黏蛋白異常型干眼基礎(chǔ)研究及中醫(yī)藥治療展望

田欣 徐慶

干眼是當(dāng)前眼科門(mén)診最常見(jiàn)的眼表疾病之一，患者逐年增多并呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)變化很大，約為 2%～50%，主要以女性患者為主[1，2]。其中黏蛋白異常型干眼在臨床上占比不低 ，按照我國(guó)干眼專(zhuān)家共識(shí)(2020年)：黏蛋白異常型干眼是因?yàn)楦鞣N因素造成眼表上皮細(xì)胞(尤其杯狀細(xì)胞)受損，藥物對(duì)眼表的毒性損害、熱燒傷、化學(xué)性眼外傷及長(zhǎng)期佩戴接觸鏡等導(dǎo)致的干眼屬于此類(lèi)干眼[3]。生理狀態(tài)下，淚膜從表至內(nèi)分為三層，表層為脂質(zhì)層，中間為水液層和內(nèi)層為黏蛋白層。黏蛋白按照功能可分為分泌型黏蛋白(secretory mucin,SM)和跨膜型黏蛋白(membrane-associated mucin,MAM)兩種。SM主要由杯狀細(xì)胞表達(dá)分泌，有維持淚膜含水量、抗菌以及清除和保護(hù)眼表的功能。MAM主要由眼表上皮細(xì)胞表達(dá)，有維持淚膜和眼表的附著性、屏障及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[4]。眼表上皮和黏蛋白異常會(huì)引起淚膜穩(wěn)定性下降，進(jìn)而導(dǎo)致干眼的發(fā)生，而干眼又可導(dǎo)致眼表上皮完整性破壞，進(jìn)而加重黏蛋白的異常。本文基于近年來(lái)關(guān)于該型干眼中對(duì)眼表上皮細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞及黏蛋白的基礎(chǔ)研究、以及中醫(yī)藥對(duì)其治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

一、眼表上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞的生理功能

1.眼表上皮細(xì)胞：眼表的概念是由Friend和 Thoft 在1977年提出。在解剖學(xué)上，眼表是由灰線后的瞼緣、角膜和結(jié)膜上皮、淚腺和淚膜組成，其中角結(jié)膜上皮是高度特化的眼表上皮細(xì)胞，而角膜緣及杯狀細(xì)胞又具有各自特定的功能。結(jié)構(gòu)正常而完整的眼表上皮細(xì)胞是淚膜附著的基礎(chǔ)，可以維持淚膜的張力、相對(duì)穩(wěn)定的含水量和附著力。正常的角膜上皮表面形成有外突的微皺襞和微絨毛樣結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)使得角膜上皮具有黏附淚膜中不同成分的功能，特別是作為極化跨膜大分子物質(zhì)的MAM，在正常情況下由角膜上皮表達(dá)，并錨定結(jié)合在微絨毛處，其疏水端跨膜固定于微絨毛上，而親水端則游離在淚膜中，這種方式使得疏水性的眼表上皮細(xì)胞與親水性的淚膜水樣層能夠聯(lián)系在一起[5]。該型黏蛋白與正常眼表的微絨毛及多糖類(lèi)物質(zhì)通過(guò)瞬目動(dòng)作一起發(fā)揮作用，將淚膜均勻地涂布在眼表面，保護(hù)角膜上皮免受瞬目摩擦導(dǎo)致的損傷[6]。MAM還可以和多糖類(lèi)物質(zhì)一起形成多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物，對(duì)致病微生物具有抵御作用。MAM的鎖水特性能使淚膜維持相對(duì)穩(wěn)定的含水量。當(dāng)眼表上皮脫落或變性時(shí)，會(huì)導(dǎo)致眼表面產(chǎn)生裂隙，淚液中的MAM可以通過(guò)嵌入的方式來(lái)填補(bǔ)眼表面的間隙，保持眼表潤(rùn)滑，從而達(dá)到維持淚膜穩(wěn)定性的目的[7]。

2.結(jié)膜杯狀細(xì)胞：杯狀細(xì)胞是一種存在于胃腸道、生殖道、呼吸道黏膜和眼結(jié)膜等組織中的柱狀上皮細(xì)胞。結(jié)膜杯狀細(xì)胞是由結(jié)膜角質(zhì)細(xì)胞分化而來(lái)的單細(xì)胞腺，在結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，其底膜與結(jié)膜上皮基底膜接觸，橫跨整個(gè)復(fù)層上皮，自底層向表層，細(xì)胞形態(tài)由圓形變?yōu)闄E圓形，形似酒杯，內(nèi)容飽滿[8]。人體的杯狀細(xì)胞表達(dá)MUC5AC、5B 和 2的黏蛋白基因，其中淚液中結(jié)膜杯狀細(xì)胞主要表達(dá)分泌的是MUC5AC[9]。杯狀細(xì)胞在表達(dá)分泌黏蛋白的同時(shí)，還參與了眼表免疫系統(tǒng)的構(gòu)成，它在結(jié)構(gòu)上的橫跨厚度達(dá)到 2～3 層上皮細(xì)胞，這使其具備作為抗原傳遞者的條件，把位于眼表的抗原傳遞給結(jié)膜基質(zhì)中的單核巨噬細(xì)胞[10]，能夠以誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的方式形成杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道，并將通道內(nèi)物質(zhì)輸送到潛在的固有層抗原呈遞細(xì)胞，阻止外界微生物的入侵[11]。杯狀細(xì)胞還表達(dá)抗微生物蛋白、趨化因子和細(xì)胞因子，也參與了眼表免疫。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜杯狀細(xì)胞能夠產(chǎn)生抑制DC分化、活化標(biāo)記物CD86表達(dá)和Th1家族細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ產(chǎn)生的因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[12]。

二、眼表黏蛋白種類(lèi)

黏蛋白主要存在于呼吸道、消化道、生殖道及眼表，根據(jù)目前的研究，它是一種分子量最大且糖基化程度最高的糖蛋白，已識(shí)別的23 種黏蛋白基因(包括亞型)，根據(jù)它們被確定的時(shí)間，分別命名為 MUC1～MUC21，還包括 MUC3A、3B、5AC、5B[13]，人眼表存在的有 MUC1、2、4、5AC、7、13、15、16、17、 19和 20。

三、眼表黏蛋白的分泌和表達(dá)

1.眼表上皮細(xì)胞：眼表上皮細(xì)胞表達(dá)MUC1、4、7、16、 20，其中， MUC1、4和16是三種膜相關(guān)黏蛋白[14-16]。MUC1和16都包含一個(gè)多元氨基酸酸序列，因此它們可能通過(guò)與ERM蛋白家族結(jié)合，并將其連接到細(xì)胞質(zhì)中的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架中[17，18]。在結(jié)膜上皮細(xì)胞中可以普遍檢測(cè)到MUC4 mRNA，但在靠近角膜中央的上皮細(xì)胞中明顯減少[19]。結(jié)膜上皮細(xì)胞還表達(dá)小的可溶性MUC7[20]。

2.結(jié)膜杯狀細(xì)胞：杯狀細(xì)胞最多位于穹隆結(jié)膜，是嵌于結(jié)膜上皮內(nèi)的特化細(xì)胞。杯狀細(xì)胞表達(dá)分泌MUC5AC 和 19，其中MUC5AC可以形成凝膠[21]。在結(jié)膜組織中還檢測(cè)到可以形成凝膠的 MUC2和7，以及它們的mRNA，和 MUC13、15、 17、20的轉(zhuǎn)錄子，但還沒(méi)有數(shù)據(jù)表明MUC2特異性定位于杯狀細(xì)胞[22]。近期免疫熒光顯微技術(shù)顯示在結(jié)膜杯狀細(xì)胞中存在MUC19，然而，這還沒(méi)有得到原位雜交的證實(shí)[23]。

3.淚器(淚道和淚腺)：在淚腺中發(fā)現(xiàn)了MUC1、4、5AC、5B、6、 7、16、19，其中MUC1、4、6，研究者只檢測(cè)到了mRNA，在整個(gè)淚器中MUC16均有表達(dá)，包括副淚腺和鼻淚管[24]。淚液排出系統(tǒng)，包括淚囊和鼻淚管上皮細(xì)胞中表達(dá)MUC1、2、4、5AC、5B、6、7[25]。

四、眼表黏蛋白的結(jié)構(gòu)和分類(lèi)

在目前已被確定的23種黏蛋白基因中, 有10種以上是由眼表組織表達(dá)。從功能上分類(lèi)，黏蛋白分為兩種類(lèi)型，第一種為SM，包括凝膠形成型黏蛋白(MUC2、5AC、5B、6、19)和可溶性黏蛋白(MUC7、9)；第二種為MAM,主要包括MUC1、4、16和20[26]。

不同的黏蛋白在結(jié)構(gòu)和功能方面有著自身的特點(diǎn)，例如凝膠形成型黏蛋白，其分子結(jié)構(gòu)中央有一個(gè)大的串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，兩側(cè)是富含胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，與血管性血友病因子D結(jié)構(gòu)域有同源性。可溶性黏蛋白由于結(jié)構(gòu)中缺少半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，因此被認(rèn)為是單體，在目前所知的黏蛋白中分子量最小[27]。MAM有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)短的胞內(nèi)域和一個(gè)延伸的胞外結(jié)構(gòu)域，位于角結(jié)膜上皮細(xì)胞的最表面，且匯集在頂層細(xì)胞微皺襞的頂端，在淚膜內(nèi)界和上皮細(xì)胞表面的接觸處形成多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，有助于維持眼表上皮的淚膜穩(wěn)定[28]。

黏蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在黏蛋白核心肽的中心區(qū)域存在多個(gè)富含絲氨酸和蘇氨酸的串聯(lián)重復(fù)氨基酸，通過(guò)相鄰的絲氨酸和蘇氨酸殘基各提供一個(gè) O-連接糖基化位點(diǎn)串聯(lián)在一起。每個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列的氨基酸數(shù)量在不同黏蛋白基因之間的表達(dá)是不同的，每個(gè)等位基因的串聯(lián)重復(fù)序列的數(shù)量也是可變的，這使得黏蛋白的基因、表達(dá)，及其合成的蛋白結(jié)構(gòu)具有多樣性[29]。在屬于糖基轉(zhuǎn)移酶家族的N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(pp-GalNAc-Ts)的催化下，其在串聯(lián)重復(fù)序列上將N-乙酰半乳糖胺(N-GalNAc)轉(zhuǎn)加到絲氨酸或蘇氨酸上，形成了黏蛋白的廣泛O-糖基化[30]，通過(guò)不同活性的糖基轉(zhuǎn)移酶連續(xù)添加碳水化合物獲得的O-聚糖鏈的延長(zhǎng)[31]。多數(shù)眼表黏蛋白(約55%)，由于廣泛的O-糖基化而形成了由O-連接的聚糖鏈聚集成團(tuán)，O-聚糖鏈為黏蛋白主干形成延伸的或“瓶刷狀”的構(gòu)象提供了可行性[32]。

五、眼表黏蛋白的功能

1.SM的功能 (1)維持淚膜穩(wěn)定性 SM因其親水端而具有高度的親水性,使其可黏附在角結(jié)膜表面的微絨毛和多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物上，能夠在淚液層內(nèi)面和上皮表面之間的接觸處形成一親水界面[33]。如果缺乏黏蛋白，淚液層不能黏附在疏水性的角結(jié)膜上皮層表面，而只能形成淚珠,且無(wú)法產(chǎn)生涂布濕潤(rùn)整個(gè)眼表面的作用。 SM還具有鎖住水分的能力，可以形成高度水化的凝膠，有助于潤(rùn)滑眼表上皮表面。同時(shí)，在淚膜外表面與空氣相接觸的水-氣交界面，也有黏蛋白存在，它脂溶性的疏水端可以和脂質(zhì)層產(chǎn)生相互作用，從而降低脂質(zhì)層的流動(dòng)性，保持脂質(zhì)層及淚膜含水量的相對(duì)穩(wěn)定，增加淚膜的厚度[34]。

(2) 抗菌作用 黏蛋白可以在病原體附著到眼表上皮之前通過(guò)和病原體結(jié)合直接保護(hù)上皮表面，或者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷眼表上皮上的病毒受體來(lái)間接抑制其定植。黏蛋白可以把物質(zhì)包裹起來(lái)，并隨著瞬目動(dòng)作將被包裹的物質(zhì)移動(dòng)到下穹窿處，將其從眼表清除掉，還能夠作為表面化學(xué)捕集器來(lái)捕獲、清除細(xì)胞碎片、脂質(zhì)和其他疏水性污染物等，這種機(jī)制有助于抑制細(xì)菌等病原體粘附在角結(jié)膜上皮上，防止眼表發(fā)生感染和損傷[35，36]。

(3) 潤(rùn)滑作用 凝膠形成型黏蛋白能夠形成高度水化黏液凝膠，隨著瞬目動(dòng)作嵌入眼表上皮細(xì)胞的裂隙，潤(rùn)滑表面。SM具有高度的親水性，這可能具有非牛頓流體的特性，使其在潤(rùn)滑眼表的同時(shí)，降低淚液剪切應(yīng)力，防止瞬目時(shí)產(chǎn)生的摩擦動(dòng)作導(dǎo)致對(duì)眼表的損傷[37]。

2.MAM的功能 (1)抗黏附作用 分布在眼表頂層上皮細(xì)胞的表面的MAM可從眼表上皮細(xì)胞膜向外延伸至500 nm[38]。在正常情況下，黏液蛋白O-聚糖鏈突出于胞膜之上，在防止頂端上皮表面的粘附，以及角膜緣、瞼緣灰線的邊界潤(rùn)滑中起著重要的作用。黏蛋白O -聚糖鏈中含有帶負(fù)電荷的唾液酸，它使糖蛋白具有排斥強(qiáng)負(fù)電荷的作用，從而阻止細(xì)胞粘附[39]。這些研究表明，在進(jìn)行瞬目動(dòng)作及睡眠時(shí)，MAM可以潤(rùn)滑瞼緣，并防止瞼緣處的瞼結(jié)膜和角膜上皮發(fā)生粘連。

(2) 細(xì)胞表面的保護(hù)屏障作用 黏蛋白具有屏障作用，可以阻止病原微生物入侵，保護(hù)眼表。如果眼表上皮出現(xiàn)缺損或變性的情況，黏蛋白會(huì)隨著瞬目動(dòng)作對(duì)缺損區(qū)域進(jìn)行填補(bǔ)，形成并維持完整穩(wěn)定的淚膜，起到屏障保護(hù)作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，MAM能阻止用于檢測(cè)眼表上皮損害程度和干眼的一些細(xì)胞外分子(如玫瑰紅等有機(jī)染料)滲透到眼表上皮細(xì)胞內(nèi)，這表明其可以維持黏膜屏障完整性，防止細(xì)胞外基質(zhì)穿透到眼表上皮細(xì)胞內(nèi)。MUC16還可以保護(hù)上皮表面免受金黃色葡萄球菌的結(jié)合[40]。

(3) 滲透壓傳感器作用 在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，MAM Hkr1 (一種從基因組文庫(kù)中克隆的基因，其含有一個(gè)4．5kb的閱讀框架，可編碼一種具有跨膜型黏蛋白的某些性性，由1802個(gè)氨基酸組成，部分含氨基酸重復(fù)序列，極富絲氨酸和蘇氨酸，可作為O-糖基化部位的高分子量蛋白質(zhì)， 其N(xiāo)-末端和C-末端半?yún)^(qū)各含有一個(gè)疏水區(qū)域，分別起到信號(hào)肽和跨膜域的作用)和Msb2(一種cdc24的多拷貝抑制劑)是酵母激活高滲甘油(HOG)信號(hào)通路途徑的SHO1分支中的滲透壓傳感器，在高滲透壓的濃度測(cè)試反應(yīng)中酵母HOG信號(hào)通路可以被激活[41]，因而推測(cè)，MAM可能具有將胞外域感受到的細(xì)胞外環(huán)境變化的信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)領(lǐng)域的功能。激活HOG1調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)翻譯和基因表達(dá)[42]。

六、眼表上皮細(xì)胞和黏蛋白的異常在干眼發(fā)病機(jī)制中的作用

黏蛋白異常型干眼主要由各種原因造成眼表上皮細(xì)胞(尤其杯狀細(xì)胞)受損導(dǎo)致，現(xiàn)有研究認(rèn)為，淚液滲透壓的升高和淚膜不穩(wěn)定是干眼發(fā)生的兩大核心機(jī)制[43]。發(fā)病時(shí)，淚液水性成分的減少會(huì)導(dǎo)致其滲透壓升高，隨后激活炎癥反應(yīng)，對(duì)眼表上皮的完整性造成破壞，主要表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞減少，其分泌表達(dá)的黏蛋白也相應(yīng)減少[44]，黏蛋白的質(zhì)和量的異常，反過(guò)來(lái)會(huì)對(duì)淚膜的形成產(chǎn)生影響，引起其穩(wěn)定性下降，進(jìn)而又加劇了淚液滲透壓的升高，導(dǎo)致了引發(fā)干眼的惡性循環(huán)，由此可見(jiàn)，促進(jìn)淚液中黏蛋白質(zhì)和量的改善，和促進(jìn)水性成分的分泌一樣重要，是打破這個(gè)惡性循環(huán)的重要治療手段。

高滲誘發(fā)眼表發(fā)生炎癥時(shí)，TNF-α、IFN-γ等炎癥因子會(huì)抑制膽堿能刺激黏蛋白分泌，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞凋亡[45]。IL-17可導(dǎo)致角膜上皮屏障遭到破壞，IFN-γ通過(guò)多種機(jī)制拮抗IL-13信號(hào)傳導(dǎo)，包括抑制上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)基因和刺激IL-13 Ra2誘餌受體的產(chǎn)生，導(dǎo)致眼表上皮細(xì)胞鱗狀上皮化生、凋亡及杯狀細(xì)胞損傷[46，47]。干眼中眼表長(zhǎng)期存在炎癥反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致杯狀細(xì)胞數(shù)量的減少，對(duì)OSDI量表評(píng)分為嚴(yán)重受損的干眼患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其N(xiāo)elson評(píng)分較高，杯狀細(xì)胞往往較少，這表明OSDI 量表測(cè)量的眼表刺激癥狀與杯狀細(xì)胞的丟失存在著正相關(guān)關(guān)系[48]。

MUC5AC表達(dá)水平的降低與干眼的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，這與炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)密切相關(guān)[49]。但有研究提出干眼患者中MUC5AC mRNA的表達(dá)沒(méi)有變化或是增加，干眼嚴(yán)重程度的不同會(huì)導(dǎo)致MUC5AC mRNA的表達(dá)具有差異。研究發(fā)現(xiàn)，干眼患者的跨膜型黏蛋白基因MUC1、4和16的表達(dá)降低，由其組成的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)量相應(yīng)減少，對(duì)眼表的潤(rùn)滑作用也會(huì)隨之降低，導(dǎo)致對(duì)眼表的保護(hù)功能減弱[50]。

黏蛋白糖基化發(fā)生異常變化在干眼病理過(guò)程中也起著重要作用，如在一部分有干眼癥狀但沒(méi)有干眼體征的患者中，維持淚液流體力學(xué)特性的黏蛋白MUC2和5AC，其糖基化也會(huì)發(fā)生改變。MUC1由位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)的核心肽段及位于細(xì)胞表面的高分子量唾液酸化寡糖鏈組成，唾液酸化寡糖鏈以 O-糖苷鍵的形式與MUC1的串聯(lián)重復(fù)序列多個(gè)連接位點(diǎn)相連接，中度以下干眼患者的MUC1糖基化的異常變化主要表現(xiàn)為MUC1唾液酸化上調(diào)，這在一定程度上可能是為了減輕干眼中杯狀細(xì)胞黏液蛋白功能障礙造成的后果，而在重度患者中，主要表現(xiàn)為MUC1唾液酸化下調(diào)，這一現(xiàn)象可能是由結(jié)膜上皮細(xì)胞功能障礙引起的[51]。因此在干眼發(fā)病機(jī)制中，黏蛋白質(zhì)和量的異常變化是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，它既代表了杯狀細(xì)胞的損傷，也代表了干眼的嚴(yán)重程度。

七、中醫(yī)藥對(duì)黏蛋白異常型干眼的研究現(xiàn)狀

干眼在中醫(yī)學(xué)中被歸類(lèi)于“白澀癥”、“燥癥”、“神水將枯”范疇，內(nèi)燥、陰虛、虛火上浮、氣不布津是其主要病機(jī)，目珠枯燥失卻瑩潤(rùn)光澤，臨床表現(xiàn)為眼干澀、磨痛、畏光、瞬目頻繁、白睛微紅。黏蛋白異常型干眼其病因病機(jī)疑似為外感邪氣，傷及黑白兩睛，侵犯肺脾兩經(jīng)，肺為水之上源，肺通調(diào)水道功能失常，脾運(yùn)化水濕功能受損，氣不布津，導(dǎo)致津液輸布失調(diào)。黏蛋白具有中醫(yī)理論中“津液”的部分屬性，如長(zhǎng)期滴用滴眼液、化學(xué)性物質(zhì)入目、長(zhǎng)期佩戴接觸鏡等，損傷眼表組織，導(dǎo)致睛珠受損，可致黏蛋白分泌不足、結(jié)構(gòu)異常，津液缺乏而無(wú)法上榮于目，導(dǎo)致目失濡養(yǎng)，誘發(fā)白澀癥。治則治法為健脾宣肺、滋陰潤(rùn)燥，臨床上常用的經(jīng)方有參麥合劑、養(yǎng)陰清肺湯、桑白皮湯、左金丸等，方中主要藥物有玄參、麥冬、鬼針草、生地、白芍、牡丹皮、薄荷、桑白皮、黃連等，在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)這些藥物具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用,并可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用, 降低促炎因子釋放，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)眼表組織具有保護(hù)和促進(jìn)杯狀細(xì)胞增殖作用。在動(dòng)物干眼模型研究中發(fā)現(xiàn)，參麥合劑全方可促進(jìn)結(jié)膜杯狀細(xì)胞再生及功能恢復(fù)，使MUC5AC在淚液和眼表的表達(dá)增加，從而形成穩(wěn)定的淚膜，并可促進(jìn)淚液分泌[52]，方中的鬼針草具有清熱解毒、消腫散瘀的功效，可能是通過(guò)接受副交感或交神經(jīng)支配的結(jié)膜杯狀細(xì)胞的表面受體，發(fā)揮擬膽堿神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)細(xì)胞釋放胞內(nèi)合成的黏蛋白至眼表，改善其微環(huán)境；方中的麥冬具有養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺的功效，麥冬多糖可以減少杯狀細(xì)胞由缺氧和糖剝奪而誘發(fā)的死亡，麥冬呋甾皂苷A、B可部分抑制TNF-α和IL-4聯(lián)合誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子的表達(dá)，具有抗炎作用，麥冬多糖、麥冬高異黃酮和黃連多糖合用可以明顯促進(jìn)杯狀細(xì)胞線粒體代謝，誘導(dǎo)DNA合成，促進(jìn)有絲分裂，有利于細(xì)胞增殖；方中的玄參能滋補(bǔ)肝腎，退虛熱，養(yǎng)肝明目，玄參提取物能通過(guò)降低炎癥因子 TNF-α、IL-1β、IL-6和提高抗炎因子 IL-10的表達(dá)達(dá)到抗炎作用，并對(duì)β-溶血性鏈球菌有抗菌活性。

八、展望

綜上所述，黏蛋白異常型干眼發(fā)病的病理基礎(chǔ)是眼表上皮細(xì)胞(主要是杯狀細(xì)胞)的損傷、脫落及凋亡，病理過(guò)程是免疫調(diào)節(jié)異常及炎癥。杯狀細(xì)胞功能和數(shù)量的異常最終會(huì)導(dǎo)致及黏蛋白質(zhì)和量的異常，黏蛋白缺乏、鎖水、黏附、涂布及修復(fù)能力降低，引起淚膜穩(wěn)定性下降，眼表組織長(zhǎng)期存在炎癥，進(jìn)而誘發(fā)免疫功能異常，淚液分泌減少，滲透壓升高，并互為因果而導(dǎo)致惡性循環(huán)。因此，促進(jìn)眼表細(xì)胞增殖、再生及功能恢復(fù)，改善免疫調(diào)節(jié)功能，減輕炎癥反應(yīng)，阻斷惡性循環(huán)是治療的關(guān)鍵。

目前，鑒于對(duì)黏蛋白異常型干眼中眼表上皮細(xì)胞的基礎(chǔ)研究尚不深入，臨床上對(duì)其檢測(cè)、治療手段有限，臨床上常用人工淚液替代療法、非甾體類(lèi)抗炎藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、P2Y2激動(dòng)劑等進(jìn)行治療，這些藥物要么只能補(bǔ)充水性成分，要么抗炎效果不錯(cuò)，但會(huì)引起眼部刺激癥狀，甚至誘發(fā)表層點(diǎn)狀角膜炎、黃斑囊樣水腫和高眼壓；且多含有防腐劑，長(zhǎng)期使用會(huì)破壞眼表微環(huán)境引起不良反應(yīng)；P2Y2激動(dòng)劑雖可以激動(dòng)眼表的P2Y2受體,促進(jìn)淚液分泌和杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白,但療效維持時(shí)間較短，價(jià)格較高。嚴(yán)重的，有不可逆眼表組織損傷者，需進(jìn)行羊膜、結(jié)膜移植，達(dá)到增加杯狀細(xì)胞數(shù)量、改善眼表微環(huán)境的目的。

近年來(lái)，現(xiàn)代藥物研究表明中醫(yī)藥在保護(hù)修復(fù)眼表組織，改善免疫調(diào)節(jié)功能，減輕炎癥反應(yīng)，維持杯狀細(xì)胞功能，減少其凋亡，促進(jìn)其再生增殖和增加黏蛋白表達(dá)分泌方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)中醫(yī)理論，干眼發(fā)病與肝、脾、肺、腎相關(guān)，其病位在風(fēng)輪、肉輪、氣輪，主要病機(jī)為陰津虧虛，治則為疏肝健脾養(yǎng)陰、潤(rùn)肺生津，常用中藥經(jīng)方一般適用于全身治療，方中的中藥，如玄參、麥冬、生地、黃連等具有養(yǎng)陰生津、清熱潤(rùn)燥之功效。臨床上，針對(duì)黏蛋白異常型干眼，采用起效快、療效持久、不良反應(yīng)小、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉等特點(diǎn)的中醫(yī)外治方法優(yōu)勢(shì)明顯，逐漸受到臨床醫(yī)生的青睞。中藥治療多用復(fù)方，數(shù)藥合用，作用靶點(diǎn)多，互相增效，共奏清熱養(yǎng)陰、生津潤(rùn)目之功，但是口服中藥治療的起效慢、患者依從性差，中醫(yī)藥外治方法以局部熏蒸、霧化為主，藥物經(jīng)局部經(jīng)絡(luò)直達(dá)病所，療效持久，但不方便，將來(lái)如果經(jīng)過(guò)進(jìn)一步深入研究，能夠在中藥的生物利用度、劑型等方面實(shí)現(xiàn)突破，采用中藥內(nèi)服外治的方法，可能在黏蛋白異常型干眼的治療上會(huì)有所建樹(shù)，為臨床上治療該型干眼提供一種更為有效的方法。