關于神經(jīng)母細胞瘤外科治療的幾點思考

王煥民

國家兒童醫(yī)學中心(北京)，首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科，北京 100045

神經(jīng)母細胞瘤是兒童時期顱外最常見的實體腫瘤。來源于胚胎時期的原始交感神經(jīng)，可以發(fā)生于頸部、縱隔、腎上腺、腹膜后以及骶前任何部位。解剖上，由于交感神經(jīng)伴行于人體中線主動脈和腔靜脈兩側(cè)，所以大部分神經(jīng)母細胞瘤存在中線區(qū)大血管包埋，也易于經(jīng)椎間孔進入椎管而壓迫脊髓，這使神經(jīng)母細胞瘤的手術變得十分困難，可能涉及頭頸外科、胸外科、腹部外科、血管外科、神經(jīng)外科等多個專業(yè)，復雜而危險[1]。而這樣一種高難度手術對于患兒生存獲益的貢獻究竟如何，如何手術更加合理、安全等諸多問題，是臨床醫(yī)生面臨的重大課題。

一、神經(jīng)母細胞瘤切除手術對于患兒生存獲益的貢獻與評價

神經(jīng)母細胞瘤具有高度惡性，大多數(shù)患兒在就診時已局部擴展，甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。由于腫瘤起源于交感神經(jīng)，很容易侵犯并包埋伴行的中線大血管；而來源于腎上腺的神經(jīng)母細胞瘤因易發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并融合，也容易侵犯并包埋中線區(qū)主要大血管，對手術構(gòu)成極大的威脅，使得神經(jīng)母細胞瘤一度成為外科手術的禁區(qū)。在過去幾十年間，有英國的Keily醫(yī)生提出可以從受侵犯的動脈表面剔除腫瘤組織和動脈外膜，保留動脈中膜，這為神經(jīng)母細胞瘤的手術切除打開了思路。劈開包埋血管的腫瘤，逐一剔除血管周圍腫瘤組織，將血管分支游離出來，這種方法被國內(nèi)學者形象地稱為“血管骨骼化”[2-3]。另外，近年國內(nèi)小兒外科界將無血手術的理念和技術應用于神經(jīng)母細胞瘤手術，也極大促進了神經(jīng)母細胞瘤手術的開展和普及[4]。目前，神經(jīng)母細胞瘤手術已較為安全，切除效果也較為滿意。然而，神經(jīng)母細胞瘤手術畢竟難度大，風險高，手術時間長，不論對手術醫(yī)生還是對患兒都是一種極大的挑戰(zhàn)[5]。特別是多數(shù)神經(jīng)母細胞瘤患兒就診時已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這種情況下無論把原發(fā)病灶切除到多么干凈，如果轉(zhuǎn)移灶不能控制，手術就有可能是徒勞的；而一味追求徹底切除，也可能導致更多嚴重并發(fā)癥反而影響患兒生存。因此，人們不可避免地產(chǎn)生了對于外科手術價值的懷疑，外科手術對于進展期神經(jīng)母細胞瘤患兒的生存獲益究竟如何，國際上出現(xiàn)了截然不同的觀點，甚至同一個組織的不同報告也提出了不同的結(jié)論[6-7]。

從腫瘤學的一般原理上，腫瘤完全切除、切緣陰性的R0切除是外科手術的目標。即使無法達到R0切除，實施腫瘤部分切除的所謂減積手術也可為后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造條件，從而對患兒的治療與生存有所貢獻。當然，手術醫(yī)生的經(jīng)驗、技術甚至設備條件等會影響到外科手術的效果，但這些因素的定量分析可能始終是一個難題。另外，惡性腫瘤的治療應為多學科綜合治療模式，進展期神經(jīng)母細胞瘤更是如此。作為主要的全身治療手段，化療在神經(jīng)母細胞瘤治療中的作用毋庸置疑。然而，近年來化療的進步十分有限，即使被寄以厚望的GD2抗體治療也僅僅提高大約15%的患兒生存率[8]。這種全身治療的缺位也在一定程度上影響和掩蓋了手術治療對于患兒生存獲益的貢獻，也就是說，手術切除的作用可能會被低估。當然，隨著化療方案的優(yōu)化，干細胞移植、免疫治療等技術的進步，臨床對于轉(zhuǎn)移病灶和微小殘留病灶的控制與清除能力將顯著提升；在此前提下，如果手術能把腫瘤病灶盡可能清除干凈，則患兒的生存率將會顯著提高。

二、如何進行神經(jīng)母細胞瘤切除手術的定量評估

外科手術對于神經(jīng)母細胞瘤患兒生存獲益的作用確切來說，需要量化研究才能得到科學的結(jié)論。不僅如此，對于手術本身也需要進行科學的定量評估。由于神經(jīng)母細胞瘤的特殊解剖學特點，其主要血管的包埋與侵犯普遍嚴重。嚴格來講，很難做到100%的完全切除，只能追求肉眼完全切除(gross total resection,GTR)。因此一般認為，90%的腫瘤組織被切除就可以實現(xiàn)對于患兒生存的良好貢獻了，這種情況相當于非常好的部分緩解(very good partial regression,VGPR)，是小兒腫瘤學界的共識，兼具科學合理性和實際可行性。然而，如何認定90%的腫瘤切除，其定量評估是困難的。一般認為，有經(jīng)驗(experienced)的外科醫(yī)生將肉眼可見的或可以觸及的腫瘤組織全部切除，即為完全切除；完成骨骼化手術即為VGPR。顯然，這樣的評估方法存在無法回避的主觀性，同一手術在不同醫(yī)生看來，很可能出現(xiàn)不同的評估結(jié)論。

當前開發(fā)客觀的手術評估方法勢在必行，包括CT和MR在內(nèi)的影像學評估具有客觀可見的優(yōu)勢，但手術區(qū)域的創(chuàng)傷性組織反應如滲出和水腫等，可能與腫瘤組織殘留難以區(qū)別。即使利用PET-CT的功能優(yōu)勢，手術區(qū)域的無菌性炎癥反應也可能與腫瘤組織的代謝增高相混淆[9]。對神經(jīng)母細胞瘤具有特異性的MIBG掃描可能是較為理想的選擇，MIBG檢查不僅有定性顯示功能，還可以做出定量評估(Curie評分)，但核素藥物的制備限制等影響了該方法的現(xiàn)實可及性，且伴隨其在臨床的逐步開展不排除可能存在其他缺陷。其次，神經(jīng)母細胞瘤目前尚缺乏兼具敏感性和特異性的腫瘤標志物，其定量和定性指標也是如此。近年有研究人員認識到神經(jīng)母細胞瘤解剖上的復雜性，開發(fā)出了基于影像學定義的危險因素評估(image-defined risk factor,IDRF),制定了基于IDRF的臨床分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Risk Group,INRG)[10]。這種基于影像學危險因素的評估方法具有客觀性，但仍然難以做出定量分析，只能簡單區(qū)分無危險因素的L1期腫瘤和有危險因素的L2期腫瘤。而對于危險因素的進一步定量劃分，還需要進一步研究。

三、提高外科手術技術仍然是神經(jīng)母細胞瘤治療的重點

對于絕大多數(shù)惡性腫瘤，手術切除是整個治療過程的標志性事件。手術切除完全是腫瘤達到CR(完全緩解)的重要保障。就神經(jīng)母細胞瘤而言，90%腫瘤切除的目標是目前階段不得已而為之，目的是鼓勵外科醫(yī)生盡可能地切除腫瘤，手術切除越徹底越好，并發(fā)癥越少越好[6]。

神經(jīng)母細胞瘤的主要特征是中線主要血管的侵犯和包埋，腫瘤切除手術的最大風險是血管損傷和出血，因此，其手術的核心是中線大血管的解剖和保護。對此，無血手術(bloodless surgery)的理念需要深入貫徹[11]；而術前化療可以使得無法切除(unresectable)的腫瘤變得可以切除(resectable)，危險的手術變得相對安全；手術過程中按區(qū)域分塊切除、確切止血、良好顯露、精準解剖等，是避免大出血的基本要略。其次，神經(jīng)母細胞瘤局部侵犯較嚴重，需要仔細評估受累的重要臟器，在生存獲益和手術風險之間謹慎權(quán)衡，保存器官、保存功能始終是一個重要和優(yōu)先的考量項。由于神經(jīng)母細胞瘤局部解剖的復雜性和危險性，三維重建影像學檢查，術中超聲、ICG熒光顯像、甚至腫瘤消融技術等有望成為外科手術的重要方法[12-13]。另外，手術并發(fā)癥也是手術決策的重要考量因素，常見并發(fā)癥包括大血管破裂出血、腎臟等器官損傷、術后淋巴漏、乳糜腹、感染或腹瀉等，如何提高手術技術、預防并發(fā)癥及并發(fā)癥發(fā)生后的治療是臨床需要重點研究的內(nèi)容。

四、微創(chuàng)外科技術的應用與推進

神經(jīng)母細胞瘤的微創(chuàng)手術是一個需要長期深入研究的方向。微創(chuàng)手術只是一種手術方式，需要遵循腫瘤學原則。建議對于局限性腫瘤可以采用微創(chuàng)手術，比如較小的腎上腺神經(jīng)母細胞瘤、縱隔神經(jīng)母細胞瘤等，或在探查和活檢時選擇微創(chuàng)手術，但也不能因為選擇微創(chuàng)手術而降低了腫瘤的治療效果[14]。當然，微創(chuàng)手術的優(yōu)勢還是顯而易見的，代表了未來發(fā)展趨勢；尤其是隨著機器人手術技術的發(fā)展，可能適宜微創(chuàng)手術的情況越來越多；需要廣大外科同道努力學習，勇于實踐，把神經(jīng)母細胞瘤的微創(chuàng)手術做得創(chuàng)傷更小、效果更好。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突