系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

秦衛(wèi)紅，廖 香，周 游，譚玉梅

（北海市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西北海 536006）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床中較為常見的一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，患者多有體質(zhì)量下降、發(fā)熱、蝶形紅斑、盤狀紅斑等臨床癥狀，青年女性群體發(fā)病率較高，若干預(yù)不及時(shí)，易導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，嚴(yán)重時(shí)可引起死亡[1-2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常累及的靶器官為心臟，易發(fā)生心血管事件，其中以冠心病最為常見，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者晚期死亡的重要原因之一，有研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，約為30.36%[3-4]。分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)早期預(yù)防、及時(shí)診療及預(yù)后評(píng)估均有重要的意義。因此，本研究對(duì)此展開綜述，以期為臨床診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

1.1 不可改變的危險(xiǎn)因素 有研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增加而提高[5]。目前心血管疾病家族史、年齡、性別及種族是心血管事件發(fā)生中臨床公認(rèn)的不可改變的危險(xiǎn)因素[6-7]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡多以青年女性為主要發(fā)病群體，若患者既往有冠心病等心血管疾病家族史，其系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病后并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)提高；同時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于不可根除的疾病，僅可通過激素藥物等系統(tǒng)治療后達(dá)到狼瘡無活動(dòng)的治療目的，隨著患者年齡增加，發(fā)生心血管事件的概率也相應(yīng)增加；此外，不同種族的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管疾病易感性也有差異，有研究顯示，非洲后裔的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，引起心血管事件，這可能與該類患者體內(nèi)煙堿代謝緩慢有關(guān)[8]。

1.2 可改變的危險(xiǎn)因素

1.2.1 高血壓 高血壓與系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)心血管事件密切相關(guān)[9]。高血壓可加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能損傷，增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊形成；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受激素治療時(shí)可增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感度，導(dǎo)致水鈉潴留，引起高血壓，而高血壓可導(dǎo)致血脂異常，促進(jìn)炎癥因子分泌，導(dǎo)致心血管事件；合并高血壓的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素累積劑量過高，可改變血清脂蛋白構(gòu)成，引起動(dòng)脈粥樣硬化，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 吸煙 吸煙不僅是系統(tǒng)系紅斑狼瘡等自身免疫性疾病發(fā)生免疫反應(yīng)的重要觸發(fā)因素，還是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有研究指出，吸煙者系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生率明顯高于不吸煙者，而有吸煙史的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于無吸煙史的患者[11-12]。吸煙會(huì)增加狼瘡活動(dòng)性，提升血清中抗雙鏈DNA抗體水平，解開隱藏表位，觸發(fā)患者體內(nèi)表觀遺傳修飾自身抗原，增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的概率。

1.2.3 血脂異常 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若出現(xiàn)血脂異常多稱為狼瘡模式下的高脂血癥，主要以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低及總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高為臨床特征[13]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者促動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)譜較為顯著，在患者確診時(shí)，其TC、LDL-C水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，首次檢查即可發(fā)現(xiàn)，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)度相關(guān)，這種促動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)譜的變化或與炎癥因子介導(dǎo)的脂蛋白酯酶受到抑制有關(guān)[14]。隨著系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者狼瘡活動(dòng)性的增加，狼瘡模式的高脂血癥會(huì)進(jìn)一步惡化[15]。血脂異常是心血管事件的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，當(dāng)患者TG、TC及LDL-C水平升高，會(huì)增加頸動(dòng)脈IMT值，引起冠狀動(dòng)脈鈣化，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊形成，使血管造影灌注異常，從而提高心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是半胱氨酸和蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是心腦血管病變的重要預(yù)測(cè)因子，高水平的Hcy可阻滯谷胱甘肽合成，產(chǎn)生過氧化物和超氧化物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；此外，高水平的Hcy可通過抑制一氧化氮合成，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加分泌膠原蛋白，增殖平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)聚集血小板活化，引起早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血栓形成[16-17]。

1.2.5 胰島素抵抗 有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康人群[18]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因或與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）身高、糖皮質(zhì)激素藥物使用及高血壓等相關(guān)，在炎癥因子作用下，可負(fù)性影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗，增加心肌灌注不足，形成冠狀動(dòng)脈硬化。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件發(fā)生的疾病相關(guān)因素

2.1 疾病持續(xù)時(shí)間 除高血壓、吸煙、Hcy等心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡本身也是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立因素[19]。有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患病時(shí)間越長，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越高[20-21]。分析原因，激素藥物治療是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者首選的治療方案，可緩解患者病情，使體內(nèi)炎癥變化趨于穩(wěn)定；但系統(tǒng)性紅斑狼瘡無法根除，經(jīng)系統(tǒng)治療后僅可獲得狼瘡無活動(dòng)的治療效果，能延緩疾病發(fā)展，延長患者生存周期；然而疾病持續(xù)時(shí)間越長，患者激素藥物應(yīng)用療程越長，激素積累量越大，能促進(jìn)糖異生，引起脂代謝異常，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，促進(jìn)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 疾病活動(dòng)度 疾病活動(dòng)度可增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過評(píng)估患者疾病活動(dòng)度，可對(duì)患者用藥方案進(jìn)行調(diào)整，若患者疾病活動(dòng)度在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到高峰，需盡快接受較高劑量的激素類藥物干預(yù)，而短時(shí)間內(nèi)高劑量激素藥物輸注或引起脂質(zhì)代謝異常，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)，提高心血管事件發(fā)生率[22-23]。

2.3 自身抗體 抗磷脂體是一類自身免疫抗體，常見的抗磷脂抗體主要包括抗β2糖蛋白抗體（β2-GPI）、狼瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體，其中抗心磷脂抗體是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其水平異?？梢鸸跔顒?dòng)脈鈣化，導(dǎo)致心肌灌注不足，并提升抗氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）抗體水平，促進(jìn)形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而引起心血管事件；抗（β2-GPI）與冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)，其水平異常可引起頸動(dòng)脈IMT增加，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者表現(xiàn)出較強(qiáng)的（β2-GPI），與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)，（β2-GPI）可結(jié)合Ox-LDL，形成Ox-LDL/β2-GPI復(fù)合物，增加形成泡沫細(xì)胞，增高趨化因子及促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，進(jìn)一步升高（β2-GPI），最終形成惡性循環(huán)；狼瘡抗凝劑或增加內(nèi)皮細(xì)胞間的粘合性，引起血管壁細(xì)胞炎癥反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2.4 炎癥細(xì)胞因子 有研究指出，炎癥細(xì)胞因子可直接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成[25]。心血管事件多因動(dòng)脈粥樣硬化引起，動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)缙?，多以淋巴?xì)胞族群浸潤及單核細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞為主要特征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血管內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞攝入經(jīng)募集遷移，并通過氧化修飾脂質(zhì)，向載脂泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，引起心血管疾病。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展晚期，會(huì)受到血流動(dòng)力學(xué)、血小板活動(dòng)化及炎癥活動(dòng)的影響，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊去穩(wěn)定化，直至斑塊穩(wěn)定性破潰；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損區(qū)域分泌聚集大量巨噬細(xì)胞，減少膠原蛋白合成，導(dǎo)致纖維膜變薄，在基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)物的影響下，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可發(fā)生侵蝕，刺激引起心血管事件。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可釋放大量炎癥細(xì)胞因子與介質(zhì)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清補(bǔ)體C3及高水平的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均可促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件，其中C反應(yīng)蛋白（CRP）為非特異性炎癥標(biāo)志物，其高表達(dá)可引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管硬化，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；血清補(bǔ)體C3是巨噬細(xì)胞和肝臟合成的一種急性期蛋白，為常見的炎癥標(biāo)記物，可與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，增強(qiáng)血管通透性，并促進(jìn)收縮血管平滑肌，引起心血管事件。其他常見的炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素、血管細(xì)胞黏附因子等均與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的潛在危險(xiǎn)因素[26]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)存在的炎癥細(xì)胞因子會(huì)引發(fā)特異性的免疫途徑，如系統(tǒng)性的補(bǔ)體激活劑免疫復(fù)合物在靶組織沉積等，均可使血管內(nèi)皮功能下降，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)信號(hào)途徑呈異常狀態(tài)，可增加斑塊內(nèi)皮壞死成分，并引起促炎T細(xì)胞表型改變，最終引發(fā)心血管事件。

2.5 治療藥物 目前系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者多采用糖皮質(zhì)激素治療，可緩解疾病發(fā)展，控制疾病活動(dòng)度，延長生存周期，然而大劑量和用藥持續(xù)時(shí)間較長均可增加患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或與糖皮質(zhì)激素大量累積可造成動(dòng)脈硬化，引起心肌梗死等有關(guān)[27]。此外如硫唑嘌呤等免疫抑制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生中也起到一定預(yù)測(cè)作用，也可通過促進(jìn)頸動(dòng)脈硬化而引起心血管事件。近年，臨床對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行治療時(shí)，多采用甲氨蝶呤，雖有控制疾病活動(dòng)度的效果，但甲氨蝶呤可提高Hcy水平，而Hcy正是心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，若系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清Hcy水平過高，可增加心血管事件發(fā)生率。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常用的抗瘧藥反而是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的保護(hù)因素[28]，可通過降低膽固醇而減少冠狀動(dòng)脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且抗瘧藥可抑制干擾素分泌，有效減少對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 合并癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在疾病發(fā)生、發(fā)展階段有較多并發(fā)癥， 其中以慢性腎病最為常見，而慢性腎病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[29]，同時(shí)也是心血管事件發(fā)生的重要觀察指標(biāo)之一。有研究指出，腎臟疾病與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[30]。狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動(dòng)脈粥樣硬化加速的重要因素，當(dāng)患者體內(nèi)的血肌酐水平顯著升高，并明顯檢測(cè)到蛋白尿時(shí)，提示患者有冠狀動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)，而血管內(nèi)皮損傷程度顯著增加，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高[31]。有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨密度值與頸動(dòng)脈IMT值及頸動(dòng)脈測(cè)量斑塊呈負(fù)相關(guān)[32]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若合并骨質(zhì)減少癥或骨質(zhì)疏松癥，則骨健康明顯受損，更易發(fā)生動(dòng)脈鈣化，引起動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。神經(jīng)精神系統(tǒng)受損也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的主要因素。有研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若合并抑郁癥，會(huì)增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會(huì)因?yàn)閾?dān)心疾病發(fā)展、對(duì)治療結(jié)果焦慮等因素產(chǎn)生抑郁情緒，嚴(yán)重者可發(fā)生抑郁癥，而抑郁癥又與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。

3 局限和展望

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者早發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，通過分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的危險(xiǎn)因素，對(duì)探索和控制危險(xiǎn)因素有關(guān)鍵的作用及重要的臨床價(jià)值，可早期識(shí)別高?；颊?，及時(shí)給予對(duì)癥干預(yù)，降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，有效保障患者的生命安全，改善預(yù)后。本研究中，在對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者心血管事件發(fā)生、發(fā)展不僅受到傳統(tǒng)心血管事件危險(xiǎn)因素影響，還與特異性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)因素有關(guān)，如激素藥物治療、合并癥、自身抗體因子等。因此，臨床可要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對(duì)自身體質(zhì)量進(jìn)行控制，接受戒煙、戒酒行為要求，按時(shí)服用降壓、降脂等藥物，另外，大部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者需盡早服用阿司匹林等藥物以預(yù)防心血管事件發(fā)生。運(yùn)動(dòng)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者首選降血脂、改善血管內(nèi)皮功能的有效措施，可延緩心血管疾病的進(jìn)一步發(fā)展，在日常生活中，可要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)，重視心、肺訓(xùn)練，改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的身體機(jī)能，有效提高患者生活質(zhì)量。雖然常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥物及降壓、降脂治療對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有額外的心血管收益，但藥物應(yīng)用也造成不同程度的不良反應(yīng)，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常用的抗瘧藥物雖對(duì)心血管有一定保護(hù)作用，但對(duì)其藥效影響還需進(jìn)一步評(píng)估。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于無法根治的慢性疾病，患者需長期治療，應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，按時(shí)服藥，并定期復(fù)檢復(fù)查，控制自身血脂、炎癥等細(xì)胞因子水平，合理調(diào)整飲食和生活習(xí)慣，加強(qiáng)日常體育鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，避免因血脂、炎癥因子及不良生活習(xí)慣導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。未來需開展長期、大規(guī)模的臨床研究，深入分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的機(jī)制，探索其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，研究治療靶點(diǎn)，并對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生后的治療手段進(jìn)行充分評(píng)估，減少心血管事件及心血管事件不良結(jié)局的發(fā)生率，改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)后，保障患者生命安全及生活質(zhì)量。