終末期腎病患者認(rèn)知功能障礙的MRI 研究進展

彭 聰，楊 華

（重慶市中醫(yī)院放射科，重慶 400021）

終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）是慢性腎病的第5 期，即終末期，此期腎小球濾過率＜15 mL·min-1·1.73 m-2，或慢性腎病腎功能持續(xù)低于10%，無或幾乎無腎功能，需持續(xù)行腎臟替代治療，是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一［1］。在未來，伴隨人口老齡化加劇及糖尿病性高血壓的高發(fā)，其發(fā)生率可能會進一步上升［1-4］。

ESRD 患者易伴發(fā)認(rèn)知功能障礙，發(fā)生率16%～38%［5-6］，為普通人群的數(shù)倍。而行維持性血液透析患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率更高，達(dá)30%～60%［7-8］。認(rèn)知功能障礙主要包括記憶障礙、定向障礙、語言障礙、視空間能力受損、計算力下降、判斷和解決問題能力下降［9-10］。ESRD 患者的認(rèn)知功能損傷主要表現(xiàn)在記憶力、注意力、執(zhí)行力、信息處理速度及智能水平等方面的下降，尤其是執(zhí)行功能受到的影響最大［11］。認(rèn)知功能障礙不僅嚴(yán)重影響ESRD 患者的生活質(zhì)量，還極大影響了其依從性，導(dǎo)致焦慮抑郁，從而加重認(rèn)知功能障礙，甚至增加死亡率［12-13］。

目前，ESRD 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制尚不明確，探討其發(fā)生機制具有重要的臨床意義［9-10，14-18］。MRI 技術(shù)的發(fā)展為觀察腦功能改變提供了技術(shù)手段，使腦科學(xué)的研究由形態(tài)學(xué)拓展到了功能學(xué)。本文應(yīng)用MRI 探討ESRD 患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理機制研究的相關(guān)進展進行綜述。

1 ESRD 與認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是指個體認(rèn)識和理解事物的心理過程，通常包括記憶、計算、結(jié)構(gòu)能力、時空間定向、語言理解和表達(dá)應(yīng)用、執(zhí)行能力等方面［19］。ESRD 患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高，而采用血液透析作為替代腎臟治療方法的患者，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率更高。ESRD 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制尚不明確，可能的機制包括腎功能衰竭相關(guān)代謝異常、血管病變等，腎功能衰竭代謝相關(guān)異常的因素可能包括尿毒癥毒素、貧血等。關(guān)于尿毒癥毒素，Kurella 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者在血液透析或腎移植后，其認(rèn)知功能障礙和腦電圖異常均有所改善，這可能提示尿毒癥毒素是ESRD 患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的原因之一。Six 等［18］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，血磷對小鼠動脈血管功能具有重要影響。Lau 等［16］認(rèn)為尿毒癥毒素中，尿素等堆積對慢性腎病患者影響巨大，應(yīng)減少蛋白質(zhì)的攝入以減少尿素的產(chǎn)生。Popkov 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，線粒體既是尿毒癥毒素的攻擊目標(biāo)，又是尿毒癥毒素的產(chǎn)生源。Bugnicourt 等［21］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與血清不對稱二甲基精氨酸濃度增加相關(guān)，其可能是影響患者認(rèn)知功能障礙的尿毒癥毒素之一。Kielstein 等［17］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，不對稱二甲基精氨酸嚴(yán)重影響ESRD 患者的神經(jīng)功能。同時，貧血是ESRD 患者最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生與腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素的減少相關(guān)，Hong 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，普通人群認(rèn)知功能減退及癡呆的風(fēng)險與貧血相關(guān)。Tamura 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，其相關(guān)性獨立于血管病變等因素，而對血紅蛋白水平校正后，相關(guān)性減弱，不再有統(tǒng)計學(xué)意義，提示貧血可能是ESRD 患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的危險因素。Murray［24］研究認(rèn)為，血液透析患者認(rèn)知功能障礙的產(chǎn)生可能與血液透析過程體液的急性流失、電解質(zhì)紊亂引發(fā)的腦水腫相關(guān)；血液透析過程中大量體液排出、血液濃度改變致使腦血流灌注不足，這種周期性的腦缺血改變，可能對患者的認(rèn)知功能造成了損傷。Polinder-bos 等［25］研究顯示，血液透析過程中患者血流灌注降低，反復(fù)的血流灌注過程可能引起了腦的缺血性損傷。Cheng 等［26］認(rèn)為，血液透析患者血流動力學(xué)的改變可能也影響其認(rèn)知功能。

2 MRI 在認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，可通過MRI 直觀地評價腦功能形態(tài)及功能的改變。MRI 應(yīng)用于腦部的技術(shù)手段主要有DTI、基于體素形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry，VBM）、基于表面形態(tài)學(xué)測量（surface-based morphometry，SBM）、MRS、動脈自旋標(biāo)記MRI（arterial spin labeled MRI，ASL-MRI）、BOLD-fMRI、PWI 和DWI 等［27］。

DTI 主要觀察腦白質(zhì)，即腦白質(zhì)纖維束，參數(shù)主要為各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD）及徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD）。FA 值主要反映白質(zhì)纖維束的完整性，MD 值主要反映水分子擴散水平，AD 和RD 值則反映了軸索和髓鞘的信息。有學(xué)者通過DTI 研究分析指出，ESRD 患者白質(zhì)區(qū)的FA 值廣泛降低，MD 及RD 值均升高，某些腦區(qū)DTI 指標(biāo)異常與神經(jīng)認(rèn)知測試相關(guān)，提示血液透析引起的腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的損害與認(rèn)知功能障礙相關(guān)［28-29］。Zhang 等［30］研究認(rèn)為，白質(zhì)纖維束的損傷可能會影響ESRD 患者的認(rèn)知功能。

VBM 是基于體素水平的腦結(jié)構(gòu)MRI 分析技術(shù)，可完成全腦或局部灰質(zhì)、白質(zhì)體積的定量測定，反映腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)特征及組織成分的構(gòu)成［31］。Zhang 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者腦灰質(zhì)體積明顯減小，而伴輕微腦病患者的腦灰質(zhì)體積減小更明顯，表明灰質(zhì)體積減小與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Dong 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者腦皮質(zhì)受腎功能的影響發(fā)生改變。

SBM 與VBM 技術(shù)類似，是基于表面的分析方法，評估準(zhǔn)確度可靠［34］，其具有很高的配準(zhǔn)精度，可同時評估腦表面的復(fù)雜度。Li 等［35］利用SBM 方法研究可待因止咳糖漿濫用對腦皮質(zhì)厚度的影響，發(fā)現(xiàn)濫用者皮質(zhì)厚度及復(fù)雜度均發(fā)生改變，且這些形態(tài)學(xué)改變可能與行為相關(guān)。

MRS 可無創(chuàng)、定量分析活體組織的能量代謝、化合物的含量變化等。Tryc 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者的不同腦區(qū)均出現(xiàn)代謝紊亂，而血液透析患者這種代謝改變更劇烈。

ASL-MRI 以動脈血中的水分子為媒介，可在無創(chuàng)、無對比劑的狀態(tài)下測定腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。Prohovnik 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，血液透析期間患者CBF 降低，這可能是導(dǎo)致ESRD 患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生和中風(fēng)患病率增加的因素。Jiang 等［38］利用ASL 技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者平均CBF 增加，并與血紅蛋白及認(rèn)知障礙相關(guān)，而腹膜透析和血液透析的不同透析方法對CBF 影響不大。

BOLD-fMRI 利用去氧血紅蛋白含量的變化影響MRI 信號進行成像，去氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)，可縮短橫向弛豫時間（T2），使T2WI 信號減低，當(dāng)去氧血紅蛋白降低時，T2WI 信號增強，從而相應(yīng)腦功能區(qū)表現(xiàn)為高信號。目前，針對BOLD-fMRI 的研究主要包括靜息態(tài)fMRI 和任務(wù)態(tài)fMRI。利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)，劉潔等［39］通過對30 例飛行員低氧環(huán)境下暴露前后的觀察對比發(fā)現(xiàn)，低氧暴露后多個腦區(qū)出現(xiàn)分?jǐn)?shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）及局域一致性（regional homogeneity，ReHo）值異常，提示低氧暴露可對某些腦區(qū)活動產(chǎn)生明顯影響。Ni 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，ESRD 患者多個腦區(qū)皮質(zhì)功能連接顯著降低；2 組比較顯示，輕度認(rèn)知功能障礙組內(nèi)側(cè)前額葉的功能連接顯著降低；內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能連接與數(shù)字符號測試得分呈正相關(guān)，ESRD 患者血清肌酐水平與部分腦區(qū)功能連接呈負(fù)相關(guān)，提示ESRD 患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接受損，肌酐水平可能與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)損傷相關(guān)。Liang 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，患者組多個腦區(qū)ReHo 值降低，與無認(rèn)知功能障礙組相比，輕度認(rèn)知功能障礙組患者部分腦區(qū)的ReHo 值降低，額葉和頂葉中降低的ReHo 值可能與輕度認(rèn)知功能障礙特征相關(guān)，通過ReHo 分析可能有助于闡明ESRD 患者的認(rèn)知功能障礙及其由非認(rèn)知功能障礙向輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展的過程。Zheng等［41］研究BOLD 信號發(fā)現(xiàn)，血液透析組與正常對照組之間有42 個功能連接存在顯著差異，其中39 個連接顯著降低；ESRD 患者網(wǎng)絡(luò)連接的弱化與認(rèn)知障礙及貧血直接相關(guān)，而與血清肌酐水平、血尿素和血液透析持續(xù)時間無顯著相關(guān)性；其中內(nèi)側(cè)前額葉損傷可能在認(rèn)知功能障礙中發(fā)生發(fā)揮重要作用。Chen等［7］通過靜息態(tài)fMRI 分析ReHo 值和功能連接算法，從而探討血液透析對ESRD 患者認(rèn)知功能障礙的影響，與正常對照組相比，血液透析患者和非血液透析患者在雙側(cè)額葉、頂葉和顳葉的多個區(qū)域中顯示ReHo 值降低，而在這些腦區(qū)之間發(fā)現(xiàn)功能連接增加，并推測血液透析對ESRD 患者的認(rèn)知功能可能產(chǎn)生不利影響。Luo 等［42］通過對腹膜透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，腹膜透析組和非透析組患者在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域中ALFF 值均低于正常對照組，腹膜透析組患者多個腦區(qū)的ALFF 值較非透析組又有降低，腹膜透析組患者神經(jīng)心理測試評分與顳中回、頂葉及枕葉的ALFF 值相關(guān)，多個生化指標(biāo)與ALFF 值相關(guān)，腹膜透析治療的ESRD 患者比非透析患者自發(fā)性大腦活動異常更嚴(yán)重，這種腦活動異常與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Qiu 等［43］研究常規(guī)血液透析的ESRD患者，分析基于體素水平腦結(jié)構(gòu)的同時，觀察以結(jié)構(gòu)變化顯著腦區(qū)為種子點、與腦內(nèi)其他腦區(qū)BOLD 信號的功能連接，發(fā)現(xiàn)ESRD 患者大腦皮質(zhì)多個腦區(qū)灰質(zhì)體積降低，同時這些腦區(qū)與部分腦區(qū)的功能連接發(fā)生變化。Li 等［44］使用靜息態(tài)fMRI 前瞻性研究無神經(jīng)癥狀ESRD 患者的早期腦區(qū)域ReHo 值變化，與正常對照組相比，ESRD 組雙側(cè)顳上回和左側(cè)內(nèi)側(cè)額回的ReHo 值增加，右側(cè)顳中回ReHo 值降低，ReHo 值與血液透析時間（開始透析至計算時止的時間長度，以月計算）之間無顯著相關(guān)性；由此可知，ESRD 患者神經(jīng)元活動失常，靜息態(tài)fMRI 在探究行血液透析治療的ESRD 患者腦活動改變中發(fā)揮了重要作用。

3 問題與展望

ESRD 患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生普遍，行血液透析治療患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率更高。認(rèn)知功能障礙對ESRD 患者生存質(zhì)量、治療效果造成極大影響，其神經(jīng)病理發(fā)生機制尚不明確。fMRI 技術(shù)為研究ESRD 患者腦功能及結(jié)構(gòu)的改變提供了無創(chuàng)、直觀的方法，為探究其認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理機制提供了可靠而豐富的手段。目前的研究多集中在對不同患者的橫向比較，而針對相同患者的縱向觀察，以及對同一患者的中長期隨訪研究可能是其神經(jīng)病理機制的一個新的方向。