基于冠狀動脈CT 血管造影的血流儲備分?jǐn)?shù)及其臨床應(yīng)用

劉存 孫浩寧 聶文暢 盧亞輝 郭萌 孫宇彤 史軼群 劉健

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的出現(xiàn)極大地改善了冠心病患者的預(yù)后。然而對于冠心病患者何時需要進(jìn)行PCI同時避免不必要的支架置入，一直是介入醫(yī)師密切關(guān)注的問題。從最初的單純通過侵入性冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）判斷血管直徑狹窄程度，發(fā)展到使用腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)準(zhǔn)確測量病變處的最小管腔面積，介入醫(yī)師在不斷地尋找有效的方法協(xié)助判斷啟動PCI的時機(jī)。而如今介入醫(yī)師可以應(yīng)用冠狀動脈功能學(xué)評價手段精準(zhǔn)測量冠狀動脈血流動力學(xué)參數(shù)，判斷冠狀動脈有無功能性缺血，從而決定是否置入支架。在目前冠狀動脈功能學(xué)評價手段中，應(yīng)用最廣且證據(jù)最充分的指標(biāo)是血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR），其已成為判斷冠狀動脈功能性缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

需要強(qiáng)調(diào)的是，ICA、腔內(nèi)影像學(xué)檢查及冠狀動脈功能學(xué)測定均是有創(chuàng)檢查，會對患者造成痛苦且存在著一定的操作風(fēng)險。因此，有必要尋找一種無創(chuàng)的檢查手段以精確地指導(dǎo)何時啟動PCI。冠狀動脈CT血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）是一種臨床上應(yīng)用廣泛的無創(chuàng)冠狀動脈影像學(xué)檢查手段，利用特殊的計算機(jī)技術(shù)模擬冠狀動脈的血流動力學(xué)可以得出基于CCTA的FFR數(shù)值（fractional flow reserve-CT，F(xiàn)FR-CT）。本文將詳細(xì)闡述FFR-CT的提出背景、基本原理、計算方法、臨床應(yīng)用和使用注意事項(xiàng)。

1 FFR-CT的提出背景

ICA作為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”可以準(zhǔn)確判斷冠狀動脈直徑狹窄的程度，但是對于一些存在狹窄的病變是否具有血流動力學(xué)的意義，ICA仍難以作出準(zhǔn)確的判斷。對于上述病變，進(jìn)行侵入性的FFR測量可以進(jìn)一步明確冠狀動脈有無功能性缺血并協(xié)助介入醫(yī)師判斷啟動PCI的時機(jī)。2015年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會冠狀動脈血運(yùn)重建指南［1］指出，對于狹窄程度為50%～70%的冠狀動脈病變進(jìn)行FFR測量是合理的（推薦等級Ⅰ，證據(jù)級別A）。同時《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［2］中亦推薦對于ICA目測狹窄程度為50%～90%的病變應(yīng)進(jìn)行FFR測量（推薦等級Ⅰ，證據(jù)級別A）。

FFR是目前公認(rèn)的侵入性評價心肌缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)”，研究表明其以0.80作為診斷心肌缺血的界值敏感度達(dá)到100%，特異度約為90%［3］。比較FFR和單純ICA指導(dǎo)PCI對多支血管病變患者預(yù)后影響的FAME Ⅰ研究［4］發(fā)現(xiàn)，對于FFR＞0.80的病變，延遲PCI干預(yù)和藥物保守治療的患者預(yù)后較好。而另一項(xiàng)比較穩(wěn)定性冠心病患者中FFR指導(dǎo)PCI和藥物保守治療效果的FAME Ⅱ研究［5］發(fā)現(xiàn)，對于FFR≤0.80的病變需要積極地進(jìn)行PCI干預(yù)?？梢奆FR能夠?qū)跔顒用}進(jìn)行準(zhǔn)確的功能學(xué)評價，優(yōu)化冠心病患者的治療決策，避免不必要的支架置入。

然而，F(xiàn)FR因依賴于壓力導(dǎo)絲和血管擴(kuò)張藥物，存在測定耗時長、操作不便、價格昂貴等諸多不足，因而在臨床應(yīng)用中受到一定限制。近年來，基于各種影像學(xué)衍生的FFR技術(shù)先后問世［6］，如定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）、基于冠狀動脈造影的FFR（coronary angiographyderived contrast FFR，caFFR）、基于光學(xué)相干斷層成像的FFR（optical coherence tomography-derived FFR，OFR）、基于血管內(nèi)超聲的FFR（intravascular ultrasound-based FFR，UFR）等，在擺脫壓力導(dǎo)絲和充血藥物的同時，可以從解剖學(xué)和功能學(xué)兩個角度綜合評估冠狀動脈狹窄病變，有著良好的應(yīng)用前景。但上述技術(shù)作為侵入性檢查仍受到一定程度的限制，而CCTA作為一種非侵入性的檢查，對于冠心病的診斷具有較高的敏感度［7］，且可以對冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)行量化，準(zhǔn)確識別急性冠狀動脈綜合征中的易損斑塊，從而較好地指導(dǎo)冠心病預(yù)防并改善患者預(yù)后［8-9］。根據(jù)CCTA成像利用特殊的計算機(jī)技術(shù)得出模擬的FFR數(shù)值（即FFR-CT），將冠狀動脈解剖學(xué)信息和生理學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，可以在體外對冠狀動脈進(jìn)行無創(chuàng)的功能學(xué)評價，有助于指導(dǎo)尚未完成ICA檢查患者的治療策略。

2 FFR-CT的定義、原理及計算方法

當(dāng)心外膜冠狀動脈存在狹窄時會引起病變遠(yuǎn)端壓力下降，且這種血管內(nèi)壓力的變化可代表心外膜冠狀動脈狹窄病變對相應(yīng)供血區(qū)域的心肌灌注所造成的生理影響，并可協(xié)助判斷這一狹窄是否會引起心肌缺血。Pijls等［10］于1993年首次提出當(dāng)冠狀動脈存在狹窄時，通過測量血管內(nèi)壓力的變化來估算冠狀動脈血流量的指標(biāo)——FFR，并將其定義為應(yīng)用血管活性藥物使冠狀動脈達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài)下，使用壓力導(dǎo)絲測量的狹窄冠狀動脈供血區(qū)域的心肌所獲得的最大血流量與該區(qū)域心肌理論上能獲得的最大血流量的比值。

FFR-CT是臨床醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，其利用計算機(jī)技術(shù)模擬流體力學(xué)的原理，將計算流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）應(yīng)用于CCTA成像并計算得出模擬的FFR數(shù)值?；贑CTA計算FFR包括五個基本過程：（1）基于CCTA圖像，精確構(gòu)建患者個性化心外膜冠狀動脈的解剖模型；（2）確定正常（假設(shè)血管沒有狹窄）靜息狀態(tài)下冠狀動脈總流量和各分支流量；（3）模擬確定靜息狀態(tài)下冠狀動脈微循環(huán)阻力；（4）量化最大充血狀態(tài)下冠狀動脈微循環(huán)阻力的變化；（5）數(shù)值計算冠狀動脈內(nèi)流體的控制方程（Navier-Stokes方程），獲得靜息和充血狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)的流速、壓力等參數(shù)，計算FFR值［11］。

DISCOVER-FLOW［12］、DeFACTO［13］和NXT［14］研究是先后發(fā)表的三項(xiàng)前瞻性對照研究，其均以侵入性FFR作為金標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證無創(chuàng)的FFR-CT在診斷冠狀動脈狹窄病變是否引起功能性缺血方面的準(zhǔn)確性。在DISCOVER-FLOW研究中，與單純CCTA相比，F(xiàn)FR-CT對于診斷冠狀動脈功能性缺血顯示出較好的準(zhǔn)確性（血管水平84.3%比58.5%，P=0.001）以及較高特異度（血管水平82.2%比39.6%，P=0.001）。在DeFACTO研究中雖然患者水平FFR-CT的診斷準(zhǔn)確性僅為73%，但與單純CCTA相比，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析顯示其診斷冠狀動脈功能性缺血的曲線下面積（area under curve，AUC）顯著增加（0.81比0.68，P＜0.001）。而在NXT研究中ROC曲線分析顯示，與DeFACTO研究相比，使用最新的HeartFlow軟件計算出的FFR-CT診斷冠狀動脈功能性缺血的AUC顯著增加（患者水平0.90比0.81，血管水平0.93比0.79，P＜0.001）。

目前，HeartFlow是唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局審批通過可基于CCTA進(jìn)行FFR計算的CFD模型軟件，而國內(nèi)已有睿心分?jǐn)?shù)、深脈分?jǐn)?shù)、數(shù)坤冠狀動脈AI等FFR-CT產(chǎn)品問市，正逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用。

3 FFR-CT在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用

3.1 FFR-CT用于評估心肌缺血

在美國進(jìn)行的P L A T F O R M研究［15］是一項(xiàng)多中心的前瞻性隊(duì)列研究，該研究將疑似冠心病且需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查評估的患者隨機(jī)分至無創(chuàng)CCTA和ICA兩組，比較兩組患者隨訪1年的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE；定義為死亡、心肌梗死和非計劃性血運(yùn)重建）發(fā)生率、總醫(yī)療費(fèi)用以及生活質(zhì)量。結(jié)果顯示與ICA組相比，使用FFR-CT的1年平均成本更低（8127美元比12 145美元，P＜0.0001，95%CI1590～6577美元）。應(yīng)用FFR-CT有助于篩選出可能存在心肌缺血而具有進(jìn)行ICA適應(yīng)證的患者，且可以減少約60%不必要的ICA檢查。

ADVANCE研究［16］結(jié)果也表明FFR-CT可以減少不必要的ICA檢查。該研究中FFR-CT結(jié)果陽性（定義為FFRCT≤0.80）的受試者占61.9%，其中69.5%的受試者CCTA可見冠狀動脈＞50%的狹窄。FFR-CT＞0.80的受試者90 d內(nèi)死亡或心肌梗死的發(fā)生率為0，而1年內(nèi)FFR-CT＞0.80與FFRCT≤0.80的患者的心原性死亡或心肌梗死的發(fā)生率分別為0.2%和0.8%（RR4.22，95%CI1.28～13.95，P=0.010）。但在該研究中很多FFR-CT結(jié)果陽性的受試者并未進(jìn)行ICA檢查，完成ICA的受試者約1/4未進(jìn)行最終的血運(yùn)重建，對FFRCT的驗(yàn)證性研究提示其在評估心肌缺血方面存在著一定的誤診率。

鄧欣等［17］的單中心前瞻性研究納入了在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科住院的77例心絞痛患者。研究者采用睿心分?jǐn)?shù)軟件計算FFR-CT，并通過侵入性方式測得FFR，對比受試者的FFR值與FFR-CT值，計算出FFR-CT的敏感度為91.4%，特異度為94.7%，陽性預(yù)測值為98.1%，陰性預(yù)測值為78.2%，準(zhǔn)確性為92.2%。在該研究中，F(xiàn)FR-CT用于診斷心肌缺血的AUC為0.96（95%CI0.91～0.99，P=0.024），最佳診斷界值為0.795，與侵入性FFR具有良好的相關(guān)性和一致性。且在臨界病變（AUC 0.86，95%CI0.68～0.99，P=0.004）與鈣化病變（AUC 0.94，95%CI0.87～0.99，P=0.005）的亞組分析中，F(xiàn)FR-CT同樣有著優(yōu)秀的診斷性能。在FORECAST隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)［18］中，應(yīng)用FFR-CT雖然沒有顯著降低醫(yī)療成本，但卻顯著減少了進(jìn)行ICA檢查的患者數(shù)量。該試驗(yàn)入選了來自英國11家中心的1400例穩(wěn)定性胸痛患者并將其隨機(jī)分至CCTA聯(lián)合FFR-CT組（試驗(yàn)組699例）和常規(guī)評估組（對照組700例），1例未完成隨訪。結(jié)果顯示，與對照組相比CCTA聯(lián)合FFR-CT的策略未降低總醫(yī)療成本（1605.50英鎊比1491.46英鎊，P=0.100），但9個月時與對照組相比試驗(yàn)組進(jìn)行ICA檢查的患者減少22%（136例比175例，P=0.01），兩組患者主要不良心腦血管事件和再次血運(yùn)重建的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

成水華等［19］采用了科亞醫(yī)療核心實(shí)驗(yàn)室的DEEPVESSEL-FFR在線平臺，利用人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)測量患者的FFR-CT值，探討了縱深型心肌橋形態(tài)、血流動力學(xué)改變與患者臨床癥狀之間的關(guān)系。研究者回顧性分析2017年1月至2019年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科接受CCTA檢查的患者共11 520例，并最終納入左冠狀動脈前降支縱深型心肌橋患者113例。結(jié)果顯示FFR-CT≤0.80的患者存在血流動力學(xué)異常，發(fā)生嚴(yán)重臨床癥狀（如不穩(wěn)定型心絞痛）的概率更大（χ2=4.32，P=0.038）。

3.2 FFR-CT用于指導(dǎo)冠狀動脈血運(yùn)重建

Kim等［20］于2014年首次應(yīng)用FFR-CT指導(dǎo)冠狀動脈單支血管病變的PCI。研究共入選44例患者（48支病變血管）。所有患者在PCI術(shù)前進(jìn)行FFR-CT的計算，在PCI術(shù)前后分別進(jìn)行侵入性FFR的測量，并通過進(jìn)行所謂的“虛擬冠狀動脈介入治療”（將支架插入到PCI術(shù)前的FFR-CT模型中且保證其與PCI過程置入支架的位置相同）與PCI術(shù)后測量侵入性FFR的相同位置記錄PCI術(shù)后的FFR-CT值。研究發(fā)現(xiàn)FFR-CT預(yù)測PCI術(shù)后殘余缺血（定義為PCI術(shù)后FFR≤0.80）的準(zhǔn)確性達(dá)96%，證明了該技術(shù)指導(dǎo)冠狀動脈單支血管病變介入治療的可行性。

SYNTAX Ⅱ臨床研究［21］證明FFR-CT可以指導(dǎo)復(fù)雜的多支血管病變冠心病患者的血運(yùn)重建策略，與僅基于解剖學(xué)特點(diǎn)相比，引入計算得到的功能學(xué)數(shù)據(jù)可以避免對病變復(fù)雜程度的高估。該研究還發(fā)現(xiàn)FFR-CT與侵入性功能學(xué)評價方法在復(fù)雜病變血運(yùn)重建的治療決策方面具有很好的相關(guān)性［22］。應(yīng)用CFD可以實(shí)現(xiàn)對“虛擬支架置入”進(jìn)行建模［20］，這為介入醫(yī)師確定血運(yùn)重建策略的生理影響提供了可能性，從而有助于改善PCI的結(jié)果。

在一項(xiàng)真實(shí)世界的研究中，N?rgaard等［23］發(fā)現(xiàn)FFR-CT或許可用于指導(dǎo)CCTA提示的臨界病變（冠狀動脈直徑狹窄30%～70%）的治療決策且具有較高的安全性。研究者首先根據(jù)CCTA對有癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行危險分層，之后中危組（定義為存在1～2處中度狹窄病變）患者進(jìn)一步計算其FFR-CT，最后根據(jù)FFR-CT的結(jié)果決定患者是否立即進(jìn)行ICA檢查及血運(yùn)重建的治療。該研究中期及1年隨訪的結(jié)果提示，對于FFR-CT＞0.80的患者可以延遲進(jìn)行ICA檢查，對于FFR-CT≤0.75的患者則需要立即進(jìn)行ICA檢查，而對于0.76≤FFR-CT≤0.80的患者可以先短期隨訪再決定其是否需要進(jìn)行ICA檢查及血運(yùn)重建的治療。

4 FFR-CT的局限性和使用注意事項(xiàng)

首先，F(xiàn)FR-CT受限于患者本身狀況及成像儀器的情況，進(jìn)行精確和高質(zhì)量的CCTA成像對于保證FFR-CT結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要?；颊邫z查過程中的呼吸偽像、心率＞60次/分、心律不齊和對比濁度差均會引起FFR-CT的準(zhǔn)確性下降［24］。同時，對于既往已行PCI術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，無法使用FFR-CT進(jìn)行分析和評估。對于冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用FFR-CT。對于冠狀動脈復(fù)雜串聯(lián)病變，關(guān)于FFR-CT跨狹窄壓力階差的計算問題仍有待解決。此外，既往關(guān)于FFR-CT的研究多在穩(wěn)定性胸痛患者中進(jìn)行，很少納入心肌梗死患者。有研究發(fā)現(xiàn)，由心肌梗死引起的心肌質(zhì)量的潛在變化可能會降低FFR-CT診斷的準(zhǔn)確性［25］。因此，F(xiàn)FR-CT在急性冠狀動脈綜合征中的普及和應(yīng)用需要在更多的臨床研究中探索。

其次，F(xiàn)FR-CT的應(yīng)用受限于檢查本身需要的花費(fèi)，其成本效益是目前在全球許多醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)限制其使用的關(guān)鍵因素。如上述PLATFORM研究［15］，與計劃性ICA相比，使用FFR-CT的1年平均成本更低（8127美元比12 145美元，P＜0.0001，95%CI1590～6577美元）。Rajani等［26］根據(jù)預(yù)測模型評估了穩(wěn)定型心絞痛患者使用FFRCT的成本效益，研究發(fā)現(xiàn)FFR-CT的使用為每位患者節(jié)省200英鎊，并減少ICA達(dá)48%。

5 結(jié)論和展望

FFR-CT有效地將冠狀動脈解剖學(xué)和生理學(xué)信息相結(jié)合，可以無創(chuàng)地評估心肌缺血的嚴(yán)重程度、斑塊負(fù)荷和斑塊進(jìn)展，一定程度上指導(dǎo)冠狀動脈血運(yùn)重建策略的選擇、優(yōu)化PCI，預(yù)測支架置入后冠狀動脈血流動力學(xué)的變化，改善患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和日益完善，在未來介入心臟病學(xué)領(lǐng)域FFR-CT的應(yīng)用，可能為患者提供更精準(zhǔn)的無創(chuàng)檢查結(jié)果，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師開啟有創(chuàng)PCI的時機(jī)，但其在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中的普及使用仍需要更多大型臨床研究的證據(jù)加以支持。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突