關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤外科治療的幾點(diǎn)思考

王煥民

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科，北京 100045

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童時(shí)期顱外最常見的實(shí)體腫瘤。來(lái)源于胚胎時(shí)期的原始交感神經(jīng)，可以發(fā)生于頸部、縱隔、腎上腺、腹膜后以及骶前任何部位。解剖上，由于交感神經(jīng)伴行于人體中線主動(dòng)脈和腔靜脈兩側(cè)，所以大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤存在中線區(qū)大血管包埋，也易于經(jīng)椎間孔進(jìn)入椎管而壓迫脊髓，這使神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)變得十分困難，可能涉及頭頸外科、胸外科、腹部外科、血管外科、神經(jīng)外科等多個(gè)專業(yè)，復(fù)雜而危險(xiǎn)[1]。而這樣一種高難度手術(shù)對(duì)于患兒生存獲益的貢獻(xiàn)究竟如何，如何手術(shù)更加合理、安全等諸多問題，是臨床醫(yī)生面臨的重大課題。

一、神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除手術(shù)對(duì)于患兒生存獲益的貢獻(xiàn)與評(píng)價(jià)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有高度惡性，大多數(shù)患兒在就診時(shí)已局部擴(kuò)展，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于腫瘤起源于交感神經(jīng)，很容易侵犯并包埋伴行的中線大血管；而來(lái)源于腎上腺的神經(jīng)母細(xì)胞瘤因易發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并融合，也容易侵犯并包埋中線區(qū)主要大血管，對(duì)手術(shù)構(gòu)成極大的威脅，使得神經(jīng)母細(xì)胞瘤一度成為外科手術(shù)的禁區(qū)。在過(guò)去幾十年間，有英國(guó)的Keily醫(yī)生提出可以從受侵犯的動(dòng)脈表面剔除腫瘤組織和動(dòng)脈外膜，保留動(dòng)脈中膜，這為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)切除打開了思路。劈開包埋血管的腫瘤，逐一剔除血管周圍腫瘤組織，將血管分支游離出來(lái)，這種方法被國(guó)內(nèi)學(xué)者形象地稱為“血管骨骼化”[2-3]。另外，近年國(guó)內(nèi)小兒外科界將無(wú)血手術(shù)的理念和技術(shù)應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)，也極大促進(jìn)了神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)的開展和普及[4]。目前，神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)已較為安全，切除效果也較為滿意。然而，神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)畢竟難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，不論對(duì)手術(shù)醫(yī)生還是對(duì)患兒都是一種極大的挑戰(zhàn)[5]。特別是多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種情況下無(wú)論把原發(fā)病灶切除到多么干凈，如果轉(zhuǎn)移灶不能控制，手術(shù)就有可能是徒勞的；而一味追求徹底切除，也可能導(dǎo)致更多嚴(yán)重并發(fā)癥反而影響患兒生存。因此，人們不可避免地產(chǎn)生了對(duì)于外科手術(shù)價(jià)值的懷疑，外科手術(shù)對(duì)于進(jìn)展期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存獲益究竟如何，國(guó)際上出現(xiàn)了截然不同的觀點(diǎn)，甚至同一個(gè)組織的不同報(bào)告也提出了不同的結(jié)論[6-7]。

從腫瘤學(xué)的一般原理上，腫瘤完全切除、切緣陰性的R0切除是外科手術(shù)的目標(biāo)。即使無(wú)法達(dá)到R0切除，實(shí)施腫瘤部分切除的所謂減積手術(shù)也可為后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造條件，從而對(duì)患兒的治療與生存有所貢獻(xiàn)。當(dāng)然，手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)甚至設(shè)備條件等會(huì)影響到外科手術(shù)的效果，但這些因素的定量分析可能始終是一個(gè)難題。另外，惡性腫瘤的治療應(yīng)為多學(xué)科綜合治療模式，進(jìn)展期神經(jīng)母細(xì)胞瘤更是如此。作為主要的全身治療手段，化療在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的作用毋庸置疑。然而，近年來(lái)化療的進(jìn)步十分有限，即使被寄以厚望的GD2抗體治療也僅僅提高大約15%的患兒生存率[8]。這種全身治療的缺位也在一定程度上影響和掩蓋了手術(shù)治療對(duì)于患兒生存獲益的貢獻(xiàn)，也就是說(shuō)，手術(shù)切除的作用可能會(huì)被低估。當(dāng)然，隨著化療方案的優(yōu)化，干細(xì)胞移植、免疫治療等技術(shù)的進(jìn)步，臨床對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶和微小殘留病灶的控制與清除能力將顯著提升；在此前提下，如果手術(shù)能把腫瘤病灶盡可能清除干凈，則患兒的生存率將會(huì)顯著提高。

二、如何進(jìn)行神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除手術(shù)的定量評(píng)估

外科手術(shù)對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒生存獲益的作用確切來(lái)說(shuō)，需要量化研究才能得到科學(xué)的結(jié)論。不僅如此，對(duì)于手術(shù)本身也需要進(jìn)行科學(xué)的定量評(píng)估。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特殊解剖學(xué)特點(diǎn)，其主要血管的包埋與侵犯普遍嚴(yán)重。嚴(yán)格來(lái)講，很難做到100%的完全切除，只能追求肉眼完全切除(gross total resection,GTR)。因此一般認(rèn)為，90%的腫瘤組織被切除就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)于患兒生存的良好貢獻(xiàn)了，這種情況相當(dāng)于非常好的部分緩解(very good partial regression,VGPR)，是小兒腫瘤學(xué)界的共識(shí)，兼具科學(xué)合理性和實(shí)際可行性。然而，如何認(rèn)定90%的腫瘤切除，其定量評(píng)估是困難的。一般認(rèn)為，有經(jīng)驗(yàn)(experienced)的外科醫(yī)生將肉眼可見的或可以觸及的腫瘤組織全部切除，即為完全切除；完成骨骼化手術(shù)即為VGPR。顯然，這樣的評(píng)估方法存在無(wú)法回避的主觀性，同一手術(shù)在不同醫(yī)生看來(lái)，很可能出現(xiàn)不同的評(píng)估結(jié)論。

當(dāng)前開發(fā)客觀的手術(shù)評(píng)估方法勢(shì)在必行，包括CT和MR在內(nèi)的影像學(xué)評(píng)估具有客觀可見的優(yōu)勢(shì)，但手術(shù)區(qū)域的創(chuàng)傷性組織反應(yīng)如滲出和水腫等，可能與腫瘤組織殘留難以區(qū)別。即使利用PET-CT的功能優(yōu)勢(shì)，手術(shù)區(qū)域的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)也可能與腫瘤組織的代謝增高相混淆[9]。對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有特異性的MIBG掃描可能是較為理想的選擇，MIBG檢查不僅有定性顯示功能，還可以做出定量評(píng)估(Curie評(píng)分)，但核素藥物的制備限制等影響了該方法的現(xiàn)實(shí)可及性，且伴隨其在臨床的逐步開展不排除可能存在其他缺陷。其次，神經(jīng)母細(xì)胞瘤目前尚缺乏兼具敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物，其定量和定性指標(biāo)也是如此。近年有研究人員認(rèn)識(shí)到神經(jīng)母細(xì)胞瘤解剖上的復(fù)雜性，開發(fā)出了基于影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因素評(píng)估(image-defined risk factor,IDRF),制定了基于IDRF的臨床分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Risk Group,INRG)[10]。這種基于影像學(xué)危險(xiǎn)因素的評(píng)估方法具有客觀性，但仍然難以做出定量分析，只能簡(jiǎn)單區(qū)分無(wú)危險(xiǎn)因素的L1期腫瘤和有危險(xiǎn)因素的L2期腫瘤。而對(duì)于危險(xiǎn)因素的進(jìn)一步定量劃分，還需要進(jìn)一步研究。

三、提高外科手術(shù)技術(shù)仍然是神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的重點(diǎn)

對(duì)于絕大多數(shù)惡性腫瘤，手術(shù)切除是整個(gè)治療過(guò)程的標(biāo)志性事件。手術(shù)切除完全是腫瘤達(dá)到CR(完全緩解)的重要保障。就神經(jīng)母細(xì)胞瘤而言，90%腫瘤切除的目標(biāo)是目前階段不得已而為之，目的是鼓勵(lì)外科醫(yī)生盡可能地切除腫瘤，手術(shù)切除越徹底越好，并發(fā)癥越少越好[6]。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要特征是中線主要血管的侵犯和包埋，腫瘤切除手術(shù)的最大風(fēng)險(xiǎn)是血管損傷和出血，因此，其手術(shù)的核心是中線大血管的解剖和保護(hù)。對(duì)此，無(wú)血手術(shù)(bloodless surgery)的理念需要深入貫徹[11]；而術(shù)前化療可以使得無(wú)法切除(unresectable)的腫瘤變得可以切除(resectable)，危險(xiǎn)的手術(shù)變得相對(duì)安全；手術(shù)過(guò)程中按區(qū)域分塊切除、確切止血、良好顯露、精準(zhǔn)解剖等，是避免大出血的基本要略。其次，神經(jīng)母細(xì)胞瘤局部侵犯較嚴(yán)重，需要仔細(xì)評(píng)估受累的重要臟器，在生存獲益和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)之間謹(jǐn)慎權(quán)衡，保存器官、保存功能始終是一個(gè)重要和優(yōu)先的考量項(xiàng)。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤局部解剖的復(fù)雜性和危險(xiǎn)性，三維重建影像學(xué)檢查，術(shù)中超聲、ICG熒光顯像、甚至腫瘤消融技術(shù)等有望成為外科手術(shù)的重要方法[12-13]。另外，手術(shù)并發(fā)癥也是手術(shù)決策的重要考量因素，常見并發(fā)癥包括大血管破裂出血、腎臟等器官損傷、術(shù)后淋巴漏、乳糜腹、感染或腹瀉等，如何提高手術(shù)技術(shù)、預(yù)防并發(fā)癥及并發(fā)癥發(fā)生后的治療是臨床需要重點(diǎn)研究的內(nèi)容。

四、微創(chuàng)外科技術(shù)的應(yīng)用與推進(jìn)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤的微創(chuàng)手術(shù)是一個(gè)需要長(zhǎng)期深入研究的方向。微創(chuàng)手術(shù)只是一種手術(shù)方式，需要遵循腫瘤學(xué)原則。建議對(duì)于局限性腫瘤可以采用微創(chuàng)手術(shù)，比如較小的腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤、縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，或在探查和活檢時(shí)選擇微創(chuàng)手術(shù)，但也不能因?yàn)檫x擇微創(chuàng)手術(shù)而降低了腫瘤的治療效果[14]。當(dāng)然，微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢(shì)還是顯而易見的，代表了未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)；尤其是隨著機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，可能適宜微創(chuàng)手術(shù)的情況越來(lái)越多；需要廣大外科同道努力學(xué)習(xí)，勇于實(shí)踐，把神經(jīng)母細(xì)胞瘤的微創(chuàng)手術(shù)做得創(chuàng)傷更小、效果更好。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突