心力衰竭中心肌能量代謝的研究進(jìn)展

王家琦，劉立天(綜述)，張飛飛，齊曉勇*(審校)

(1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是由于心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致充盈和(或)射血能力受損以致不能滿足機體供血需求的一種臨床綜合征。以改善神經(jīng)內(nèi)分泌機制為基礎(chǔ)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑和心臟再同步化治療的臨床應(yīng)用改善了部分患者臨床預(yù)后，但HF患者的年病死率仍高達(dá)10%[1]。新近研究顯示心肌代謝重構(gòu)參與HF的病程進(jìn)展，調(diào)整HF心肌能量代謝可改善心功能，因此探討HF的能量代謝重構(gòu)及干預(yù)靶點已成為HF防治研究的熱點方向。

1 正常心肌能量代謝特點

心臟是機體高耗能器官，需要持續(xù)消耗大量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphatase,ATP)維持正常收縮功能，但其不存在儲存能量結(jié)構(gòu)，需維持較高的能量轉(zhuǎn)換效率，心肌組織ATP池6～10 s更新一次。維持正常心肌收縮功能的ATP主要來源于線粒體氧化磷酸化和糖酵解，其中線粒體生成ATP占心肌總能量95%以上，糖酵解可進(jìn)一步補充能量。心肌的能量代謝過程是通過協(xié)調(diào)復(fù)雜的酶聯(lián)機制調(diào)控、維持其代謝穩(wěn)態(tài)[2]。生理狀態(tài)下心肌細(xì)胞通過膜轉(zhuǎn)運體對不同碳源進(jìn)行攝取，進(jìn)一步在胞漿內(nèi)處理和修飾，最后經(jīng)載體轉(zhuǎn)運至線粒體參與三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)產(chǎn)生ATP。心肌可利用多種能量底物產(chǎn)能，包括脂肪酸、碳水化合物(乳酸和葡萄糖)、酮體和氨基酸。生理狀態(tài)下脂肪酸是線粒體產(chǎn)能的主要代謝底物，其中60%～90%能量由脂肪酸β氧化產(chǎn)生，其余10%～40%則主要由葡萄糖供給，此外酮體和氨基酸也可作為心肌能量代謝的補充底物[3]。在負(fù)荷增加、缺氧、應(yīng)激等情況下心肌細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)不同能量代謝底物的利用比率及代謝途徑以適應(yīng)不同的病理生理條件[4]。線粒體內(nèi)的TCA和氧化磷酸化對心肌能量供應(yīng)發(fā)揮至關(guān)重要作用，同時其也參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化應(yīng)激、離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)[5]。

2 慢性HF心肌代謝特點

2.1HF中底物代謝的特點

2.1.1心肌脂肪酸代謝變化特點 HF時脂肪酸氧化效率顯著降低，心肌的能量代謝轉(zhuǎn)向“胚胎型代謝模式”，即以葡萄糖作為主要能量來源，葡萄糖代謝顯著增強，以代償脂肪酸氧化供能[6]。由于HF時心肌細(xì)胞對脂肪酸利用減少，血漿中游離脂肪酸濃度升高，可能會進(jìn)一步加重心肌能量代謝紊亂及心肌損傷，但目前對于HF時代謝底物從脂肪酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的具體機制仍存在爭議[7]。

2.1.2心肌葡萄糖代謝變化特點 糖代謝在HF進(jìn)展中的作用一直存在爭議，葡萄糖代謝在HF的不同階段可呈現(xiàn)出不同的代謝特點。在HF早期，葡萄糖攝取率及糖酵解均增加以維持心臟供能[8]。隨著HF的進(jìn)展，有氧氧化逐漸減少，糖酵解比率增加[9]。終末期HF葡萄糖利用減少可能與低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表達(dá)減少以及機體胰島素抵抗有關(guān)。隨著終末期HF葡萄糖代謝中間代謝產(chǎn)物的減少，與葡萄糖攝取和糖酵解相關(guān)的基因顯著下調(diào)。此外，由于線粒體功能障礙及氧化磷酸化受損，通過無氧糖酵解增加補充能量供應(yīng)，糖酵解導(dǎo)致大量乳酸堆積可進(jìn)一步加劇心臟的代謝重構(gòu)，加劇能量缺乏[10]。

2.2心肌線粒體代謝變化特點 線粒體功能障礙是HF代謝重構(gòu)的重要因素[11]。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)失活和脂肪酸氧化降低是HF早期促使線粒體能量代謝底物轉(zhuǎn)化為葡萄糖的原因。隨著HF的進(jìn)展，雌激素相關(guān)受體(estrogen related receptors，ERRs)和過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)調(diào)激活因子的表達(dá)也下調(diào)，導(dǎo)致線粒體氧化能力進(jìn)一步下降[12]。活性氧(reactive oxygen species，ROS)在HF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，線粒體是ROS的主要來源。線粒體產(chǎn)生ROS，可促進(jìn)細(xì)胞色素C催化的心磷脂氧化，這可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪酸氧化減少，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，ROS可以導(dǎo)致惡性循環(huán)，加劇HF病程[13]。

ERRs是一種能量代謝調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，包括ERRα、ERRβ和ERRγ，其中ERRα和ERRγ亞型在代謝基因調(diào)控和細(xì)胞能量代謝中起著核心作用。研究表明ERRα和ERRγ表達(dá)的改變以及其靶基因突變與人類心肌病、HF相關(guān)。ERRs可能對于HF治療具有潛在靶向作用價值。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors，PPARs)是配體激活核受體超家族的成員，其主要參與脂肪和其他組織(包括心臟)中脂肪酸和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)，PPARs有3種亞型α、β和γ，PPARα在肝臟、腎臟、心臟和肌肉中表達(dá)，而PPARβ主要在骨骼肌中表達(dá)，PPARγ在脂肪組織中表達(dá)[14]。研究表明PPARα激動劑通過抗炎、抗氧化、抗纖維化和抗凋亡活性，改善心室收縮力并減少心臟重塑。PPARα激活可減少膠原(Ⅰ型和Ⅲ型)表達(dá)，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶誘導(dǎo)的纖維化，并抑制內(nèi)皮素1和核因子κB的活性。此外，在血流動力學(xué)應(yīng)激條件下PPARα激活可誘導(dǎo)的IGF-1/PI3K信號通路，增加抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)并下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)[15]。

2.3調(diào)節(jié)心肌能量代謝的細(xì)胞因子 腺苷酸活化蛋白激酶(adenylate activated protein kinase，AMPK)，是細(xì)胞能量代謝的“傳感器”，具有心臟保護(hù)作用的多效性，不僅可以改善心肌能量供應(yīng)增加心功能，還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種生理功能，延緩心肌纖維化，減少心臟損傷，改善HF和心功能。因此，激活A(yù)MPK，可延緩HF的進(jìn)展[16-17]。

3 改善心肌能量代謝的治療方法

HF是各種心臟疾病的終末階段，能量代謝改變在HF的病程中起著重要作用。大量研究表明，優(yōu)化心肌能量代謝，特別是調(diào)節(jié)底物代謝，可保持或改善心肌功能，延緩HF進(jìn)展，改善心功能分級、運動耐量、生活質(zhì)量、提高左心室射血分?jǐn)?shù)，甚至生存率[7]。因此，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療HF的新途徑。

3.1調(diào)節(jié)心肌脂肪酸代謝的藥物治療 曲美他嗪是一種長鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶抑制劑，可部分抑制線粒體脂肪酸β氧化，同時改善機體胰島素敏感性，增加心肌對葡萄糖攝取，增強葡萄糖氧化，增加ATP合成[18]。研究顯示，曲美他嗪可激活A(yù)MPK和PPARα，調(diào)節(jié)酮體代謝，減輕HF大鼠的代謝重構(gòu)，改善心功能[19]。

左旋肉堿可攜帶長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，增加氧化磷酸化，改善心臟能量代謝。此外，左旋肉堿通過減少心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流、促進(jìn)內(nèi)皮完整性、細(xì)胞內(nèi)酶釋放和膜磷脂含量，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而防止心肌肥大[20]。

丙二酰輔酶A脫羧酶(malonyl COA decarboxylase，MCD)將丙二酰輔酶A降解為乙酰輔酶A，降低丙二酰輔酶A對肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I(carnitineacyltransferase I，CPT-1)的抑制，從而促進(jìn)脂肪酸氧化。研究顯示，MCD抑制劑可提高丙二酰輔酶A水平，抑制CPT-1活性，進(jìn)而抑制脂肪酸氧化，同時增加高能磷酸鹽水平，提高心臟做功效率并改善心功能[21-22]。

3.2促進(jìn)心肌葡萄糖代謝的藥物治療 二氯己酸(dichlorohexanoic acid，DCA)是一種丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)激活劑，可促進(jìn)心肌葡萄糖氧化，減少脂肪酸氧化，增加丙二酰輔酶a水平，PDH復(fù)合物激活可增加線粒體ATP的產(chǎn)生，從而減少低葡萄糖氧化產(chǎn)生的過量H+，通過恢復(fù)心室鉀通道表達(dá)逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，并激活磷酸戊糖途徑和谷胱甘肽氧化還原循環(huán)來抑制氧化應(yīng)激。研究報道在小鼠HF模型中給予4周DCA治療后，心肌肥厚、左心室擴張、收縮功能障礙和血管周圍纖維化均得到了明顯改善[23]。羅格列酮是PPARα激動劑，可降低血游離脂肪酸濃度，可對葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運及利用的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，增加葡萄糖代謝。研究顯示，PPARα激動劑可導(dǎo)致線粒體過度解偶聯(lián)，可能導(dǎo)致線粒體功能障礙而增強心肌胰島素抵抗損傷，但其具體機制仍有待進(jìn)一步研究[24]。

3.3與心肌線粒體代謝機制相關(guān)的藥物治療 mitoquinone(Mito Q)是輔酶Q的衍生物，是一種線粒體特異性抗氧化劑，通過減少線粒體ROS和阻斷脂質(zhì)過氧化，從而防止氧化損傷，改善線粒體功能[25]。研究顯示，Mito Q可通過減少過氧化氫產(chǎn)生，改善線粒體代謝和mPTP的形成，從而改善壓力超負(fù)荷所致HF患者線粒體功能障礙[26]。此外，研究顯示，Mito Q可能通過抑制TGF-β1和線粒體相關(guān)氧化還原信號之間的相互作用，從而改善促纖維化基因、抗氧化基因誘導(dǎo)劑NRF2和心臟重構(gòu)相關(guān)的lncRNA的失調(diào)。從而減輕壓力超負(fù)荷所致HF小鼠的心臟重構(gòu)，并改善左心室收縮功能障礙[27-28]。

輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)是一種類似維生素的有機化合物，在人體中以泛醇(還原型)和泛醌(氧化型)的形式廣泛表達(dá)。CoQ10在線粒體氧化磷酸化的電子傳遞中起關(guān)鍵作用。CoQ10作為一種有效的抗氧化劑、膜穩(wěn)定劑和輔助因子通過氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷，抑制蛋白質(zhì)和DNA的氧化[29]。CoQ10可通過減少氧自由基誘導(dǎo)損傷和炎癥信號通路激活，從而具有顯著的抗氧化和抗炎特性，并可通過改善線粒體電子傳遞鏈，促進(jìn)ATP的產(chǎn)生，改善心肌能量代謝[30]。

3.4與心肌信號分子調(diào)節(jié)能量代謝機制相關(guān)的藥物治療 非諾貝特通過激活PPARα，促進(jìn)脂肪酸氧化，治療外周脂質(zhì)代謝紊亂。研究顯示，非諾貝特除發(fā)揮降脂作用外，其可通過激活A(yù)MPK，刺激eNOS磷酸化和一氧化氮(Nitric oxide，NO)的產(chǎn)生，改善內(nèi)皮功能和血管重建，逆轉(zhuǎn)慢性HF內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙，對延緩HF進(jìn)展具有重要意義[31]。此外研究顯示，非諾貝特能夠通過改善心肌能量代謝、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝，改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)HF大鼠壓力反射敏感性、恢復(fù)部分心室功能，改善心肌肥厚[32]。

3.5其他調(diào)節(jié)心肌能量代謝的藥物 二甲雙胍通過激活A(yù)MPK、調(diào)節(jié)糖脂代謝來改善心肌能量代謝。并可增加NO利用率，限制間質(zhì)纖維化，減少晚期AGEs沉積，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心臟重塑和肥大，從而改善左心室功能[33]。研究顯示，二甲雙胍通過上調(diào)心肌梗死后HF心肌組織中Sirt3的表達(dá)和過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)調(diào)激活因子a的活性，減輕心肌梗死后HF模型線粒體膜電位損傷，改善線粒體功能和心肌ATP生成，從而改善線粒體能量代謝，最終改善心功能。此外，二甲雙胍可減少心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡，改善心肌梗死后大鼠HF模型的收縮功能[34-35]。SGLT2抑制劑可改善HF和胰島素抵抗，其改善HF的主要機制是抑制鈉氫交換、滲透性利尿、降低血壓和體重、增加促紅細(xì)胞生成素水平、改善炎癥、氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化、降低左心室負(fù)荷，從而減輕心肌纖維化，改善心肌能量代謝[36-37]。此外，SGLT2抑制劑可將能量底物從葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橥w、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，從而改善心肌重構(gòu)[38]。

4 展 望

HF與代謝重構(gòu)關(guān)系密切，隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已對HF發(fā)生、發(fā)展過程中的能量代謝有了更深入的認(rèn)識。將調(diào)控代謝底物、優(yōu)化代謝過程、改善能量供應(yīng)，延緩HF的進(jìn)展，作為一種治療HF的新型模式，有利于發(fā)掘代謝療法在HF等心血管疾病中的巨大潛力。但目前對于代謝重構(gòu)的具體機制尚不明確，需深入研究，調(diào)節(jié)代謝相關(guān)藥物的具體療效及應(yīng)用的變化，也有待通過大量臨床試驗進(jìn)一步研究。