淚囊腫瘤研究進(jìn)展

瞿婕 田朕 吳天添 張勇

眼部腫瘤是發(fā)生在眼瞼、結(jié)膜、眼球各層組織(角膜、鞏膜、葡萄膜和視網(wǎng)膜)以及眼附件(淚器、眼眶和眶周結(jié)構(gòu))的腫瘤。其中，淚囊腫瘤發(fā)生率低、類型復(fù)雜多樣、惡性者居多，病因復(fù)雜，預(yù)后不良，其研究多聚焦在淚囊腫瘤的及時診斷及多學(xué)科聯(lián)合治療[1-4]。

一、分型

淚囊腫瘤根據(jù)病理性質(zhì)可分為4類：上皮性、淋巴增生性、黑色素細(xì)胞性和間質(zhì)性；根據(jù)病變程度可分為良性和惡性：(1)良性包括乳頭狀瘤、纖維組織細(xì)胞瘤、嗜酸細(xì)胞瘤、血管瘤；其中血管瘤可表現(xiàn)出部分惡性特征；良性上皮性腫瘤中，淚囊乳頭狀瘤最為常見[5]；(2)惡性包括鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤、黑色素瘤、移行性細(xì)胞癌、粘液表皮樣癌和腺癌，其中鱗狀細(xì)胞癌最為常見[1]。

二、發(fā)病原因

1.原發(fā)性淚囊腫瘤 原發(fā)性淚囊腫瘤病因復(fù)雜，眾多研究表明其與以下因素有關(guān)：(1)病毒、感染性抗原刺激：EB病毒的感染與淚囊淋巴瘤相關(guān)[6]；人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)(尤其是6型及11型低風(fēng)險HPV)感染與乳頭狀瘤的不典型增生及惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)；乳頭狀瘤的惡性轉(zhuǎn)化率與其腫瘤形態(tài)特異性相關(guān)，以內(nèi)翻型和嗜酸細(xì)胞型惡性轉(zhuǎn)化率較高(約為5-15%和4-17%)；而且目前已證實(shí)高危型HPV(16型及18型)感染與鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生相關(guān)[1，5，7]；(2)基因改變：髓樣分化初級反應(yīng)基因88(MYD88)是通用的Toll樣受體銜接蛋白之一，該基因的L256P位發(fā)生突變(脯氨酸替代亮氨酸)，產(chǎn)生特殊的氨基酸序列，導(dǎo)致B細(xì)胞異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤的產(chǎn)生成為可能[8]。

2.繼發(fā)性淚囊腫瘤 繼發(fā)性淚囊腫瘤多來自于眼部及人體其他部位腫瘤的轉(zhuǎn)移?？蓙碜圆≡钪苓吔M織或器官腫瘤向淚囊擴(kuò)散，如結(jié)膜黑色素瘤侵襲[9]和副鼻竇腫瘤向淚囊擴(kuò)散；也可由原發(fā)性腫瘤經(jīng)淋巴或血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至淚囊[10]；淋巴瘤、白血病等全身系統(tǒng)性疾病也可導(dǎo)致淚囊受累[11]。

三、臨床表現(xiàn)

根據(jù)病程，早期可表現(xiàn)為淚囊炎或鼻淚管阻塞癥狀，反復(fù)溢淚；隨著腫瘤進(jìn)展，可觸及淚囊區(qū)腫塊，擠壓淚囊可有血性分泌物，提示惡性病變。晚期腫瘤隆起可與皮膚發(fā)生粘連，形成潰瘍、竇道；也可向鼻竇及鼻道蔓延，可有鼻出血癥狀；腫塊過大可擠壓眼球，影響眼球活動，甚至導(dǎo)致眼球移位。

根據(jù)腫瘤性質(zhì)，上皮性腫瘤常質(zhì)地較硬、可與眶骨粘連、不宜推動，眼眶CT可見淚囊窩骨質(zhì)破壞；非上皮性腫瘤，如惡性淋巴瘤、黑色素瘤及血管源性腫瘤，質(zhì)地較韌或稍軟，一般不伴有骨質(zhì)破壞；惡性的淚囊腫瘤往往進(jìn)展迅速，可沿淋巴道轉(zhuǎn)移至鄰近組織，甚至全身，可有全身癥狀[2，11]。

四、治療現(xiàn)狀

淚囊腫瘤常因被誤診為慢性淚囊炎或鼻淚管阻塞等疾病而延誤治療。目前評估患者治療方式取決于腫瘤類型、惡性程度、大小、范圍及患者健康狀況，確定腫瘤類型是早期治療和預(yù)后判斷的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究顯示常規(guī)淚囊組織活檢可發(fā)現(xiàn)術(shù)前未被懷疑的腫瘤(發(fā)現(xiàn)率可高達(dá)37%)[1]。確診后，常以多模式和跨學(xué)科相結(jié)合的方式進(jìn)行治療。

1.手術(shù)治療 淚囊腫瘤首選手術(shù)治療。可通過手術(shù)明確腫瘤侵犯范圍及切口病理情況。良性腫瘤者，輕者單純手術(shù)切除腫物，重者可行淚囊摘除術(shù)。惡性者，行不截骨式淚囊摘除術(shù)，且主張同時切除淚囊的骨膜及鼻淚管；晚期，宜切除眶周及鼻側(cè)壁的淚器系統(tǒng)，可降低腫瘤復(fù)發(fā)率。病灶侵襲至淚道系統(tǒng)外者，需要行大范圍的根治性手術(shù)，如眼眶內(nèi)容物剜除術(shù)、側(cè)鼻竇切除術(shù)或頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)[1]。值得注意的是，若腫瘤類型為粘液皮樣瘤等進(jìn)展緩慢且惡性程度低者，應(yīng)避免行過度根治性手術(shù)，其不僅不會降低腫瘤轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率，還可能影響患者面容，給患者造成心理上的負(fù)擔(dān)[12]。

近年來，鼻內(nèi)鏡下手術(shù)正成為淚器系統(tǒng)腫瘤的重要選擇。淚囊鼻腔吻合術(shù)(dacryocystorhinostomy，DCR)有利于腫瘤范圍的確定；未侵襲淚小管的淚囊腫瘤可考慮行DCR[9，13，14]。Villaret等[15]報道了1例經(jīng)鼻內(nèi)鏡下行內(nèi)側(cè)上頜竇根治性切除術(shù)治療鼻淚管嗜酸性細(xì)胞癌，術(shù)后42個月未見腫瘤復(fù)發(fā)跡象。Shi等[9]內(nèi)鏡下經(jīng)鼻內(nèi)入路(endoscopic endonasal approach，EEA)手術(shù)結(jié)合小外切口的淚道系統(tǒng)切除術(shù)治療淚囊惡性腫瘤，患者平均無病生存期為25個月。Curragh等[16]經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡下鼻前淚竇入路行淚囊鱗狀細(xì)胞癌切除術(shù)并聯(lián)合術(shù)后放療的案例，患者術(shù)后隨訪1年，腫瘤無復(fù)發(fā)。Gervasio等[17]采用內(nèi)窺鏡聯(lián)合外路手術(shù)切除淚囊及鼻淚管系統(tǒng)廣泛型內(nèi)翻型乳頭狀瘤，術(shù)后3個月內(nèi)患者無復(fù)發(fā)。Valenzuela等[18]采用整塊切除淚道系統(tǒng)及其周圍骨結(jié)構(gòu)的方式治療擴(kuò)散至淚囊區(qū)的結(jié)膜黑色素瘤，術(shù)后大部分患者預(yù)后可。Huggins等[19]介紹采用保守切除淚囊基底腺癌的手術(shù)方式，對皮膚、腫塊、淚總管及鼻淚管完全切除術(shù)的淚囊切除術(shù)(dacryocystectomy ，DCT)，相關(guān)的上頜骨、淚骨和篩骨也被切除，其腫塊周邊、切口周邊組織冰凍切片病檢均為陰性，術(shù)后隨訪1年，未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2.放射治療 淚囊腫瘤的放射治療多采用眼眶局部放射治療，可降低全身治療的副反應(yīng)，有效控制復(fù)發(fā)率。眼眶放射治療并發(fā)癥程度多較輕，多數(shù)患者可耐受，并發(fā)癥主要表現(xiàn)為放射區(qū)域皮膚炎癥、放射性白內(nèi)障、干眼、角膜炎、放射性視網(wǎng)膜病變、黃斑病變。值得注意的是，放射治療無法避免顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，不能延長總生存期[20，21]。

淚囊腫瘤中淋巴瘤對放射治療敏感，與上皮性淚囊腫瘤相比，淋巴瘤放射治療預(yù)后較佳；一般放射治療的劑量為30 Gy至40Gy或50 Gy，但也可根據(jù)淋巴瘤的組織學(xué)、病灶部位而異[22]。有研究根據(jù)腫瘤的體格檢查、影像學(xué)及腫瘤預(yù)后，將淚囊鱗狀細(xì)胞癌分為4期，其中第2期(腫瘤超出淚囊界限，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，如眼球、鼻淚管、淚道、淚阜或瞼結(jié)膜)，建議采用手術(shù)結(jié)合放療方式。此研究中該期患者，隨訪期間無復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展[13]。Son等[21]評估46例眼眶MALT淋巴瘤接受放射治療的預(yù)后，93%完全緩解。Russell等[23]評估16例眼附件MALT淋巴瘤放射治療情況，平均隨訪62.8個月，局部控制率87.5%，整體疾病控制率為68.75%。上述研究顯示放療治療眼附件MALT淋巴瘤有很好的局部控制率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率。

也有學(xué)者提出采用質(zhì)子束放射治療(proton beam therapy，PBT)，可降低放射治療的副反應(yīng)程度，該治療在劑量分布上較一般的放射治療有優(yōu)越性，可向更深層次的腫瘤進(jìn)行高劑量輻射，同時對周邊正常組織保持低劑量[24，25]，PBT可改善鄰近重要器官的治療反應(yīng)。PBT對放療敏感性低的腺瘤、囊性腺癌和黑色素瘤有高控制率[24]。Wada等[25]報道一例原發(fā)性鼻淚管囊性腺癌的女性患者，手術(shù)切除后行PBT 2年，未見腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象。Holliday等[26]評估10例淚囊或鼻淚管惡性上皮性腫瘤接受眼窩手術(shù)聯(lián)合PBT治療，無腫瘤局部復(fù)發(fā)，1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為鼻淚管皮脂腺癌。因此，PBT治療可考慮用于淚囊腫瘤治療，降低腦部、眼部副反應(yīng)或可用于放療耐受的淚囊腫瘤患者，但其安全性及有效性還需更多研究的支持。

同理，碳離子，相比質(zhì)子束治療，可進(jìn)一步降低放射治療的副反應(yīng)發(fā)生率，更適合于淚囊腫瘤這類體積小且位置表淺的腫瘤，且碳離子還具有更高的相對生物學(xué)效能[27]。

3.化學(xué)治療 針對病情復(fù)雜的淚囊腫瘤(如淚囊淋巴瘤、全身性疾病侵犯淚囊、淚囊惡性黑色素瘤或晚期淚囊腫瘤)，可結(jié)合化學(xué)治療，以清除殘余腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[11，22，28]?；煼桨傅木唧w實(shí)施，還需根據(jù)淚囊腫瘤類型、惡性程度、大小、范圍及患者的整體健康狀況等。Song等[13]將淚囊鱗狀細(xì)胞癌分為4期，其中3期(腫瘤侵犯鼻腔或副鼻竇，包括篩竇、蝶竇、上頜竇、額竇或侵犯周圍皮膚)建議行手術(shù)、放療和化療的綜合治療，而第4期(腫瘤局部進(jìn)展，侵犯眶尖或腦膜或腦，或有轉(zhuǎn)移，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，化療尤為重要。原發(fā)淚囊淋巴瘤常起源于B細(xì)胞，分化程度低，化療能獲得較好的預(yù)后。淚囊淋巴瘤目前多采用手術(shù)結(jié)合放療或化療方式，化療多主張CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松)。除此之外，利妥昔單抗作為一種特異性作用于B細(xì)胞CD20表面抗原的嵌合人-鼠單克隆抗體，已被推薦用于濾泡性淋巴瘤和MALT樣淋巴瘤，預(yù)后反響好[29]。Sabundayo等[30]報道了5例日本淚囊淋巴瘤患者采用R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)治療方案，結(jié)果表明R-CHOP治療有效。Sjo等[31]回顧15例淚囊淋巴瘤患者的病理類型、治療及預(yù)后，結(jié)果表明結(jié)合化療患者預(yù)后尚可，且利妥昔單抗也可使患者達(dá)到完全緩解。

另外，Matsuo等[32]報道了1例淚囊黑色素瘤患者腫瘤切除術(shù)后使用分子靶向藥物(達(dá)布非尼和曲美替尼)，1年后病情穩(wěn)定，腫瘤無復(fù)發(fā)。該研究提示分子靶向藥物可以作為研究淚囊腫瘤治療的方向。因淚囊腫瘤罕見，病例數(shù)量有限，尚無普遍化療方案制定。

4.其他治療 除上述治療外，淚囊腫瘤還可采用藥物治療、激光治療等治療方式。

(1)淚囊腫瘤體積小，局部用藥可達(dá)到效果，還可減少全身用藥帶來的不良反應(yīng)，臨床多采用此方法。局部用藥的藥物包含：硬化劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、咪喹莫特、長春新堿、干擾素等。

硬化劑局部注射病灶治療淚囊腫瘤，多采用以平陽霉素為代表的抗腫瘤抗生素，通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：(1)影響細(xì)胞周期，抑制DNA復(fù)制和修復(fù)，抑制細(xì)胞有絲分裂；(2)使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，胞內(nèi)形成空泡，破壞血管內(nèi)膜的連續(xù)性，致使血管壁增厚，造成血管狹窄和阻塞，導(dǎo)致腫瘤血供減少壞死[33]。因此，臨床常用硬化劑局部注射血管瘤病灶，治療淚囊血管瘤。早期就有研究證實(shí)平陽霉素在治療眼部嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)時有效，但另有研究認(rèn)為，它可能導(dǎo)致軟組織萎縮[34，35]，其安全性有待驗(yàn)證。

β受體阻滯劑作為嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)的一線治療藥物，可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制血管生成，收縮血管，降低腫瘤血供，導(dǎo)致細(xì)胞壞死[36，37]。普納洛爾已被推薦為治療兒童血管瘤的首選藥物[37]。對于淺表的IH病灶表淺者(如淚囊血管瘤)，可采用局部涂抹方式用藥，且相較于深部、結(jié)節(jié)狀病灶，表淺的片狀病灶更合適此療法[38]。研究表明β受體阻滯劑作用于全身血管瘤，有良好的療效[39]，但目前缺乏治療淚囊腫瘤的文獻(xiàn)，其作用于淚囊的安全性，還需進(jìn)一步探究。

糖皮質(zhì)激素可用于頭面部特別是眼部IHs，通過局部注射病灶，治愈率可達(dá)64%[40]；咪喹莫特通過其抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)能力發(fā)揮作用。研究顯示咪喹莫特局部涂抹治療眼部表淺IHs和基底細(xì)胞癌效果顯著，但其應(yīng)用于IH時可發(fā)生嚴(yán)重的局部刺激癥狀如皮膚紅斑，甚至形成疤痕，因此若用于淚囊部的同類型腫瘤，還需進(jìn)一步探究其用在淚囊區(qū)的有效性、安全性。長春新堿及干擾素都曾用于身體其他部位的IHs的治療，但因其嚴(yán)重的副反應(yīng)，臨床上已很少使用。

(2)激光治療 激光治療可通過產(chǎn)生高溫，快速消除病灶，亦可損傷病變部血管內(nèi)皮，引起血液凝固，血管阻塞，腫瘤血供減少壞死。激光治療的種類包括脈沖燃料激光(pulsed dye laser，PDL)、二氧化碳激光、ND:YAG激光等。多項(xiàng)文獻(xiàn)證明激光治療為治療血管瘤的有效手段[41]。

5.最新進(jìn)展 近來有研究[42]報道了1例接受促黃體素釋放激素(LHRH)的模擬物配合阿比特龍治療的淚囊腺癌病例。該患者腫瘤組織經(jīng)檢測顯示雄激素受體陽性，接受治療6個月后，患者皮膚病變和顳部的軟組織腫塊已消除，臨床、生物學(xué)和影像學(xué)檢查均未見腫瘤進(jìn)展。研究表明同推薦劑量的糖皮質(zhì)激素合用，可代償阿比特龍引起的的血清皮質(zhì)醇降低和阻斷促腎上腺素皮質(zhì)激素代償性增加[43]。但目前關(guān)于阿比特龍治愈淚囊腫瘤的研究較少，其治療劑量、療程等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近年來，多項(xiàng)研究證明多種腫瘤(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼黑色素瘤、眼眶海綿狀血管瘤、眼瞼鱗狀上皮細(xì)胞癌)的形成或進(jìn)展同血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)有關(guān)[44-46]。血管內(nèi)皮生長抑制因子(vascular endothelial growth inhibitor，VEGI)被發(fā)現(xiàn)可抑制血管內(nèi)皮增生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或生長停滯。一種新型VEGI分子Cyclo-VEGI可抑制VEGF和FGF-2與各自的受體結(jié)合，亦可抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，抑制新生血管生成[46]。因此VEGI和Cyclo-VEGI用于治療淚囊腫瘤，具有廣闊的前景，對淚囊腫瘤的治療和預(yù)后都有極其重要的意義。

除此之外，姜黃素(姜黃根莖的提取物)被發(fā)現(xiàn)對眼眶假瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，血管內(nèi)皮瘤治療有效[47，48]。不過，目前尚未姜黃素治療淚囊腫瘤的研究。因此，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證姜黃素的有效性及安全性。

五、小結(jié)與展望

淚囊腫瘤易與淚囊炎或鼻淚管阻塞疾病混淆，臨床需及時行DCR，行病理明確病理類型，以利于治療方案確定。淚囊腫瘤的治療方案多以手術(shù)為基礎(chǔ)，根據(jù)腫瘤的情況而異，進(jìn)行不同范圍的外科手術(shù)。近年來，學(xué)者們多提倡鼻內(nèi)窺鏡下行淚囊手術(shù)，可保證更佳的預(yù)后、更少的面容損傷。手術(shù)之外，輔助放化療的作用也不可小覷。根據(jù)腫瘤不同的病理類型、惡性程度、大小、侵襲范圍及患者健康狀況等情況，采取合理的放療、化療方案可更好的改善預(yù)后，提高患者生存率。然而，因淚囊腫瘤少見，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量有限，且上述總結(jié)多取自于病例報告，缺乏大樣本的隊(duì)列研究。因此還需更多更科學(xué)系統(tǒng)的研究結(jié)論支持上述結(jié)論。