多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在帕金森病診斷中的研究進(jìn)展

王璐璐，董露露，王天俊

(1.華北理工大學(xué) 研究生院，河北 唐山 063210；2.河北北方學(xué)院 研究生院，河北 張家口 075000；3.河北省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是中老年常見的神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-2]。病理表現(xiàn)為黑質(zhì)及紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體形成。據(jù)報(bào)道，當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失50%以上或紋狀體多巴胺遞質(zhì)水平降低70%以上時(shí)，PD患者的臨床癥狀才會(huì)表現(xiàn)出來[3]。99mTc-TRODAT-1作為一種單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single photon emission computed tomography，SPECT)的功能顯像劑，可通過完整的血腦屏障進(jìn)入腦組織與紋狀體區(qū)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter，DAT)高度特異性結(jié)合。PD臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，因此，可靠的影像學(xué)檢查對(duì)PD的診斷及鑒別診斷非常重要。本文通過對(duì)99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD診斷中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在加強(qiáng)對(duì)99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD中應(yīng)用價(jià)值的認(rèn)識(shí)，并為PD的臨床診斷提供理論依據(jù)。

1 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像的基本原理

99mTc-TRODAT-1是一種相對(duì)安全的放射性示蹤劑，具有易獲取、成本低、成像能量最佳、藥代動(dòng)力學(xué)更快、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)[4]。Kung等[5]于1997年研發(fā)出99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像技術(shù)，該技術(shù)可通過評(píng)估多巴胺功能為PD的診斷提供影像學(xué)依據(jù)，不僅可以提高PD的檢出率，并且可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展及預(yù)后[6]。PD神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)依賴于多巴胺能通路，可通過放射性追蹤劑與突觸前和突觸后多巴胺能神經(jīng)末梢的各種靶點(diǎn)相結(jié)合對(duì)PD進(jìn)行評(píng)估。而SPECT可為PD的診斷提供非常好的能量分辨率和空間分辨率[7]。DAT是多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜上的一種膜蛋白，參與突觸間隙多巴胺的再攝取，因此，可影響多巴胺的濃度，能直接反映突觸前膜多巴胺能神經(jīng)元的變化，并且比突觸后膜的多巴胺受體變化更早、更直接、更敏感[8]。99mTc-TRODAT-1是一類DAT顯像劑，可直接反映紋狀體多巴胺丟失情況，其在突觸前膜攝取多巴胺的能力與疾病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像是一種對(duì)黑質(zhì)及紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性高靈敏度的影像工具[9]。99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像通過定性分析和半定量分析勾畫感興趣區(qū)(常勾畫部位有6個(gè)，包括左右紋狀體、左右尾狀核、左右殼核)，再用計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算出各個(gè)感興趣區(qū)平均放射性計(jì)數(shù)，該數(shù)值反映紋狀體對(duì)99mTc-TRODAT-1特異性攝取的多少及DAT的數(shù)量和活性。在小腦區(qū)域設(shè)定與感興趣區(qū)相同形狀和面積的區(qū)域，計(jì)算出感興趣區(qū)與小腦平均放射性計(jì)數(shù)的比值，此比值可反映各感興趣區(qū)特異性攝取99mTc-TRODAT-1的能力。

此外，由氟18標(biāo)記的氟多巴已成為多巴胺合成、儲(chǔ)存和代謝的生物學(xué)標(biāo)志物，氟18標(biāo)記的氟多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18fludopa-fluorodopa positron emission tomography, 18F-FDOPA PET)腦顯像在PD或帕金森綜合征(Parkinson’s syndrome，PDS)的早期診斷和鑒別診斷等方面均有較突出的應(yīng)用價(jià)值[10]。相關(guān)研究表明，PD和PDS在99mTc-TRODAT-1 SPECT/CT和18F-FDOPA PET/CT中均顯示紋狀體區(qū)的示蹤劑活性降低，證明PD和PDS患者多巴胺能均存在功能障礙，但這兩種顯像方法均無法鑒別PD和PDS[11]。

2 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD診斷中的相關(guān)研究

2.1與PD患者腦部病變部位的相關(guān)研究99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像可在臨床癥狀出現(xiàn)之前便檢測(cè)到由于神經(jīng)退行性變所引起的多巴胺代謝變化。當(dāng)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退行性變數(shù)量超過70%后，在99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像上便可觀察到DAT攝取減少。有研究發(fā)現(xiàn)，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像診斷PD的靈敏度為98.96%，特異度為94.12%[9]。有關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PD患者的紋狀體和殼核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值低于健康對(duì)照者[12]。Arena等[13]對(duì)正在接受藥物治療的8例西班牙PD患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，健側(cè)紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值明顯低于病灶側(cè)。此研究結(jié)果與Sun等[9]研究一致，此外，Sun等[9]還發(fā)現(xiàn)PD患者18F-FDOPA PET顯像與99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像之間存在顯著相關(guān)性(r=0.73，P<0.01)。與腦部其他部位相比，氟多巴在紋狀體吸收程度較高，這與PD的臨床表現(xiàn)、病理生理密切相關(guān)[10]。PD患者18F-FDOPA PET腦顯像的特征表現(xiàn)為雙側(cè)紋狀體(以殼核為主)、雙側(cè)小腦等部位代謝增高，雙側(cè)前額葉和雙側(cè)后頂枕葉的代謝輕度降低，而早期PD患者則可呈現(xiàn)單側(cè)殼核代謝增高。

Mittal等[14]分析早期PD患者病灶側(cè)紋狀體99mTc-TRODAT-1攝取減少可能與病灶側(cè)與對(duì)側(cè)紋狀體通過向小腦、丘腦皮層環(huán)路發(fā)出異常信號(hào)使患者表現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。此外，還有學(xué)者觀察到，PD患者殼核受累嚴(yán)重程度及受累頻率均高于尾狀核[15]，而早期PD患者健側(cè)殼核的99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值下降更為顯著[16]。故筆者推測(cè)PD患者首發(fā)改變可能為健側(cè)紋狀體對(duì)99mTc-TRODAT-1的攝取改變，尤其是健側(cè)殼核，故殼核在99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像診斷早期PD中更為敏感。

Fornari等[17]研究發(fā)現(xiàn)，尾狀核和殼核DAT功能降低可能與PD患者記憶、注意和(或)執(zhí)行任務(wù)能力的降低相關(guān)，其中尾狀核99mTc-TRODAT-1的攝取與記憶力密切相關(guān)。推測(cè)PD認(rèn)知障礙可能與尾狀核多巴胺消耗相關(guān)。Fornari等[17]還發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定綜合量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)評(píng)分與PD患者尾狀核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值顯著相關(guān)，但與其他紋狀體區(qū)域無相關(guān)性，證明殼核并不是唯一參與控制運(yùn)動(dòng)的紋狀體核團(tuán)。上述研究結(jié)果表明，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像作為一種無創(chuàng)的檢測(cè)方法，可用于PD的評(píng)估篩查，尾狀核和殼核示蹤劑的特異性攝取比值對(duì)疾病診斷至關(guān)重要。

2.2與PD患者病程的相關(guān)研究 根據(jù)患者臨床發(fā)病時(shí)間的不同可將PD分為：早發(fā)性帕金森病(early-onset Parkinson’s disease，EOPD)和晚發(fā)性帕金森病(late-onset Parkinson’s disease，LOPD)。Sasannezhad等[15]依據(jù)發(fā)病年齡將15例PD患者分為兩組(EOPD組6例，LOPD組9例)，通過計(jì)算紋狀體、尾狀核及殼核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值發(fā)現(xiàn)，兩組紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值均降低，但在臨床癥狀和疾病分期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有研究證實(shí)，EOPD患者的紋狀體99mTc-TRODAT-1攝取量比LOPD患者低34%[15]，推測(cè)EOPD患者比LOPD患者多巴胺神經(jīng)元丟失更多。

99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與PD患者病程存在顯著的負(fù)相關(guān)[18]，其中對(duì)側(cè)殼核特異性攝取比值最強(qiáng)，對(duì)側(cè)尾狀核次之，與Gupta等[19]研究結(jié)果一致。Pifarre等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者殼核N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-降托烷的特異性攝取比值與其病程之間存在相關(guān)性，而不同霍雅分期的PD患者99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與病程無相關(guān)性，其原因可能是該研究中PD患者平均病程相對(duì)較短，需要大量長(zhǎng)病程的PD患者進(jìn)一步評(píng)估99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與PD患者病程的關(guān)系。此外，基于99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像的深度學(xué)習(xí)模型的建立對(duì)PD診斷有較高的價(jià)值，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)深度學(xué)習(xí)模型(一般分為5種，分別是AlexNet、GoogLeNet、VGG19、ResNet、DenseNet201)有助于對(duì)PD患者進(jìn)行分期，進(jìn)一步提高PD診斷的準(zhǔn)確性，其中AlexNet模型精準(zhǔn)度最高[21]。

2.3與PD患者臨床亞型及疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)研究 根據(jù)不同運(yùn)動(dòng)癥狀，PD患者可分為姿勢(shì)不穩(wěn)及步態(tài)障礙(postural instability and gait disturbance，PIGD)型及震顫為主(tremor predominant, TD)型。Howland等[22]發(fā)現(xiàn)，PIGD型PD患者的臨床癥狀隨DAT的丟失而加重，而TD型PD患者UPDRS評(píng)分與DAT特異性攝取比值無相關(guān)性，PD患者震顫產(chǎn)生的病理和生化基礎(chǔ)可能與PIGD型的機(jī)制(黑質(zhì)紋狀體通路障礙)不同，而是可能與丘腦環(huán)路有關(guān)。

臨床上多應(yīng)用UPDRS評(píng)分及霍雅分級(jí)評(píng)估PD患者的嚴(yán)重程度。霍雅分級(jí)簡(jiǎn)單、易于應(yīng)用；UPDRS評(píng)分包括的項(xiàng)目全面、具體，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)較準(zhǔn)確。UPDRS評(píng)分及霍雅分級(jí)越高，PD癥狀越嚴(yán)重。研究顯示，隨著UPDRS評(píng)分的增加，PD患者紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值逐漸降低，提示疾病嚴(yán)重程度與99mTc-TRODAT-1紋狀體特異性攝取比值顯著相關(guān)[23-24]。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，隨著霍雅分期級(jí)數(shù)的增加，病變范圍會(huì)擴(kuò)大，晚期PD患者雙側(cè)紋狀體的特異性攝取比值均下降，預(yù)示疾病預(yù)后不良。99mTc-TRODAT-1SPECT顯像不僅可以輔助診斷PD的臨床亞型，還可以用于評(píng)估PD的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展。

3 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD鑒別診斷中的相關(guān)研究

99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像可通過紋狀體的不對(duì)稱攝取鑒別PD、PDS與原發(fā)性震顫(essential tremor, ET)[26]，其檢測(cè)PD的靈敏度和特異度分別為87%～100%和80%～100%。Fallahi等[27]對(duì)75例患者(包括29例PD患者、6例可能PD患者、22例ET患者和18例PDS患者)進(jìn)行雙側(cè)基底節(jié)99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ET患者與健康對(duì)照組相比雙側(cè)基底節(jié)區(qū)99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值升高，而PD和PDS患者與健康對(duì)照者相比雙側(cè)基底節(jié)區(qū)99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值均無明顯差異。因此，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像是鑒別PD或PDS與ET較為可靠的影像學(xué)方法之一。特異性結(jié)合比(specific binding ratio, SBR)可用來評(píng)估腦部紋狀體標(biāo)志物的吸收比率。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比ET患者雙側(cè)紋狀體SBR顯著升高(P<0.01)，而PD患者與健康對(duì)照組SBR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。此外，不典型PDS，如多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)和進(jìn)行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能及γ-氨基丁酸能神經(jīng)元均退行性變，MSA、PSP患者往往較PD患者更晚期、更嚴(yán)重。經(jīng)研究證實(shí)，99mTc-TRODAT-1 SPECT在MSA、PSP患者中紋狀體平均特異性攝取比值顯著下降(P<0.001)[28]。Kochem等[29]發(fā)現(xiàn)PD患者和PSP患者的殼核與尾狀核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。有研究發(fā)現(xiàn)，與MSA患者相比，PD患者99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值減少更為明顯[30]。Tzen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血管性帕金森(vascular parkinsonism，VP)患者99mTc-TRODAT-1在雙側(cè)紋狀體區(qū)攝取對(duì)稱，且99mTc-TRODAT-1的攝取能力與患者病情嚴(yán)重程度及其基底節(jié)區(qū)梗死范圍無關(guān)，推測(cè)VP并不是由黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的受損所致，可據(jù)此與PD相鑒別。綜上，99mTc-TRODAT-1顯像對(duì)PD早期診斷及鑒別診斷有很好的參考價(jià)值。

4 小結(jié)

近年來，99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像迅速發(fā)展，已成為影像學(xué)研究熱點(diǎn)。99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像可用于日常診療工作，有助于PD的早期診斷和鑒別診斷，并且對(duì)PD的患病部位、病程、臨床亞型、嚴(yán)重程度等方面具有一定的價(jià)值。但是，未來仍需結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志物及遺傳標(biāo)志物等進(jìn)一步提高PD的診斷準(zhǔn)確率，為PD的早期診斷、治療及改善預(yù)后奠定基礎(chǔ)。