳染性。由于風濕性疾病患者處于免疫功能紊亂狀態(tài)，而長期接受中大劑量激素、免疫制劑、生物制劑、靶向藥物治療的患者大多處于免疫功能抑制狀態(tài)，感染MTB后癥狀不典型，容易造成漏診、誤診和漏治。因此，不能將風濕性疾病與結(jié)核感染作為兩種單獨的疾病對待，各學科應將兩者放在一起評估和診治[1]，需加強風濕免疫科和結(jié)核科醫(yī)師的共同協(xié)作。本期刊發(fā)的《風濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識》(簡稱《共識》)也強調(diào)了多學科合作的重要性，且本期的專題重點號組稿文章也專門就風濕性疾病患者合并LTBI 的治療、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并結(jié)核感染的臨床特點及相關(guān)問題進行了闡述。為使讀者快速了解這方面的相關(guān)進展，筆者現(xiàn)就風濕性疾病合并結(jié)核感染的多學科診治談幾點看法，不當之處，敬請指正。

一、 風濕性疾病合并LTBI的診治現(xiàn)狀

目前，國內(nèi)外對風濕性疾病患者合并LTBI的發(fā)生率尚無確切的大型流行病學數(shù)據(jù)。部分研究顯示，在結(jié)核病高負擔國家，風濕性疾病患者合并LTBI 的發(fā)生率在12.9%～29.5%之間[2-5]；同時，我國研究顯示，風濕性疾病患者合并LTBI的發(fā)生率在21.3%～27.27%之間[6-9]。鑒于我國是結(jié)核病高流行地區(qū)，制定我國風濕性疾病患者合并LTBI的規(guī)范篩查流程和診治策略十分迫切。《共識》是我國首部風濕性疾病患者合并LTBI診治的專家意見，涉及到多學科的關(guān)聯(lián)知識，具有較強的臨床指導作用。其指出，在篩查方面，對擬使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)治療的風濕性疾病患者，建議應常規(guī)進行LTBI篩查；對擬長期使用中大劑量糖皮質(zhì)激素者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、使用免疫抑制劑者、低體質(zhì)量指數(shù)者，以及合并肺間質(zhì)病變者，有條件者建議進行LTBI篩查；需長期使用具有中高風險導致結(jié)核病活動的改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)，如來氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等的風濕性疾病患者，有條件者建議進行LTBI篩查。這就明確了需要做結(jié)核篩查的風濕性疾病患者的高危人群，避免不必要的全盤檢測，以減少醫(yī)療資源的浪費。在檢測方法評價方面，綜合目前多數(shù)文獻證據(jù)，推薦聯(lián)合應用多種方法進行檢測，比如γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)聯(lián)合結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)，以提高檢測準確率[10]?？紤]到IGRA具有更高的特異性[11]，《共識》建議風濕性疾病患者優(yōu)先應用IGRA檢測LTBI，以減少假陽性率，避免出現(xiàn)不必要或者過度的診療。在預防性治療方面，《共識》也明確了治療人群，尤其是提出對既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者，可不予預防性抗結(jié)核治療，且建議此類患者在使用生物制劑時首選非TNFi類生物制劑。在啟動治療的時機方面，《共識》強調(diào)最好在預防性抗結(jié)核治療結(jié)束后，至少在開始預防抗結(jié)核治療1個月后才啟動生物制劑治療；但是合并LTBI的風濕性疾病患者如病情緊急需要立即啟動生物制劑治療，在充分評估風險后，可同時啟動生物制劑和預防性抗結(jié)核治療，并建議優(yōu)先推薦使用3個月異煙肼和利福噴丁(3HP)方案。

然而，風濕性疾病患者合并LTBI存在的問題仍然較多。筆者曾經(jīng)做過深圳地區(qū)兩家醫(yī)院的風濕性疾病患者合并結(jié)核感染狀況的相關(guān)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)強直性脊柱炎患者合并LTBI的比例最高，男性多于女性，國內(nèi)對于風濕性疾病患者LTBI的篩查多以TST為主[8]，與相關(guān)文獻報道并不完全一致[11]。因此，迫切需要對我國風濕性疾病患者LTBI情況進行前瞻性隊列研究，才能更好地回答當前仍然存在的問題。

二、風濕性疾病合并活動性結(jié)核病的診治現(xiàn)狀

由于風濕性疾病患者自身病情及免疫抑制劑的使用，其結(jié)核病發(fā)病率高于普通人群[12]，不僅存在LTBI激活的可能，還可能會導致其結(jié)核病出現(xiàn)擴散，甚至達到難以控制的程度；并且，其抗結(jié)核治療時間也可能比普通結(jié)核病患者延長。中國最近的一項多中心、橫斷面研究顯示，風濕性疾病患者的活動性結(jié)核病標準化患病率為882/10萬[13]，明顯高于2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告的15歲及以上人群活動性肺結(jié)核的患病率(459/10萬)[14]。Lao等[15]探討了我國華南地區(qū)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者MTB感染特點及相關(guān)因素，結(jié)果顯示，MTB感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見的合并癥；合并肺結(jié)核的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺部CT掃描影像表現(xiàn)相對不典型；同時感染MTB和其他病原體者并不少見；多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞減少[OR(95%CI)=2.19(1.03～4.63)]和糖皮質(zhì)激素累積劑量[OR(95%CI)=2.32(1.69～3.20)]與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生MTB感染相關(guān)。唐果等[16]也探討了類風濕關(guān)節(jié)炎合并MTB感染的臨床特點及高危因素，發(fā)現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎合并MTB感染者以肺結(jié)核為主，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且胸部影像學表現(xiàn)呈多樣性，容易誤診；多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白水平及1年內(nèi)激素使用日均劑量[(15.8±9.2) mg/d]是其合并MTB感染的獨立危險因素。而且，風濕性疾病患者合并結(jié)核病時，其臨床表現(xiàn)往往很難鑒別是風濕性疾病所致還是因發(fā)生MTB感染所致，使診斷更加困難，可能誤診誤治，以致錯失最佳治療時機。此外，風濕性疾病患者合并肺外結(jié)核的比例也高于普通人群[17]。這些研究說明，重視風濕性疾病合并結(jié)核病的多學科診治十分必要和迫切，亟需加強風濕性疾病合并結(jié)核病的篩查、診斷、治療和預防。

合并結(jié)核病的風濕性疾病患者在使用激素和免疫抑制劑等藥物的問題上，如何權(quán)衡用量和用藥時機，始終是一大難題；特別是對糖皮質(zhì)激素的使用，目前認識不一。李良豪等[18]提出，糖皮質(zhì)激素在合并結(jié)核病患者中盡量不用，以避免出現(xiàn)結(jié)核病惡化甚至死亡的情況。當然，這僅是病例報道，其循證醫(yī)學證據(jù)有待商榷，但需要高度重視抗結(jié)核藥物與糖皮質(zhì)激素之間的相互作用。風濕性疾病患者一旦出現(xiàn)活動性結(jié)核病，大多數(shù)醫(yī)生在積極抗結(jié)核治療的同時會盡量減少糖皮質(zhì)激素的劑量，甚至停用，以防止結(jié)核病的加重和擴散。然而，利福平可以誘導肝微粒體酶活性，濃度曲線下面積減少40%～60%，從而使糖皮質(zhì)激素的藥效減弱50%左右。如果在應用利福平等藥物進行抗結(jié)核治療的同時，過多地減少糖皮質(zhì)激素的劑量，可能導致原發(fā)病的活動。因此，在抗結(jié)核治療的同時，應對原發(fā)病的活動情況進行正確地評價，并根據(jù)原發(fā)病的疾病活動度及糖皮質(zhì)激素的清除率來決定激素的使用劑量，而并非一味地減少糖皮質(zhì)激素的劑量[17]，結(jié)核科醫(yī)師尤其應注意此點。當使用阿達木單抗出現(xiàn)結(jié)核病時，應該盡早停藥并行抗結(jié)核治療。衛(wèi)菁等[19]進一步探究了腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑導致結(jié)核病的一般規(guī)律和特點，發(fā)現(xiàn)使用英夫利昔單抗后出現(xiàn)結(jié)核病的病例報道最多；肺外結(jié)核發(fā)生率為47.09%；使用英夫利昔單抗患者結(jié)核病發(fā)病時間明顯早于阿達木單抗；85.03%的患者出現(xiàn)結(jié)核病在用藥后2年內(nèi)；11例(6.59%)患者救治無效死亡。可見，應重視TNF-α拮抗劑增加MTB感染的風險，加強對高風險患者的密切隨訪，以減少活動性結(jié)核病的發(fā)生。筆者團隊曾對風濕性疾病合并結(jié)核病患者與普通結(jié)核病患者進行了小樣本的回顧性對比分析，發(fā)現(xiàn)兩者在結(jié)核病類型、初治或復治構(gòu)成，以及IGRA、GeneXpert MTB/RIF、TB-DNA、MTB培養(yǎng)陽性率等方面都有明顯的不同[20]。

但目前國內(nèi)對風濕性疾病合并活動性結(jié)核病治療方面的大樣本隊列研究還比較少，具有循證醫(yī)學證據(jù)的臨床指導意見尚未達成，需要多學科臨床研究人員加強合作，更深入地挖掘，總結(jié)出具有實質(zhì)意義的臨床數(shù)據(jù)，提供更實用的治療方案。

三、規(guī)范風濕性疾病合并結(jié)核病的診治原則

當前，風濕性疾病患者合并LTBI的診治原則可按照《共識》制定的流程進行實施。對于風濕性疾病患者合并活動性結(jié)核病的診斷可參照《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標準[21]。無論是臨床診斷病例或確診病例，若原發(fā)病需要選擇生物制劑治療，推薦首先進行標準化的抗結(jié)核治療，之后根據(jù)患者結(jié)核病控制情況及風濕病科醫(yī)師的評估意見，慎重選擇生物制劑治療方案；對于緊急需要生物制劑治療風濕性疾病的患者，在充分評估風險后，可在標準化抗結(jié)核治療同時開始生物制劑治療[22]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述，風濕性疾病患者合并LTBI的問題亟需關(guān)注。對于符合篩查條件的風濕性疾病患者應盡早進行LTBI檢測，并及時診斷、預防性治療及規(guī)范管理，可以明顯降低其發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險。風濕性疾病患者合并結(jié)核病時，其發(fā)病隱匿、診斷困難、治療棘手、藥物不良反應多、藥物選擇和治療方案有其特殊性。因此，結(jié)核病和風濕性疾病領(lǐng)域臨床工作者應加強協(xié)作，提高診療意識，以降低風濕性疾病患者發(fā)生結(jié)核病的風險。目前，國內(nèi)外對于風濕性疾病患者合并結(jié)核病的危險因素評估、篩查方法應用、預防性抗結(jié)核治療指征、活動性結(jié)核病的個體化診療及管理等還缺乏更高級別的文獻證據(jù)。因此，需要在未來的臨床研究中加強并重視多學科協(xié)作，廣泛開展臨床隊列研究尤其是前瞻性隨機對照研究，以獲取更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，更科學規(guī)范地指導臨床實踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻鄧國防和王慶文：起草文章、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱