先天性葡萄膜外翻與青光眼

張康玉 唐炘 李凱 劉勇

早在18世紀(jì)即有文獻(xiàn)報道葡萄膜外翻[1]，描述為瞳孔周邊可見不同程度的色素膜外翻，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)外翻的色素膜為增生的虹膜色素上皮。根據(jù)病因葡萄膜外翻可分為先天性葡萄膜外翻(congenital ectropion uveae，CEU)和獲得性葡萄膜外翻(Acquired ectropion uveae，AEU)兩類。先天性葡萄膜外翻為瞳孔緣的虹膜色素上皮過度生長延伸至虹膜基質(zhì)表面，為胚胎期發(fā)育異常所致，出生后即有，因外翻程度的不同，發(fā)現(xiàn)病情的時間差異亦較大。獲得性葡萄膜外翻多為后天的炎癥、缺血、缺氧等因素致虹膜基質(zhì)表面新生血管增生，纖維血管膜收縮至虹膜色素上皮自瞳孔緣向中周部的虹膜基質(zhì)表面增生形成[2]。在臨床中獲得性葡萄膜外翻比較常見。

先天性葡萄膜外翻是1969年Cohman首次命名[3]，因虹膜發(fā)育異常導(dǎo)致虹膜色素上皮于基質(zhì)表面增生，是一種罕見的先天性疾病，多發(fā)于男性，單眼多見[4]。目前葡萄膜外翻尚無在普通人群患病率的報道。Iacovino等[5]發(fā)現(xiàn)在243例的1型神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosis type 1,NF1)的患者中有3例患有先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼，亦是在NF1患者中的葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的發(fā)病率可能約為3/243。先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的比例很高，伴有360°范圍葡萄膜外翻的患者青光眼發(fā)病率約為100%[6，7]。

先天性葡萄膜外翻是指自瞳孔緣至虹膜基質(zhì)表面出現(xiàn)增殖的虹膜色素上皮，常有前房角結(jié)構(gòu)異常，伴發(fā)青光眼，為罕見的臨床疾病。在歐美因虹膜顏色較淺，虹膜色素上皮顏色較深，常因發(fā)現(xiàn)瞳孔畸形而就診；而國人因虹膜顏色較深，不宜被發(fā)現(xiàn)，常因青光眼導(dǎo)致視力下降就診；近年越來越多的病例被報道，但臨床中仍常見因?qū)Υ瞬≌J(rèn)識不足而被延誤診治的病例，造成患者視功能不可逆性損傷；現(xiàn)就先天性葡萄膜外翻及伴發(fā)青光眼的病因、臨床特點、發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期有助于葡萄膜外翻及伴發(fā)青光眼的診療。

一、臨床表現(xiàn)

先天性葡萄膜外翻為出生即有體征，多為單眼發(fā)病，亦有雙眼發(fā)病報道[8]，雙眼發(fā)病患者常伴有全身多種發(fā)育異常；青光眼發(fā)病年齡多在嬰幼兒或?qū)W齡期，亦可在青少年，一般不超過30歲。

1.瞳孔：因外翻的虹膜色素顏色較深，常常顯示瞳孔形態(tài)異常，外翻范圍可為幾度到360°不等，呈現(xiàn)花瓣狀、地圖狀等外觀，部分外翻以顳側(cè)多見，外翻程度固定，不隨時間進(jìn)展。瞳孔多居中、正常大小、直接和間接對光反射正常，亦有報道有相對性傳導(dǎo)阻滯[7，9]，當(dāng)視神經(jīng)明顯萎縮可出現(xiàn)瞳孔散大，對光反射減弱或消失。

2.虹膜：虹膜表面平坦、光滑，基質(zhì)上方可見深棕色虹膜色素上皮增生，周邊虹膜萎縮色澤變淡?？砂橛泻缒ど匕叱林鳾10]，呈現(xiàn)梅花斑點樣外觀，因斑點多為棕色，亦有專家認(rèn)為，此斑點可能為虹膜殘留色素；當(dāng)合并有Rieger綜合征時可呈現(xiàn)虹膜孔洞。

3.前房：前房深度一般正常，當(dāng)虹膜根部前移較明顯時可有周邊前房變淺，無房閃等炎癥表現(xiàn)。

4.前房角：先天性葡萄膜外翻多伴發(fā)青光眼，前房角檢查多可見虹膜根部附著點前移、粘連并遮蓋鞏膜突或小梁網(wǎng)，甚至可達(dá)Schwallbe線，至房角關(guān)閉[11]。亦有報道發(fā)現(xiàn)前房角為開角[9]。而Wang等[12]曾追蹤報道一例先天性葡萄膜外翻患者的前房角可隨著青光眼的發(fā)展而變化，早期房角開放，隨青光眼發(fā)展房角狹窄，最終關(guān)閉，眼壓進(jìn)行性升高。

5.晶狀體：先天性葡萄膜外翻患者伴發(fā)先天性白內(nèi)障的患病率約10%，因懸韌帶發(fā)育異常亦常伴有晶狀體不全脫位[11]。

6.視神經(jīng)：單純先天性葡萄膜外翻的患者視神經(jīng)發(fā)育多為正常，當(dāng)伴青光眼時可出現(xiàn)視神經(jīng)纖維層變薄、缺損等青光眼視神經(jīng)損傷表現(xiàn)。

7.眼部其他異常：最常見的眼部合并癥為上瞼下垂[3、11、13-15]，部分患兒因上瞼下垂就診發(fā)現(xiàn)葡萄膜外翻；還可伴有虹膜孔洞缺損、角膜白斑、小角膜[11]、病理性近視[16]等。

8.全身合并異常：神經(jīng)纖維瘤、牛奶咖啡斑較為常見[5]，并指畸形[6，11]、同側(cè)面部肥大、鼻部軟組織增厚[17]、付耳廓[18]、牙齒異常、牙齦肥厚[13]、內(nèi)眥距增寬[19]、Prader-Willi綜合征[20]等。

二、病因及機(jī)制

1.葡萄膜外翻：虹膜內(nèi)面的兩層上皮是由神經(jīng)外胚層在胚胎3個月時的視杯前緣發(fā)育而來，內(nèi)層上皮分化為色素上皮，外層上皮分化為瞳孔括約肌和開大肌；虹膜基質(zhì)是由中胚葉發(fā)育而來；神經(jīng)嵴細(xì)胞和中胚葉分化出小梁網(wǎng)、Schlemm管，而前房角由前房內(nèi)中胚葉組織逐漸萎縮形成，如若不能正常萎縮，則小梁發(fā)育異常形成青光眼。

當(dāng)胚胎3個月時出現(xiàn)感染、藥物、外傷等因素影響胚胎期的神經(jīng)外胚層、神經(jīng)嵴細(xì)胞及中胚葉發(fā)育異常，可以出現(xiàn)虹膜、晶狀體、眼肌等發(fā)育異常，從而出現(xiàn)葡萄膜外翻、上瞼下垂、先天性白內(nèi)障、小角膜等，雖然為不同結(jié)構(gòu)的異常，但因有共同胚胎發(fā)育的起源，在發(fā)育過程中可能同時出現(xiàn)異常，而表現(xiàn)為合并癥。

蔡鴻英等[21]發(fā)現(xiàn)虹膜前表面層和基質(zhì)層的色素細(xì)胞增多，考慮虹膜局部組織發(fā)育異常導(dǎo)致虹膜表面色素增多而表現(xiàn)為葡萄膜外翻。Harasymowycz等[22]在先天性葡萄膜外翻的患者術(shù)后虹膜組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)表面有新生血管及纖維膜增生，考慮增生的纖維膜可能牽拉虹膜色素上皮至葡萄膜外翻。Trovó-Marqui[23]在對NF1合并葡萄膜外翻患者的研究中發(fā)現(xiàn)NF1基因R1748X發(fā)生突變，推測葡萄膜外翻可能與此突變有一定相關(guān)性。

2.青光眼：葡萄膜外翻伴發(fā)的青光眼發(fā)病機(jī)制目前尚不統(tǒng)一。(1)大多文獻(xiàn)報道認(rèn)為先天性虹膜發(fā)育異常至虹膜根部前移粘連并遮蓋小梁網(wǎng)，導(dǎo)致房角關(guān)閉，出現(xiàn)房水引流受阻，發(fā)生閉角型青光眼[7-8、11]。(2)在先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的患者小梁切除術(shù)后的標(biāo)本病理檢查中，arasymowycz等[17]發(fā)現(xiàn)虹膜表面血管增生，蔡鴻英等[21]發(fā)現(xiàn)虹膜表面膜狀組織增殖，推測虹膜自身增生的血管可以形成膜化物，牽拉色素上皮外翻及房角粘連關(guān)閉。(3)Ritch[24]發(fā)現(xiàn)半透明膜樣組織覆蓋于小梁表面，至房水流出受阻；半透明膜可能為先天性發(fā)育過程中未完全退化的血管膜。(4)前房角結(jié)構(gòu)隨著青光眼病情的發(fā)展而改變：Wang等[12]追蹤一例患者發(fā)現(xiàn)早期房角開放，眼壓正常，進(jìn)而輕度增高，藥物可以控制；隨著青光眼病情的發(fā)展，房角出現(xiàn)狹窄、藥物控制眼壓不佳，行小梁切開+切除術(shù)，術(shù)后房角全部關(guān)閉。此患者術(shù)前房角結(jié)構(gòu)的改變可能為病情進(jìn)展所致，但術(shù)后房角完全關(guān)閉，在病情發(fā)展的同時不能排除因行小梁切開手術(shù)，術(shù)后炎癥反應(yīng)至房角粘連，促使房角關(guān)閉的可能。(5)先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼常與1型神經(jīng)纖維瘤病伴發(fā)；Iacovino 等發(fā)現(xiàn)[5]位于17q11.2染色體上的NF1基因，編碼神經(jīng)纖維蛋白，可以在多個細(xì)胞中表達(dá)，NF1是原癌基因Ras的負(fù)調(diào)控因子，而Ras是控制細(xì)胞生長的信號因子，因此神經(jīng)纖維瘤可能同時累積皮膚、眼睛和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)葡萄膜外翻及青光眼；Venkataraman[25]亦認(rèn)為神經(jīng)纖維瘤可以直接浸潤前房角、睫狀體、脈絡(luò)膜等，導(dǎo)致房角關(guān)閉，影響房水流通，繼發(fā)青光眼；而Edward[28]發(fā)現(xiàn)其角膜內(nèi)皮具有虹膜角膜內(nèi)皮綜合征(iridocorneal-endothelial syndrome、ICE綜合征)相似特征，可能通過激活RAS-RAF-ERK-MAPK通路，誘發(fā)角膜內(nèi)皮增殖至房角關(guān)閉。(6)Futterweit等[20]發(fā)現(xiàn)在Prader-Willi綜合征合并先天性葡萄膜外翻及青光眼患者的凝血因子XI缺乏，凝血因子XI缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，推測葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼患者與因子XI缺乏可能存在一定的相關(guān)性；雖然50%的Prader-Willi綜合征患者伴有15號染色體異常，但目前尚未發(fā)現(xiàn)先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的特異性基因。

三、治療

單純先天性葡萄膜外翻無需治療，伴有青光眼時，則需及時治療。石小佳等[26]報道1例14歲先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼患者，4年內(nèi)視力從1.0降至無光感；因葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼患者發(fā)病多較隱匿，無明顯眼脹痛等急性癥狀，視功能常在不知不覺中喪失，因此早期發(fā)現(xiàn)極其重要，及早干預(yù)可有效控制青光眼的發(fā)展。

對于先天性葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的早期患者可給予藥物控制眼壓，藥物的作用，在Ziakas 等[27]發(fā)現(xiàn)的一例急性發(fā)作的葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的病例中效果較佳，而在慢性病程的患者中很難有效控制眼壓，多需行濾過性手術(shù)治療。但因患者發(fā)病年齡較輕，增殖能力強(qiáng)，單純小梁切除及引流閥植入術(shù)，術(shù)后因濾過泡下纖維增生、瘢痕化而失敗，常需多次手術(shù)[12，14]。目前報道最有效的手術(shù)方法為復(fù)合型小梁切除聯(lián)合抗代謝藥物治療，術(shù)后效果顯著[11，15，29]。

四、預(yù)后

先天性葡萄膜外翻患者需及早檢查眼壓及視功能，青光眼早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，可以有效的控制眼壓，避免視神經(jīng)進(jìn)一步損傷；嬰幼兒及學(xué)齡期患者，給予及時有效的治療，可改善視力及視功能[30]。然而Kaushik等[31]在新生兒發(fā)病的葡萄膜外翻伴發(fā)青光眼的病例研究中發(fā)現(xiàn)，與較大發(fā)病的嬰幼兒相比其預(yù)后相對較差。

五、展望

葡萄膜外翻患者多并發(fā)青光眼，因此提高臨床醫(yī)生對此疾病的認(rèn)識極為重要，當(dāng)發(fā)現(xiàn)葡萄膜外翻而尚未出現(xiàn)青光眼表現(xiàn)時，需囑咐患者定期隨診，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療；出現(xiàn)青光眼表現(xiàn)時，需給予積極的治療，減少視功能的進(jìn)一步損傷。

先天性葡萄膜外翻為發(fā)育異常所致，葡萄膜外翻的病情為非進(jìn)展性，然而為何青光眼的發(fā)病年齡存在明顯差異；在早期發(fā)現(xiàn)葡萄膜外翻后，前房角可為開角或閉角，甚至可能從開角向閉角變化，最終至眼壓升高，病程中虹膜、房角等為何發(fā)生變化；是否存在基因的改變；均需廣大學(xué)者進(jìn)一步的研究解答。