艱難類(lèi)梭菌表面蛋白研究進(jìn)展

張慧敏(綜述)，李志榮，趙建宏(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北省臨床檢驗(yàn)中心，河北 石家莊 050000)

艱難類(lèi)梭菌(clostridioides difficile,CD)是一種革蘭染色陽(yáng)性，產(chǎn)芽孢的專(zhuān)性厭氧菌，其導(dǎo)致的艱難類(lèi)梭菌感染(clostridiodes difficile infection,CDI)癥狀包括腹瀉、偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，近年來(lái)發(fā)病率和病死率逐漸增高[1]。CD通過(guò)芽孢經(jīng)糞-口途徑進(jìn)入人體或者作為正常寄居菌在腸道內(nèi)定植，一旦腸道菌群失衡，CD將產(chǎn)生大量腸毒素A(toxin A of clostridoieds difficile A,TcdA)和細(xì)胞毒素B(toxin B of clostridoieds difficile,TcdB)，從而導(dǎo)致腹瀉等疾病癥狀[2-3]。因而介導(dǎo)定植的鞭毛、菌毛以及部分表面蛋白也作為毒力因子在CDI中起重要作用[4]。因此，研究CD表面蛋白的功能作用對(duì)CDI防治具有重要意義。本文就CD表面蛋白研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 S-層蛋白

許多原核生物會(huì)在菌體表面形成一個(gè)蛋白層，稱(chēng)為S層(surface layer，S-layers)蛋白，其結(jié)構(gòu)為一個(gè)規(guī)則的二維次晶陣列[5]。這些蛋白參與艱難類(lèi)梭菌與宿主腸道細(xì)胞黏附，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)菌體的識(shí)別，是重要的藥物作用靶點(diǎn)，包含了很多潛在的可用于藥物開(kāi)發(fā)的信息。而且，由于S層蛋白位于菌體的最外層，在病原菌與宿主及其免疫系統(tǒng)的相互作用中也發(fā)揮著重要作用。艱難類(lèi)梭菌的S層結(jié)構(gòu)相較于其他細(xì)菌S層的特殊之處在于其二維晶體是由異質(zhì)二聚體構(gòu)成。slpA基因編碼的蛋白前體，在去除信號(hào)肽并分泌到細(xì)胞外后，由半胱氨酸蛋白酶Cwp84進(jìn)行第二次裂解，釋放出高相對(duì)分子質(zhì)量(high-molecular weight，HMW)和低相對(duì)分子質(zhì)量(low-molecular weight，LMW)SLPs(S-layer proteins)。它們一起形成一個(gè)緊密結(jié)合的非共價(jià)H/L復(fù)合物，錨定在細(xì)胞表面并組裝成S蛋白層[6]。除SlpA外，S層蛋白還包含許多其他功能的表面蛋白，這些表面蛋白均為HMW SLP同源蛋白，統(tǒng)稱(chēng)為細(xì)胞壁蛋白家族(cell wall proteins)。CD630菌株的全基因組測(cè)序分析顯示其共有28個(gè)HMW SLP同源基因，這些同源蛋白的共同特征為都具有N-末端信號(hào)肽和細(xì)胞壁結(jié)合結(jié)構(gòu)域，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)之間的結(jié)構(gòu)域的不同使艱難類(lèi)梭菌S層具有廣泛的功能[6]。

1.1SlpA SlpA是艱難類(lèi)梭菌S層的主要成分，是涉及艱難類(lèi)梭菌與腸道黏液層相互作用的黏附素之一,HMW-SLP靠近細(xì)胞壁，在不同菌株之間高度保守，LMW-SLP靠近外側(cè)，在菌株之間高度可變，是誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的主要蛋白。SLPs可與Hep-2細(xì)胞、Vero細(xì)胞以及人類(lèi)胃腸組織等結(jié)合。且去除SLPs或者將菌體與抗SLP抗體孵育會(huì)降低艱難類(lèi)梭菌與HeLa細(xì)胞的黏附率。LMW-SLP可通過(guò)與宿主細(xì)胞表面表達(dá)的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)相互作用，誘導(dǎo)宿主的促炎免疫反應(yīng)[7]。SLPs與宿主的天然或適應(yīng)性免疫防御密切相關(guān)，使用來(lái)自小鼠骨髓和人樹(shù)突狀細(xì)胞的體外研究表明[7]，SLP可誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，進(jìn)而激活T輔助細(xì)胞。因此，針對(duì)SLPs的主動(dòng)或被動(dòng)免疫可能成為治療艱難類(lèi)梭菌感染的潛在治療方案。而且，使用抗SLP抗體對(duì)倉(cāng)鼠進(jìn)行被動(dòng)免疫能夠顯著延緩艱難類(lèi)梭菌感染的疾病進(jìn)程，延長(zhǎng)感染倉(cāng)鼠的生存時(shí)間；在小鼠直腸內(nèi)接種重組SlpA蛋白可明顯降低艱難類(lèi)梭菌腸道定植率，且接種重組SlpA蛋白的小鼠糞便中特異性IgA的水平也高于對(duì)照組[8]。但是，目前基于SLP進(jìn)行的免疫療法并不能完全防止艱難類(lèi)梭菌的感染。

用小角度X射線散射研究顯示，H/L復(fù)合物表現(xiàn)為L(zhǎng)MW-SLP的C端和HMW-SLP的N端連接在一起，形成一個(gè)類(lèi)似于“回形針”排列，其中HMW亞單位的三個(gè)CWB2結(jié)構(gòu)組成一個(gè)三角棱形[5]。SlpA是由SecA2分泌，之后經(jīng)過(guò)蛋白酶修飾而發(fā)揮作用，這一過(guò)程需要在細(xì)胞壁中停留一定時(shí)間。Oatley等[9]認(rèn)為，細(xì)胞壁中存在一個(gè)SlpA池，即S層是在肽聚糖的合成部位形成，并且在整個(gè)細(xì)胞壁上有SlpA的潛在供應(yīng)源，且這個(gè)異二聚體的組裝可能需要細(xì)胞外的分子伴侶來(lái)幫助這一過(guò)程并促進(jìn)定位，同時(shí)防止過(guò)早的自組裝或錯(cuò)誤折疊，因此細(xì)胞壁中的SlpA池可能成為新的藥物靶標(biāo)。尚沒(méi)關(guān)于分離到slpA突變株的報(bào)道，證明SlpA對(duì)于艱難類(lèi)梭菌的生長(zhǎng)至關(guān)重要，但有研究報(bào)道了兩株表型為SlpA缺失的突變株，其表現(xiàn)為嚴(yán)重的芽孢形成缺陷，以及對(duì)溶菌酶和抗菌肽LL-37的敏感性顯著增加。值得注意的是，盡管該突變株毒力顯著減弱，其依然能夠在小鼠腸道內(nèi)定植[9]。

總之，對(duì)艱難類(lèi)梭菌SLPs的結(jié)構(gòu)及功能探索將加深對(duì)CDI致病機(jī)制的理解，為開(kāi)發(fā)針對(duì)S層結(jié)構(gòu)及功能的抗菌藥物提供了大量的可能性，并有助于開(kāi)發(fā)疫苗和治療艱難類(lèi)梭菌相關(guān)疾病的新治療方法。

1.2Cwp84和Cwp13 Cwp84和Cwp13都屬于半胱氨酸蛋白酶類(lèi)，也是S層蛋白的重要組成部分。Cwp84負(fù)責(zé)切割SlpA形成HMW-SLP和LMW-SLP。將Cwp84編碼基因敲除后，細(xì)菌表面可以檢測(cè)到?jīng)]有被切割的SlpA，培養(yǎng)基中也可檢測(cè)到SlpA、Cwp2和Cwp66，這些蛋白在野生型中則檢測(cè)不到。敲除cwp84還會(huì)導(dǎo)致菌落形態(tài)異常，有聚集的傾向，生長(zhǎng)速率也會(huì)降低。然而，敲除cwp84基因并不能防止CDI，這可能是由于宿主自身存在具有類(lèi)似功能的蛋白酶，或是細(xì)菌存在其他替代機(jī)制。此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)致復(fù)發(fā)的菌株的生物膜模型中，Cwp84表達(dá)增高，這種現(xiàn)象在非復(fù)發(fā)菌株產(chǎn)生的生物膜中沒(méi)有觀察到，這表明Cwp84與復(fù)發(fā)感染有關(guān)[10]。雖然敲除cwp84基因不能防止CDI，但用Cwp84免疫過(guò)的倉(cāng)鼠感染模型中，艱難類(lèi)梭菌在腸道的定植率降低，總體生存率也有所提高[11]。在最近一項(xiàng)基因多態(tài)性分析中認(rèn)為，cwp84雖然高度保守，但它的抗原性和免疫原性在表面相關(guān)蛋白中最低，表明Cwp84可能不是開(kāi)發(fā)疫苗的合適目標(biāo)[12]。Cwp13與Cwp84具有高度相似性，但與Cwp84不同的是，Cwp13的切割位點(diǎn)是在細(xì)胞壁結(jié)合結(jié)構(gòu)域，這可能有助于去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，確保S層具有完整功能。

1.3Cwp66 Cwp66屬于黏附因子蛋白，其功能區(qū)在菌株之間同源性較低，其C-末端結(jié)構(gòu)域表面暴露并且在菌株之間高度可變，而N-末端結(jié)構(gòu)域是保守的并且錨定在細(xì)胞壁中，該基因的缺失導(dǎo)致細(xì)胞黏附能力，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和應(yīng)力耐受性的降低[13]。在Cwp66正常表達(dá)水平情況下，抗Cwp66抗體不能降低艱難類(lèi)梭菌在Vero細(xì)胞的黏附率，但菌體經(jīng)60 ℃熱處理后，與抗Cwp66抗體孵育使得菌體的黏附能力降低，這表明抗Cwp66抗體對(duì)于艱難類(lèi)梭菌黏附抑制存在特異性，即只對(duì)特定結(jié)構(gòu)有作用，或是熱處理可引起CD細(xì)菌表面蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變或斷裂，從而使Cwp66的黏附結(jié)構(gòu)暴露可以與相應(yīng)抗體結(jié)合。cwp66突變體還表現(xiàn)出比野生株對(duì)克林霉素，氨芐青霉素和紅霉素更敏感，但與野生株相比對(duì)萬(wàn)古霉素和甲硝唑的耐藥性更高。

1.4CwpV(Cell Wall Binding V) CwpV存在于所有艱難類(lèi)梭菌中，是CWPs中含量最多的蛋白。通過(guò)SecA2系統(tǒng)分泌到細(xì)胞表面，切割產(chǎn)生兩個(gè)肽段，按其相對(duì)分子質(zhì)量不同，可將CwpV分為五種類(lèi)型。CwpV可以介導(dǎo)細(xì)胞聚集，其過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致菌落變小、密集，反之會(huì)導(dǎo)致菌落增大、稀疏。CwpV還介導(dǎo)了具有相位可變性的噬菌體抗性，即當(dāng)該酶基因轉(zhuǎn)錄時(shí)才能防止噬菌體的侵襲。這種相性變化是由于位于cwpV基因和啟動(dòng)子之間的5′非翻譯區(qū)中存在一個(gè)表觀遺傳開(kāi)關(guān)。在正常生長(zhǎng)條件下，大多數(shù)細(xì)菌(95%)在開(kāi)關(guān)內(nèi)形成了一個(gè)不依賴(lài)Rho的轉(zhuǎn)錄終止器，防止下游cwpV基因的轉(zhuǎn)錄，處于“關(guān)閉”狀態(tài)，而在5%的細(xì)胞中，一個(gè)特定位點(diǎn)(RecV)的特異性酪氨酸重組酶催化了基因開(kāi)關(guān)的反轉(zhuǎn)，從而破壞了轉(zhuǎn)錄終止子，并允許轉(zhuǎn)錄cwpV基因。但在艱難類(lèi)梭菌流行株R20291中引入φCD38-2噬菌體后，95%的細(xì)胞表達(dá)該基因，但驅(qū)動(dòng)相位變化的信號(hào)以及φCD38-2對(duì)這種調(diào)節(jié)功能的影響機(jī)制還需進(jìn)一步研究[14]。而且有研究發(fā)現(xiàn)，盡管CwpV具有噬菌體抗性，噬菌體仍可以與細(xì)菌結(jié)合，但是在菌體中不能檢測(cè)到噬菌體DNA復(fù)制，這可能是由于CwpV通過(guò)干擾噬菌體DNA合成從而抵抗噬菌體侵襲。

1.5Cwp2和Cwp8 Cwp2(Cell Wall Binding 2)可通過(guò)低pH甘氨酸或溶菌酶等試劑提取，相對(duì)分子質(zhì)量約為66 000，具有高度的免疫原性，但由于Cwp2在部分菌株中不表達(dá)，因此其相應(yīng)抗體在這類(lèi)菌株引起的CDI防治中不能發(fā)揮作用[5]。在倉(cāng)鼠模型中，敲除艱難類(lèi)梭菌cwp2基因?qū)τ诰甑纳L(zhǎng)、芽孢形成和引起CDI的能力沒(méi)有影響，但卻導(dǎo)致了TcdA水平增加，可能是與毒素表達(dá)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子改變導(dǎo)致毒素表達(dá)增加，也可能是由于從S層去除Cwp2可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞完整性下降而釋放增加，或兩者皆有。同時(shí)也表現(xiàn)出對(duì)Caco-2細(xì)胞的黏附能力受損，表明Cwp2作為黏附素的潛在作用。

Cwp8是一種功能區(qū)域與Cwp2高度相似的S層蛋白，每個(gè)CBW2圖案都承擔(dān)著拓?fù)洚悩?gòu)體-初級(jí)酶的折疊，它們一起組裝成一個(gè)三葉草狀結(jié)構(gòu)?；诘鞍踪|(zhì)之間的相似性，推測(cè)其很可能也具有黏附性質(zhì)[15]?？傊?，S層蛋白是艱難類(lèi)梭菌表面最豐富的蛋白，大多由同源基因編碼，其功能包含黏附、切割、免疫等，與艱難類(lèi)梭菌的生長(zhǎng)繁殖緊密相關(guān)，也是免疫療法的重要潛在靶點(diǎn)，對(duì)S層蛋白的進(jìn)一步研究對(duì)開(kāi)發(fā)新療法具有重要意義。

2 鞭毛蛋白

2.1鞭毛的結(jié)構(gòu) 除RT078型外，艱難類(lèi)梭菌的多數(shù)型別都具有鞭毛結(jié)構(gòu)。鞭毛結(jié)構(gòu)包括分子馬達(dá)、鉤-基體復(fù)合體和旋轉(zhuǎn)絲狀體[16]。鞭毛是細(xì)菌毒力構(gòu)成的一部分，通過(guò)以下幾方面參與致?。孩俅龠M(jìn)對(duì)宿主細(xì)胞的黏附；②提供動(dòng)力攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；③促進(jìn)生物膜的形成；④促進(jìn)毒力因子跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移，屬于特殊III型分泌系統(tǒng)；⑤作為免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)Toll樣受體5(TLR5)信號(hào)通路觸發(fā)促炎細(xì)胞因子。鞭毛結(jié)構(gòu)由多種蛋白組成，目前已經(jīng)在艱難類(lèi)梭菌630和R20291菌株中已鑒定出多種控制鞭毛結(jié)構(gòu)完整性和運(yùn)動(dòng)的基因和蛋白質(zhì)，這些蛋白參與多項(xiàng)生物功能?？刂艭D630菌株鞭毛組裝的基因包括三個(gè)不同的操縱子，稱(chēng)為F1、F2和F3調(diào)節(jié)子。F1區(qū)域編碼的鞭毛蛋白FliC和FliD的是形成完整功能鞭毛所必需的結(jié)構(gòu)蛋白，艱難類(lèi)梭菌FliC和FliD基因突變會(huì)導(dǎo)致艱難類(lèi)梭菌鞭毛缺失且沒(méi)有動(dòng)力。其中，F(xiàn)liC與毒素基因表達(dá)、細(xì)菌定植和毒力有關(guān)，并負(fù)責(zé)體內(nèi)感染過(guò)程中的多效性基因調(diào)控[17]。實(shí)驗(yàn)證明，與枯草芽孢桿菌類(lèi)似，艱難類(lèi)梭菌FliC由鞭毛組裝因子(FliW)和碳儲(chǔ)存調(diào)節(jié)劑A(CsrA)共同調(diào)節(jié)，CsrA負(fù)向調(diào)節(jié)fliC表達(dá)，而FliW通過(guò)抑制CsrA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控間接影響FliC表達(dá)。

2.2鞭毛對(duì)毒力的影響 除運(yùn)動(dòng)和黏附外，鞭毛還可影響艱難類(lèi)梭菌的毒力作用，且表現(xiàn)出相位變異性[11]。這種表型異質(zhì)性是通過(guò)DNA重組酶RecV通過(guò)位點(diǎn)特異性重組實(shí)現(xiàn)的相位變化實(shí)現(xiàn)的，與CwpV類(lèi)似，在鞭毛基因flgB的上游，存在一個(gè)154bp的編碼“開(kāi)關(guān)”，當(dāng)兩者在同一個(gè)方向上，flgB基因表達(dá)升高，表現(xiàn)為鞭毛的生物合成、游泳運(yùn)動(dòng)和毒素產(chǎn)生，反之，flgB操作子轉(zhuǎn)錄降低，細(xì)菌表現(xiàn)為無(wú)鞭毛，無(wú)運(yùn)動(dòng)能力，毒素水平降低。Dominika Trzilova等在研究中證實(shí)Rho因子是影響艱難類(lèi)梭菌重要毒力因子相位變化的基因表達(dá)調(diào)節(jié)器[18]。

2.3鞭毛的免疫學(xué)功能 多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)liC和FliD由于其保守性和誘導(dǎo)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的能力，是與合適的佐劑一起用于疫苗的良好候選者。因此，有研究在計(jì)算機(jī)上利用PEPSCAN程序計(jì)算和預(yù)測(cè)鞭毛蛋白中適合免疫療法的抗原表位。FliC的兩個(gè)抗原表位中，117QRMRTLS123位于鞭毛內(nèi)的TLR5結(jié)合區(qū)，可被患者的抗體所識(shí)別。但其顯示出與其他有鞭毛菌株免疫兔血清的高水平的交叉反應(yīng)，能否成為合適的疫苗研發(fā)靶標(biāo)還需進(jìn)一步研究。另一個(gè)抗原表位是205MSKAG209，其位置暴露，易與抗體所結(jié)合[19]。FliD是一種高度保守的蛋白，具有鞭毛帽的功能。FliD同樣有兩個(gè)表位受到研究人員的關(guān)注，即分別位于“頭部”和“腿部”區(qū)域的226NKVAS230和306TTKKPKD312，該區(qū)域高度靈活，可能參與蛋白寡聚。這些區(qū)域定位的重要性以及它們?cè)诠δ苄员廾M裝方面的功能需要進(jìn)一步研究。綜上，鞭毛蛋白在不同型別艱難類(lèi)梭菌的黏附、運(yùn)動(dòng)和毒力中顯示了不同的影響。CD630菌株的黏附對(duì)鞭毛的依賴(lài)要低于R20291，而不同的鞭毛基因?qū)Χ舅鼗虻恼{(diào)節(jié)也存在差異，鞭毛對(duì)艱難類(lèi)梭菌的調(diào)節(jié)復(fù)雜且涉及到多個(gè)方面，還需要進(jìn)一步的研究探討。

3 菌毛蛋白

菌毛也是一種廣泛存在于原核生物中的表面蛋白，在許多種屬中都存在。菌毛蛋白通常介導(dǎo)表面運(yùn)動(dòng)、細(xì)菌與宿主細(xì)胞和/或其他細(xì)菌的黏附以及生物膜形成[20]。在艱難類(lèi)梭菌中，菌毛基因表達(dá)可促進(jìn)其自動(dòng)聚集，有助于CD630/630△erm和R20291形成生物膜，且該過(guò)程受c-di-GMP調(diào)節(jié)。本實(shí)驗(yàn)室在探討艱難類(lèi)梭菌不同型別表面蛋白表達(dá)差異的研究中，通過(guò)生物素標(biāo)記提取膜蛋白并進(jìn)行LC-MS/MS質(zhì)譜分析顯示，RT027型菌株中存在特異的菌毛蛋白，而這種蛋白在RT017型菌株中未檢測(cè)到。值得注意的是，RT027與RT017具有不同的毒素表型和流行特點(diǎn)，RT027是歐美地區(qū)的主要流行菌株，而RT017(即ST37型菌株)是亞洲地區(qū)的優(yōu)勢(shì)菌株。這兩種不同型別菌株的表面蛋白的差異可能與其特殊的致病性和流行性有關(guān)。

4 其他蛋白

4.1分選酶錨定蛋白 在許多革蘭陽(yáng)性細(xì)菌中，表面蛋白通過(guò)分選酶的作用共價(jià)附著在細(xì)胞壁上。目前，已經(jīng)有學(xué)者對(duì)革蘭陽(yáng)性菌中具有不同功能的六個(gè)分選酶家族進(jìn)行了研究，所有這些家族都識(shí)別不同的底物基序[21]。在艱難類(lèi)梭菌中只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)功能性的分選酶基因--CD2718。膠原結(jié)合蛋白CD2831和黏附素CD3246都通過(guò)分選酶附著到細(xì)胞壁上，并通過(guò)高度特異的蛋白酶PPEP-1(Zmp1/CD2830)的釋放。PPEP-1突變菌株在倉(cāng)鼠感染模型中毒力明顯降低，表明其在黏附素相關(guān)調(diào)節(jié)中的重要性，并表明PPEP-1可作為潛在的抗菌藥物靶標(biāo)。

4.2纖維連接蛋白 除了CWP家族和分選酶底物外，CD的許多其他表面蛋白可以通過(guò)與細(xì)胞膜的相互作用或通過(guò)某種未知結(jié)合機(jī)制定位于細(xì)胞表面。纖維連接蛋白結(jié)合蛋白(Fbp68/FbpA)屬于MSCRAMM家族，能夠與纖維連接蛋白和Vero細(xì)胞結(jié)合。Fbp68可能與艱難類(lèi)梭菌的黏附定植有關(guān)，在感染小鼠模型中，F(xiàn)bp68突變株在盲腸的定植率明顯降低。但與野生株相比，對(duì)Caco-2或HT29-MTX細(xì)胞黏附率沒(méi)有明顯差異。其在黏附定植過(guò)程中的作用還需進(jìn)一步研究。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CDI患者血清中含有抗Fbp68抗體，表明Fbp68可能是艱難類(lèi)梭菌免疫療法的潛在靶標(biāo)[11]。

4.3熱休克蛋白 熱刺激、低pH溶液和缺鐵均可以增加艱難類(lèi)梭菌對(duì)組織細(xì)胞的黏附。GroEL是Hsp(heat shock protein)60伴侶蛋白家族的一員，它會(huì)在上述刺激反應(yīng)中表達(dá)增加。艱難類(lèi)梭菌與抗GroEL抗體共同孵育后，菌體在Vero細(xì)胞的黏附率顯著降低，也表明GroEL具有黏附功能。

綜上所述，艱難類(lèi)梭菌表面蛋白對(duì)于艱難類(lèi)梭菌的生存與感染致病極為重要，它不僅直接與宿主細(xì)胞相互作用，介導(dǎo)黏附定植和免疫反應(yīng)，還影響細(xì)菌的毒素表達(dá)和代謝過(guò)程，是潛在的抗菌藥物作用靶標(biāo)。S層蛋白作為艱難類(lèi)梭菌主要的膜蛋白，包含多種類(lèi)型和功能，是維持細(xì)菌生存的重要工具，也是治療CDI的重要突破點(diǎn)。鞭毛蛋白和菌毛蛋白是細(xì)菌重要的運(yùn)動(dòng)黏附器官，并影響了艱難類(lèi)梭菌的毒力作用。種類(lèi)豐富且功能復(fù)雜的表面蛋白的研究將進(jìn)一步闡明艱難類(lèi)梭菌致病機(jī)制，并有助于開(kāi)發(fā)疫苗和治療艱難類(lèi)梭菌相關(guān)疾病的新療法。