胰島素樣生長因子-1在肺部疾病中的研究進展

李雅靜 柴燕玲

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)也稱為生長抑素C，是一種主要由生長激素刺激肝臟產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)機體新陳代謝及細胞增殖、分化、遷移的重要物質(zhì)。與生長激素及下丘腦釋放的促生長激素釋放激素形成反饋調(diào)節(jié)通路。IGF-1的本質(zhì)是一種70kDa的多肽，由12號染色體上的基因調(diào)控，IGF-1信號通路包括配體、受體及6種結(jié)合蛋白(IGFBP1-6)，IGF-1主要與受體IGF-1R結(jié)合，而結(jié)合蛋白起著延長IGF-1半衰期及攜帶轉(zhuǎn)運IGF-1的作用，其中最常見的結(jié)合蛋白為IGFBP3。目前IGF-1被廣泛認可的調(diào)控機制為：IGF-1與IGF-1R結(jié)合后激活胰島素受體底物IRS及SHC，IRS1/IRS2進一步激活PI3k-Akt-mToR信號通路，SHC可激活RAS/RAI和EPK/MAPK通路[1]，從而進一步調(diào)節(jié)機體的物質(zhì)代謝及細胞增殖、凋亡及遷移。胰島素樣生長因子在全身廣泛分布，在肺組織中也有廣泛表達(包括氣道上皮細胞、肺實質(zhì)細胞、平滑肌細胞、肺成 纖維細胞及肺泡巨噬細胞等)。目前已有大量研究證明IGF-1與肺部疾病(肺癌、肺纖維化、急性肺損傷、支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸睡眠暫停綜合征等)存在關(guān)聯(lián)，但在不同疾病中，IGF-1起到的作用及相應(yīng)的變化不同，在這篇文章中，我們將對IGF-1在肺部疾病發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述，以期對IGF-1與肺部疾病的關(guān)系有一個系統(tǒng)全面認知。

IGF-1與肺癌

在許多人類惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤和黑色素瘤中，IGF-IR和/或其配體的高表達已被證實，并且IGF-1的高表達與轉(zhuǎn)移、生存期短和預后不良有關(guān)[2]，而肺癌是當今世界最常見的人類惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌占大約80%～85%，IGF-1與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究認為IGF-1可通過PI3K/Akt信號通路影響非小細胞肺癌(NSCLC)細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和腫瘤血管生成的能力[3]，另外，IGF-I信號通路還被發(fā)現(xiàn)可通過上調(diào)GPER和DDR1而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[4]。且其升高程度與肺癌的分期相關(guān)，在晚期肺癌的患者中IGF-1水平較高[5]?，F(xiàn)許多研究還認為肺癌患者IGF-1的高表達提示預后不良，在 Tang Hexiao等人的一項納入127例非小細胞肺癌患者的研究顯示，IGF-1R高表達是非小細胞肺癌患者預后不良的獨立危險因素[6]，Kotsantis等人的研究結(jié)果也證明了這一觀點，同時他們還發(fā)現(xiàn)在對一線治療有效的非小細胞肺癌患者體內(nèi)IGF-1/ IGF-BP3比值降低,IGF-1或許可以用來預測非小細胞肺癌的治療效果[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1升高，發(fā)生第二原發(fā)癌的風險(SPC)也隨之增加，血清IGF-1的測定可能是評估SPC風險的一個標志物[8]。

IGF-1信號通路與肺癌的關(guān)系已得到廣泛認可，因此，目前以IGF-1/IGF-1R為靶點的抗腫瘤藥物也陸續(xù)面世,這些藥物在動物實驗或小范圍的臨床實踐中均取得了不錯的療效，但由于其具有進一步誘導高血糖的發(fā)生等副作用，目前尚未進行大規(guī)模臨床藥物實驗[9]。此外，還有大量研究發(fā)現(xiàn)部分非傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物也可通過影響IGF-1通路影響肺癌的發(fā)生發(fā)展，如Kheirandish M.等人認為二甲雙胍可以通過降低IGF-1的水平起到間接抗癌的作用[10]，Sun L.等人的研究發(fā)現(xiàn)具菊內(nèi)酯(Parthenolide，PTL)可以通過阻斷了胰島素樣生長因子1受體(IGF 1R)來抑制肺癌生長[11]，這些研究均證明IGF-1或許可成為治療肺癌的新靶點，雖然目前這些藥物尚未成熟，還缺乏大規(guī)模的臨床研究，但這為我們抗肺癌藥物的研發(fā)提供了新思路。

同時，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)誘導的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在非小細胞肺癌(NSCLC)的轉(zhuǎn)移和耐藥性中起關(guān)鍵作用， Yi Yanmei等人發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)纖維細胞(CAF)可通過HGF/IGF-1/ANXA2/EMT信號通路促進EGFR-TKIs耐藥,ANXA2是腫瘤耐藥的關(guān)鍵基因，抑制IGF-1/IGF-1R通路后可顯著抑制ANXA2，并可顯著降低由CAF誘導的TKI耐藥性，這表示IGF-1可能成為解決肺癌EGFR突變的重要靶點[12]。Li Lei等人的研究還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者復發(fā)的過程中，IGF1誘導腫瘤干細胞的擴增，是腫瘤復發(fā)過程中的一個關(guān)鍵關(guān)卡，IGF1靶向治療可能是預防肺癌患者復發(fā)的一種有前景的治療方法[13]。

IGF-1與肺間質(zhì)纖維化

肺間質(zhì)纖維化是一種慢性進行性纖維性間質(zhì)性肺炎，以呼吸困難加重和肺功能不可逆性喪失為特征，源于肺泡上皮損傷的異常修復，其發(fā)生發(fā)展與成纖維細胞的過度增殖，凋亡障礙有關(guān)。IGF-1作為一種調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡及組織損傷修復的因子，與肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它能促進成纖維細胞增殖、遷移和膠原的產(chǎn)生，增強成纖維細胞合成纖維連接蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的能力, 從而增加細胞外基質(zhì)的沉積[14]， Xiao Huijuan等人通過往小鼠氣管內(nèi)注射博來霉素誘導小鼠肺纖維化，博萊霉素組大鼠血漿和BALF中IGF-1水平及肺組織中PI3K水平均顯著升高[15]，Chung Eun Joo等人的研究顯示，肺泡上皮細胞Ⅱ型( AECII)衰老與肺纖維化的進展有關(guān)，而在IGF-1R缺陷小鼠中，AECII衰老減少，也從側(cè)面證實了IGF-1在肺纖維化中，起到重要作用[16]，這些研究證明了IGF-1在肺間質(zhì)纖維化中起到促進疾病發(fā)生發(fā)展的作用，雖然目前肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機制尚未完全明確，但IGF-1作為肺纖維化形成的下游通路是可以確定的。然而也有部分研究發(fā)現(xiàn)在肺纖維化患者組織內(nèi)表現(xiàn)為IGF-1水平下調(diào)[17]，在Danielle M.等人的研究中提出，肺纖維化IGF-1局限于受損的肺泡上皮和炎癥細胞[18]，肺組織的取材影響IGF-1的測定水平，這或許能解釋為何部分研究結(jié)果表現(xiàn)為IGF-1下調(diào)。鑒于IGF-1在肺間質(zhì)纖維化中的作用，目前有研究提出或許可將IGF-1作為治療肺間質(zhì)纖維化的靶點，在動物實驗研究中，對肺纖維化小鼠使用IGF-1R抑制劑OSI-906，能有效減緩小鼠肺纖維化的進展[18]。在 Xiao Huijuan等人的研究中，通過使用二甲雙胍抑制IGF-1途徑，可進一步抑制大鼠肺纖維化[15]。這些發(fā)現(xiàn)提升了我們對IGF-1在肺纖維化中的認識，進一步證明阻斷IGF-1/IGF-1R通路可能成為治療肺間質(zhì)纖維化的新方法。

IGF-1與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是一種急性低氧性呼吸功能不全，其發(fā)展至嚴重階段(氧合指數(shù)<200)被稱為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，可以由不同原因 (如肺炎、膿毒癥、創(chuàng)傷、多次輸血、胃內(nèi)容物吸入或肺挫傷)引起。Kim Tae-Hyung等人發(fā)現(xiàn)在博來霉素導致的肺損傷小鼠中，給予IGF-1受體阻斷劑可提高肺損傷小鼠的存活率，他們還建立了高氧性肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在高氧性肺損傷小鼠中，IGF-1對肺損傷同樣存在促進作用，支氣管肺泡灌洗液和肺組織裂解物中IGF-1水平顯著升高，他們認為IGF-1趨化中性粒細胞聚集，從而加重了小鼠的肺部炎癥[19]，另外還有研究提出，在脂多糖(LPS)誘導的小鼠肺損傷模型中，肺損傷小鼠肺泡灌洗液內(nèi)IGF-1水平同樣出現(xiàn)了升高，且用IGF-1受體單克隆抗體治療組BALF中細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和促炎細胞因子水平明顯低于未治療組[20]。但與之相反的是，在Munoz K.等人的研究中，使用IGF-1治療脂多糖誘導的急性肺損傷小鼠，小鼠肺損傷程度較對照組減輕[21]，He M.等人的研究也證明，在由于肺缺血/再灌注導致的肺損傷大鼠中，用IGF-I治療可增加Akt磷酸化，從而改善肺功能和組織形態(tài)[22]。在新型冠狀病毒肺炎所引起的肺損傷及ARDS中，又有新的觀點提出，IGF-1水平的變化被觀察到與疾病的進展有關(guān)，Bryan J. Winn的研究提出，在新冠肺炎早期，患者血清中IGF-1水平升高，而疾病進展加重出現(xiàn)ARDS后，IGF-1水平出現(xiàn)下降。與血清中的變化相反，急性肺損傷早期肺泡灌洗液中IGF-1水平下降，而肺損傷進展到ARDS后，IGF-1水平升高，肺組織中高濃度的IGF-1是嚴重ARDS發(fā)生的關(guān)鍵[23]。因此，目前關(guān)于IGF-1水平與肺損傷的關(guān)系還存在一定的爭議，這或許與肺損傷的進展時期不同及所測定的標本不同相關(guān)，還需要進一步動物研究或臨床研究的探索。

IGF-1與支氣管肺發(fā)育不良

支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)，是一種常見于新生早產(chǎn)兒的慢性肺疾病，其特征是出生后肺泡發(fā)育中斷，呼吸道感染發(fā)病率增加，由于IGF-1具有促進細胞增殖分化，減少細胞凋亡的生理作用，其在胎兒的生長發(fā)育和各器官的成熟中起到了重要作用，研究表明在BPD患兒中，IGF1濃度降低，極早產(chǎn)兒血清IGF-1水平降低與BPD和其他疾病(如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變)風險增加獨立相關(guān)[24]。Yilmaz Cansu等人的研究中共納入了40例早產(chǎn)兒，檢查了插管病例的血清和氣管抽吸液樣本中IGF-1水平，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生BPD的患兒中，IGF-1水平較低[25]，持續(xù)監(jiān)測早產(chǎn)兒IGF-1水平對預見BPD的發(fā)生具有一定意義。IGF-1在BPD的發(fā)生發(fā)展中起著保護作用，體外研究表明，rhIGF-1/BP3處理可增加肺內(nèi)皮細胞和2型肺泡細胞的增殖，在產(chǎn)后損傷BPD模型中，rhIGF-1/IGFBP-3治療可保存肺結(jié)構(gòu)并預防右心室肥厚。這可能為預防早產(chǎn)兒的BPD提供新的策略[26]，因此，IGF-1是一種用于治療BPD的有前景的新方法。

IGF-1與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可以預防和治療的，以呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征的常見疾病，死亡率高且在逐年上升，IGF1和IGF1R在慢性炎癥性氣道疾病中的基礎(chǔ)作用已被充分證明[27]，在COPD大鼠肺組織中IGF-1水平升高，且其水平與細支氣管管壁厚度呈正相關(guān)，其機制可能是IGF-1特異性激活PI3K信號通路，促進細胞增殖和細胞周期進程，從而促進COPD氣道重塑[28]，且Lin L.等人進一步發(fā)現(xiàn)熊果酸可通過抑制IGF-1通路從而實現(xiàn)抑制COPD小氣道血管重塑及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[29],進一步證明了IGF-1可促進COPD患者的氣道重塑。但Ye M.等人的研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者的血清中IGF-1水平表現(xiàn)為下降，且AECOPD患者的IGF-1水平顯著低于穩(wěn)定期COPD患者[30]。IGF-1水平變化的差異是否是由于COPD患者體內(nèi)血清及肺組織中IGF-1水平不同所致還有待進一步研究，但目前可以確定的是IGF-1在慢阻肺的發(fā)生發(fā)展過程中起到了一定的作用，或許可作為未來治療慢阻肺的靶點之一。

IGF-1與其他

一、IGF-1與哮喘

哮喘是一種以慢性氣道炎癥及氣道高反應(yīng)為生理學特征，伴有可逆的呼吸氣流受限，常表現(xiàn)為反復發(fā)作的呼吸道癥狀的一種疾病，是臨床上非常常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病。目前一些相關(guān)研究表明，卵清蛋白誘導哮喘小鼠肺組織和支氣管肺泡灌洗液中，IGF-1水平升高，IGF-1會抑制肺泡上皮細胞對凋亡細胞的吞噬，使凋亡細胞的炎性成分再次釋放，從而加重哮喘[31]。但在Han Yueh Ying等人的研究中，血清IGF-1高水平患者患哮喘的概率更低[32]。與慢阻肺的相關(guān)研究一樣，兩個研究用于測定IGF-1的樣本部位不同，這可能是造成這種相反結(jié)論出現(xiàn)的原因。

二、IGF-1與睡眠呼吸暫停綜合征

睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種全身性疾病，常出現(xiàn)慢性間歇性缺氧、交感神經(jīng)激活、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，影響到心腦血管、內(nèi)分泌和胃腸系統(tǒng)等系統(tǒng)。目前有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者血清IGF-1水平顯著降低，且使用呼吸機治療有效的OSAS患者IGF-1水平隨之升高[33]，這提示我們IGF-1可能對OSAS患者具有一定的保護作用，且IGF-1可作為觀察呼吸機治療OSAS療效的指標之一。

三、IGF-1與肺動脈高壓

肺動脈高壓(PH)是指肺動脈壓力異常升高超過一定界值的血流動力學和病理生理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為遠端肺動脈的收縮和血管重塑，由PH導致的右心室肥厚更是患者預后不良的原因之一，在 Miranda Sun等人的研究中，將IGF-1R抑制劑OSI-906用于新生小鼠及成年小鼠，發(fā)現(xiàn)在使用IGF-1R抑制劑特異性阻斷IGF-1通路的新生小鼠中，小動脈血管重塑、右心室肥厚等均減少，但在成年小鼠中未觀察到這種現(xiàn)象[34]，同樣，在Shi Lei、Martin Connolly等人的研究中也證明了在PH所致的右心室肥厚大鼠中，右心室內(nèi)IGF-1水平明顯升高[35-36]，目前可以肯定的是IGF-1參與了未發(fā)育成熟肺的肺動脈高壓以及右心室肥厚的形成，但在成熟肺中的IGF-1與PH之間的因果關(guān)系尚需進一步實驗研究。

IGF-1通路在肺部疾病治療中的研究進展

目前有關(guān)于IGF-1在肺部疾病的治療的研究比較局限，主要集中于肺癌的治療，現(xiàn)以IGF-1軸為靶點的抗腫瘤藥物大致可分為以下三種:1)單克隆抗體cixutumab(IMC-A12)，figitumumab(CP-751,871),Dalotuzumab(MK-0646),ganitumab(AMG479),Teprotomumab(R1507)，Robatumab(SCH 717454，19D12)等。2)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，如Masoprool(INSM-18，NDGA)、Linsitinib(OSI-906OSI)、BMS-754807、AXL1717等。3)降低配體生物利用度的藥物，如Dusigtomab(Medi-573)、Xentuzumab(BI-836845)等[9]。其中針對IGF-1R的單克隆抗體因在前期臨床試驗中治療療效欠佳，且其導致胰島素抵抗、高胰島素血癥和輕度高血糖的作用明顯，目前暫無正在進行的臨床實驗。而IGF-1R的小分子酪氨酸酶抑制劑如利息替尼，在Wang R,等人的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，針對EGFR突變的NSCLC，利西替尼單藥對于腫瘤無明顯抑制作用，但在奧西替尼治療的基礎(chǔ)上，短暫聯(lián)合利西替尼可使小鼠體內(nèi)的腫瘤細胞消失[37]。該研究結(jié)果證明利息替尼可能成為耐藥NSCLC的治療藥物之一，但由于小分子酪氨酸酶抑制劑相比于單克隆抗體更強的副作用，目前也暫無小分子酪氨酸酶抑制劑進入到臨床試驗。研究顯示降低配體生物利用度的藥物是以上三種藥物中較為安全有效的藥物，在一項Xentuzumab治療體外和大鼠人腫瘤異種移植的模型中，結(jié)果顯示其降低了來自不同類型癌癥的人細胞系的增殖，并可以增強雷帕霉素的抗腫瘤療效[38]，另外在中國(臺灣)和英國已有Xentuzumab的I期臨床試驗進行，結(jié)果顯示了Xentuzumab具有一定的抗腫瘤活性，且較為安全有效，其主要副作用少，主要包括胃腸道反應(yīng)和血糖升高，但其升高血糖的作用較弱[39]。另一項針對MEDI-573(Dusigtomab)的一期臨床試驗也在日本展開，同樣顯示出了較高的安全性及耐受性，在接受Dusigtomab 治療的10例患者中有4例病情穩(wěn)定。但現(xiàn)有的臨床研究規(guī)模均較小，還需進一步的研究來證實Xentuzumab及Dusigtomab對于肺癌的治療效果[40]。

另外，在支氣管肺發(fā)育不良的治療上，IGF-1治療也取得了不錯的臨床療效，在David Ley,等人開展的一項多中心二期臨床試驗中，對實驗組23周至27周早產(chǎn)兒，使用250 μg/kg/24 h劑量的rhIGF-1/rhIGFBP-3，使用至296/7周，結(jié)果顯示相比于未用藥組，使用rhIGF-1/rhIGFBP-3的患兒嚴重BPD的比例明顯下降，有向輕度BPD轉(zhuǎn)化的趨勢，且安全性好，雖然實驗組相對于對照組似乎發(fā)生動脈導管未閉、貧血、阻塞性肺病的比例稍高，但總的來說，未觀察到明顯的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件[41]。

相對于肺癌及支氣管肺發(fā)育不良，其他肺部疾病，如肺間質(zhì)纖維化、肺損傷、COPD、哮喘、OSAS、肺動脈高壓等，針對IGF-1通路的治療研究尚少，雖然已有動物實驗中證明抑制IGF-1通路可抑制大鼠肺纖維化[15，18]、改善PH大鼠的小血管重塑[34]，但尚無相關(guān)的藥物臨床研究，目前的研究主要還集中于機制以及探索IGF-1與肺部疾病的相關(guān)關(guān)系，靶向IGF-1通路以治療相關(guān)的肺部疾病或許將成為我們進一步研究的方向之一。

綜上所述，IGF-1與肺部疾病有一定的相關(guān)性，在不同的疾病中IGF-1的反應(yīng)及作用不同，但IGF-1在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用是被廣泛認可的，其對肺部疾病的評估及治療具有重要價值，首先，IGF-1已被證明在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，IGF-1可作為評估肺癌及疾病進展程度的生物學標志物之一，其對肺癌的耐藥及復發(fā)也具有一定的預測作用，以IGF-1通路為靶點的肺癌治療藥物也在不斷的研究中，以IGF-1R為靶點抗腫瘤藥物包括單克隆抗體及小分子酪氨酸酶抑制劑，雖然小分子酪氨酸酶抑制劑被證明可以增加奧西替尼對EGFR耐藥NSCLC的抗腫瘤活性，但由于二者對糖代謝影響較大而導致了較強的副作用，目前尚未進入臨床試驗。而以IGF-1為靶點的藥物已被證明有一定的抗腫瘤活性及較小的副作用，已在日本、中國(臺灣)、英國等地開展了小樣本的I期臨床試驗，為目前肺癌的治療提供了新的選擇和方向。其次，目前的研究結(jié)果表明肺局部IGF-1水平上升可以促進肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，且研究表明在對大鼠使用IGF-1抑制劑后可抑制肺纖維化形成，這證明或許IGF-1軸可以成為肺纖維化治療的新靶點，但目前尚無相關(guān)的臨床研究展開。另外，IGF-1還可促進肺的發(fā)育，在支氣管肺發(fā)育不良患者中具有保護作用，目前已有相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗開展，證明IGF-1可明顯降低早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風險，是治療支氣管肺發(fā)育不良的新方法之一。IGF-1在肺動脈高壓中也表現(xiàn)出了一定的促進作用，但目前研究主要與肺動脈高壓所致的右心室肥厚相關(guān)，與肺動脈高壓之間的因果關(guān)系尚未得到準確結(jié)論。而現(xiàn)有關(guān)于IGF-1水平與COPD、哮喘及OSAS的關(guān)系的各研究存在矛盾結(jié)果，仍需進一步研究探索它們之間的關(guān)系。最后我們還觀察到，在研究同一種疾病的不同研究中，所測得的血清IGF-1與肺泡灌洗液及肺組織內(nèi)的IGF-1水平表現(xiàn)出一定的差異，這種循環(huán)水平與局部水平之間的差異產(chǎn)生機制還未完全明確，或許與IGF-1的全身多器官表達有關(guān)，這需要我們的進一步探索?？偟膩碚f，IGF-1對于肺部疾病是一種有前景的生物標志物，可用于評估疾病及作為治療靶點，但要將其廣泛應(yīng)用于臨床還欠缺大規(guī)模的臨床研究，這給我們提供了一個新的研究方向。