當歸在創(chuàng)面修復中的作用機制研究進展

郇曉宇，孫 波，孫 慶

當歸是傘形科植物當歸的干燥根，其味辛、甘、微苦，性溫，歸心、肝、脾經，具有補血活血、調經止痛、潤燥滑腸的功效?！渡褶r本草經》最早記載了當歸的藥用，“主咳逆上氣，溫瘧，寒熱，洗在皮膚中，婦人漏下，絕子，諸惡瘡瘍金瘡，煮飲之”；《本草綱目》記載當歸“治頭痛，心腹諸痛，潤腸胃筋骨皮膚。治癰疽，排膿止痛，和血補血”；《本草蒙筌》中記載當歸“逐跌打血凝，并熱痢括疼滯住腸胃內”；《本草崇原》記載當歸“治諸惡瘡瘍者，養(yǎng)血解毒也。治金瘡者，養(yǎng)血生肌也”。故當歸作為“補血活血”要藥，常用來治療風濕痹痛、跌撲損傷、癰疽瘡瘍等癥，被廣泛應用于皮膚創(chuàng)傷的治療?，F代藥理學研究表明，當歸含有揮發(fā)油、有機酸類、多糖以及黃酮等多種活性成分，具有補血、鎮(zhèn)痛抗炎、抗菌、促進皮膚修復等多種藥理作用。

創(chuàng)面修復是一系列復雜的生物化學和細胞活動的過程，其需要多種細胞、因子參與并互相作用，可總結為：凝血、炎癥、基質合成與沉積、血管生成、纖維組織形成、上皮化、創(chuàng)面收縮及重塑[1]。當歸對創(chuàng)面修復過程的不同階段均有不同程度的影響，本文就當歸在創(chuàng)面修復中的作用機制進行綜述。

1 活血化瘀作用

皮膚創(chuàng)傷屬于中醫(yī)學“瘡瘍”等范疇，瘡瘍臨床發(fā)病機制常為氣滯血瘀，氣血運行不暢，新血不生，不能營養(yǎng)創(chuàng)面，進而影響創(chuàng)面愈合，故臨床常采用活血化瘀類藥物調暢氣血關系。楊秀娟等[2]比較全當歸、當歸身、當歸尾對急性血瘀模型大鼠的活血作用的異同，結果提示全當歸、當歸尾均有顯著的活血作用,而當歸身活血作用較弱。鐘宇晨等[3]通過實驗研究酒炙前后當歸多糖對血瘀證大鼠的血液黏度、凝血四項指標、病理損傷程度的影響，結果顯示，酒當歸多糖的作用優(yōu)于生當歸多糖。孫振卿等[4]觀察當歸補血湯對預防胸外科術后深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的療效，結果表示對照組DVT 發(fā)生率為23.64%，當歸補血湯治療組DVT 發(fā)生率為12.96%，且當歸補血湯治療組血漿濃度、全血濃度和纖維蛋白原指標均低于對照組（P<0.05）。

2 鎮(zhèn)痛抗炎作用

炎癥反應貫穿創(chuàng)面修復過程，但過度的炎癥反應能夠導致創(chuàng)面遷延不愈。王雁梅等[5]觀察生當歸及其炮制品的抗血栓、抗炎、鎮(zhèn)痛、瀉下作用，結果表明生當歸和酒炙當歸對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹具有明顯抑制作用，生當歸、土炒當歸和酒炙當歸都能夠明顯抑制小鼠對化學刺激致痛的扭體反應。沈建芬等[6]觀察當歸A3 部位的抗炎機制，發(fā)現當歸A3 部位可以抑制前列腺素E2（PEG2）產量、環(huán)氧化酶-2(COX-2)活性及COX-2 mRNA、COX-2 蛋白表達，結果表明，A3 可以直接抑制PGE2 的產生，這可能與抑制COX-2 基因表達相關。王穎等[7]通過實驗證明當歸水煮液對于鹿角菜誘導的炎癥痛大鼠具有鎮(zhèn)痛作用，并且存在劑量依賴性。楊瑜等[8]觀察當歸飲片水煮醇沉所得總浸膏及通過硅膠柱層析分離得到的氯仿、無水乙醇、甲醇、水4 個分離部分的鎮(zhèn)痛作用，結果表明，當歸總浸膏和其4 個洗脫部位均具有鎮(zhèn)痛作用,其中水洗脫部分鎮(zhèn)痛作用最顯著，說明歸水洗脫部分含有鎮(zhèn)痛活性較強的物質。Du 等[9]通過實驗表明當歸活性成分中的苯酞類單體化合物Z-藁本內酯對醋酸誘導的小鼠扭體反應和甲醛致痛的二相期均有明顯的抑制作用。

3 抗氧化作用

創(chuàng)面會產生自由基來愈合傷口，但過多的活性氧會損害細胞和組織，因此需要給予創(chuàng)面適度的抗氧化治療[10]。駱亞莉等[11]通過實驗證明當歸總多糖、水提醇沉總提取物中除總多糖外的小分子物質能增強冷應激小鼠抗氧化能力，提高紅細胞的粘附功能。李偉東等[12]通過過氧化氫建立體外培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)氧化應激損傷模型，對當歸CO2 超臨界萃取物中的5 種內酯類成分進行抗HUVEC 氧化損傷活性篩選，結果顯示，5 種內酯類成分中的（Z）-藁本內酯和3，9-二羥基藁本內酯有較強的血管內皮細胞保護作用和較強的抗氧化能力。滕敬華等[13]通過外用當歸和白及，同時聯合霧化吹氧法，來觀察其治療Ⅲ期壓瘡的效果，結果表明治療組壓瘡的治愈率顯著高于對照組（P<0.05），這與當歸、白及的抗氧化和清除皮膚自由基等作用有關。應軍等[14]通過肌內注射黃體酮和紫外照射建立黃褐斑小鼠模型，探討杭白菊、當歸及丹參提取液對小鼠的作用及作用機制，結果表明三者提取液均能夠通過增強機體抗氧化能力、減少皮膚酪氨酸酶和改善機體血流動力學來恢復受損的皮膚。

4 免疫調節(jié)作用

創(chuàng)面的修復過程與免疫系統功能狀態(tài)密切相關，其中免疫細胞中的巨噬細胞、淋巴細胞等能夠清除壞死組織、分泌炎性因子，并促進角質形成細胞和上皮細胞的增殖從而促進創(chuàng)面愈合。當歸能夠增強機體的免疫功能，這與當歸中的阿魏酸、多糖等成分增強吞噬細胞的吞噬作用密切相關。劉永琦等[15]觀察當歸多糖對于鎘染毒大鼠肝功和免疫功能的影響，實驗表明多糖可能通過調節(jié)促免疫細胞因子白細胞介素-2（IL-2）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）之間的平衡來增強免疫功能和改善肝功。孫文平等[16]通過實驗觀察當歸多糖激發(fā)免疫反應的特點，結果證明當歸多糖可以刺激小鼠產生IGg 類抗體，與對照相差異有統計學意義(P<0.001)。楊志軍等[17]通過觀察當歸及其不同配伍對環(huán)磷酰胺誘導的小鼠免疫器官、巨噬細胞吞噬功能的影響，結果表明，當歸和當歸配伍組小鼠脾臟、胸腺指數、腹腔巨噬細胞吞噬率及廓清指數均較模型組顯著升高(P<0.05)，說明當歸及當歸配伍藥對都能夠增強小鼠的免疫功能。劉雅等[18]通過研究證明當歸補血湯可以提高氣虛血瘀型大鼠的T 淋巴細胞轉化增殖能力，降低TNF-α和IL-1β mRNA 的表達，影響進一步的免疫應答過程，平衡機體免疫。

5 促進皮膚修復

5.1 影響角質形成細胞 角質形成細胞是表皮的主要構成細胞，數量占表皮細胞的90%以上。王剛等[19]通過細胞體外實驗證明當歸多糖可以通過調節(jié)角質形成細胞-β 和白細胞介素-1α 影響真皮成纖維細胞Ⅲ型膠原的分泌，從而促進成纖維細胞增殖，表明當歸多糖能夠促進創(chuàng)面的愈合。景海霞等[20]探討當歸多糖對普萘洛爾誘導豚鼠耳部銀屑病樣模型的作用，結果提示當歸多糖可以促進皮損表皮角質形成細胞凋亡達到治療目的。朱自榮等[21]通過實驗證明當歸多糖能夠通過抑制角蛋白17 來抑制角質形成細胞的增生，為臨床治療尖銳濕疣和銀屑病提供基礎。

5.2 調節(jié)生長因子分泌 生長因子能夠刺激細胞的生長活性，其中與創(chuàng)面修復有關的生長因子主要有表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)等[22]。董蕊等[23]建立小鼠深Ⅱ度燙傷模型，通過實驗評估炙甘草和當歸中黃酮類成分配伍的抗炎活性和復配比例，結果表明當在凝膠基質中加入卡波姆1%，甘油5%，丙二醇10%時，凝膠外用能明顯提高燙傷小鼠創(chuàng)面愈合率，凝膠的性狀達到最佳，能夠減輕組織水腫，減輕炎癥反應，在創(chuàng)面愈合時期，能夠提高組織EGF、VEGF 的含量，差異有統計學意義（P<0.05）。黃強等[24]通過實驗表明，當歸補血湯（黃芪、當歸）能夠提高糖尿病足大鼠血清中VEGF 的含量，并促進新生肉芽組織VEGF mRNA 表達，從而促進創(chuàng)面愈合。

5.3 影響肉芽組織 肉芽組織與創(chuàng)面修復息息相關。李福倫等[25]通過實驗探討活血化瘀中藥（當歸、水蛭、桃仁、丹參）對糖尿病創(chuàng)面肉芽組織中細胞周期的影響，結果顯示創(chuàng)傷早期，活血化瘀中藥推動細胞增殖進入S 期(DNA合成)、G2 期(第二次生長)～M 期(有絲分裂)，促進創(chuàng)面愈合；在創(chuàng)傷晚期，能夠抑制創(chuàng)面瘢痕過度生成。提示活血化瘀中藥能夠通過調節(jié)創(chuàng)面肉芽組織細胞的凋亡代謝來愈合創(chuàng)面和抑制瘢痕的過度生成。張晶等[26]觀察生肌玉紅膏（當歸、白芷、紫草、甘草、血竭、輕粉）對下肢慢性創(chuàng)面愈合的療效及作用機制，結果顯示生肌玉紅膏組較凡士林組治療后創(chuàng)面肉芽組織內血紅蛋白、羥脯氨酸明顯升高，表明生肌玉紅膏能夠影響肉芽組織來促進創(chuàng)面愈合。

5.4 促進血管生成 VEGF 通過激活蛋白激酶B(AKT)促進新生血管內皮細胞的增殖分化[27]，VEGF/AKT 信號通路與血管內皮生成和血管內皮細胞增殖分化密切相關。劉琳等[28]通過實驗證明當歸多糖對氧化型低密度脂蛋白誘導的血管內皮細胞損傷有顯著的保護作用，并分析其作用機制與VEGF/AKT 信號通路有關。血管生成過程受多種因子調控，近年血管生成素/受體系統被發(fā)現是有效創(chuàng)面血管生成因子，其能夠控制新生血管萌芽、血管重塑及調節(jié)內皮細胞狀態(tài)。李玉珠等[29]通過實驗探究托里消毒散精簡方（黃芪、當歸、白術、皂角刺）對糖尿病皮膚潰瘍大鼠創(chuàng)面愈合的影響及其機制，結論表明里消毒散精簡方全方可能通過上調創(chuàng)面肉芽組織中血管生成素（Ang）-1、血管生成素受體-2（Tie-2）的蛋白表達水平，下調Ang-2的蛋白表達水平促進創(chuàng)面愈合。張三印等[30]探究不同劑量當歸補血湯對不同狀態(tài)下血管內皮細胞增殖及超微結構的影響，結果表明，當歸補血湯各劑量組均能夠促進缺氧和正常血管內皮細胞的增殖，進而調節(jié)血管生長。

綜上，當歸作為創(chuàng)面修復的常用藥，具有活血化瘀、鎮(zhèn)痛抗炎、抗氧化、免疫調節(jié)的作用，在皮膚修復過程中，當歸可以促進創(chuàng)面生長因子分泌，促進創(chuàng)面血管形成，影響角質形成細胞及肉芽組織。臨床上少有利用單味當歸修復創(chuàng)面，大多以中藥復方治療，因此還需要對當歸的成分進一步探究。其次，對當歸的抗菌作用及機制研究較少，還需對當歸藥理作用進一步完善。另外給藥途徑、劑量的不同，也會導致臨床療效的差異。因此，當歸在創(chuàng)面修復中的作用機制需進一步深入、全面的探究，為臨床合理有效地應用當歸修復創(chuàng)面提供思路。