先天性巨結腸非手術治療研究進展

王吉 李智

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院小兒外科，武漢 430030

先天性巨結腸(hirschsprung’s disease,HSCR)是小兒常見的先天性消化道發(fā)育畸形，以腸管神經(jīng)節(jié)細胞缺乏為病理學特征，癥狀為頑固性便秘或消化道梗阻，發(fā)病率約1/5 000，男女比例約4∶1[1]。目前HSCR的治療包括手術治療和非手術治療。手術治療方法主要包括Swenson術、Soave術、Duhamel術及其相應改良術式、單純經(jīng)肛門拖出術、腹腔鏡手術等。雖然手術方式在不斷更新和改進，但術后仍然存在不同程度的排便相關并發(fā)癥。Hartman等[2]總結眾多文獻發(fā)現(xiàn)，術后大便失禁發(fā)生率為10%～78%，便秘發(fā)生率為16%～72%。曾紀曉[3]總結各醫(yī)學中心報道發(fā)現(xiàn)，3%～20%的患兒需再次手術。雖然目前手術仍是HSCR的主要治療方式，但排便功能的恢復需要手術治療和非手術治療共同干預[4]。非手術治療具有方法簡單、易于操作、并發(fā)癥少、患兒及家屬醫(yī)從性好的優(yōu)點，在HSCR手術前后應用對于改善患兒排便功能有著積極的作用。本文從擴肛和灌腸、中醫(yī)藥治療、肉毒素注射、生物反饋、干細胞治療等方面闡述先天性巨結腸非手術治療的研究進展。

一、擴肛和灌腸

擴肛是臨床上一種簡單實用的操作，通過手指或擴肛器擴張肛門括約肌和直腸痙攣段，防止手術后吻合口狹窄，促進腸管排便，避免糞便在腸管內(nèi)累積，降低小腸結腸炎的發(fā)生率[5-6]；同時擴肛還能起到被動生物反饋訓練的作用，能促進排便反射的建立，使患兒形成正確的排便意識及習慣。李智等[7]對60例肛門巨結腸根治術后1個月的患兒進行擴肛治療發(fā)現(xiàn)，擴肛有利于術后排便恢復。郭先娥等[8]在HSCR術后1個月于門診對患兒家長進行包括擴肛在內(nèi)的5至7天系統(tǒng)家庭康復護理指導，經(jīng)過4個月家庭康復治療，患兒術后吻合口狹窄或小腸結腸炎的發(fā)生率明顯降低，生存質量明顯提高，康復指導效果理想。Temple等[9]研究表明，由患兒家屬或醫(yī)生來進行擴肛操作的患兒術后排便功能恢復沒有顯著差異，擴肛操作簡便，有很好的臨床推廣價值。目前關于術前擴肛的研究較少，Lin等[10]對95例患兒(術前擴肛組36例、術前無擴肛組59例)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術前擴肛可以增加肛管直徑，降低手術難度，縮短手術時間，減輕肛門水腫，利于術后康復。

清潔回流灌腸自1990年應用于解決患兒大便失禁和慢性便秘以來，提高了很多患兒的生活質量[11]。灌腸有利于清除在結腸內(nèi)積存的糞便，改善腸道微環(huán)境，減少小腸結腸炎的發(fā)生；同時防止結腸繼發(fā)性擴張，并可使部分擴張腸管管徑恢復正常；此外定時灌腸治療還能促進患兒建立意識性排便反射，從而恢復正常排便功能[12]。Chong等[13]隨訪10例經(jīng)灌腸治療的HSCR術后患兒5年，其中50%的患兒腸道功能恢復良好，恢復正常排便模式，不需要再次手術。Lu等[14]對122例新生兒患者進行家庭灌腸2～4個月，證實了新生兒和嬰幼兒早期家庭灌腸的可行性和有效性，可使患兒手術年齡推遲，術者操作空間更大，手術難度降低。

二、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療作為我國特色醫(yī)療方案，在HSCR治療中也起到重要作用，很多中藥材對腸道有一定作用，包括人參、大黃、苦杏仁、黨參、甘草等。動物實驗證實人參可抑制離體巨結腸狹窄段收縮，與罌粟堿合用效果更加明顯[15]。Shia等[16]發(fā)現(xiàn)大黃中的蒽醌類化合物具有促進腸道排泄的作用。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)大黃提取物可通過增強5-羥色胺受體4和神經(jīng)纖維-H的表達來增強腸蠕動。Gao等[18]發(fā)現(xiàn)苦杏仁可以激活抗組胺藥，刺激胃腸道平滑肌，促進腸蠕動。Li等[19]發(fā)現(xiàn)黨參中菊粉型果聚糖成分具有益生菌作用，可通過改變腸道菌群組成和代謝來改善胃腸功能。Yu等[20]發(fā)現(xiàn)甘草影響胃腸道微生物的生態(tài)多樣性及其相關代謝功能，對胃腸道運動調節(jié)具有雙向調節(jié)作用，作用效果與有效成分濃度有關。

基于以上中藥成分和臨床實踐，許多中藥方劑在治療HSCR中起到很好的作用。王果等[21]對90例HSCR患兒采取耳針、穴位注射、擴肛和內(nèi)服中藥的中西醫(yī)結合治療，總有效率為75.6%，其中59例療效良好，表現(xiàn)為自行排便、腹脹消失、生長發(fā)育良好、體質和智力發(fā)育與正常兒相同。朱妤等[22]將32例HSCR患兒隨機分成兩組，治療組于術前10 d起每日除清潔灌腸外，予加味四君子湯口服，術中切片顯示治療組腸黏膜細胞器形態(tài)較對照組更完整，加味四君子湯可以通過改善腸黏膜細胞增殖來維持腸黏膜完整性，增強腸道局部免疫力，從而加強腸道的屏障功能，對HSCR患兒的腸道屏障功能有一定保護作用。姚敏華等[23]將61例巨結腸術后患兒隨機雙盲分為兩組，服用加味四君子湯的觀察組總有效率為80.6%，術后反復腹脹和腹瀉狀況均有改善。

三、肉毒素注射治療

肉毒素(botulinum toxin,BT)是阻止乙酰膽堿從神經(jīng)末梢釋放最有效的抑制劑之一，已廣泛應用于各種痙攣性疾病(如斜視、痙攣性斜頸、賁門失弛緩癥、胃輕癱、肛裂、美容除皺等)的治療[24]。BT對膽堿能神經(jīng)末梢的破壞是暫時的，作用持續(xù)時間取決于新的神經(jīng)肌肉接頭突觸再生和肌肉活動重新建立的時間，往往只能持續(xù)3～4個月，故臨床上需要反復注射治療[25]。BT注射治療具有方法簡單、易于操作、短期療效好、不良反應少、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，具有廣闊的臨床應用前景，但長期療效還需進一步觀察[26]。

BT注射治療主要適用于HSCR術后便秘復發(fā)、小腸結腸炎以及超短段型HSCR，它通過阻斷自主神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)末梢來抑制平滑肌和括約肌的收縮，充當肛門括約肌的肌肉松弛劑，使大便順利排出[27]。它兼具治療和診斷價值，Langer等[28]于1997年首次采用BT注射作為肛門括約肌切除術的替代方法治療HSCR術后便秘復發(fā)，并將其作為評估肌切除術必要性的預測工具[29]。大多數(shù)研究中，BT的使用劑量為100 U，BT劑量與并發(fā)癥發(fā)生率之間的關系目前尚不明確，BT注射的安全劑量和個性化劑量還有待探究[30]。實際操作中注射部位的選定取決于外科醫(yī)生肛門指檢，是一種經(jīng)驗性判斷。BT注射治療HSCR的具體操作也在不停探索和發(fā)展。Church等[31]研究發(fā)現(xiàn)超聲引導下注射BT(76%)與非引導下注射(65%)相比，短期內(nèi)(術后2周)梗阻癥狀有更顯著的改善，超聲引導下括約肌內(nèi)注射BT的效果較非引導下注射更佳。超聲引導下注射BT是在可視化情況下注射，理論上可以根據(jù)肌層厚度調整藥物劑量，操作更精確，但其與減少并發(fā)癥、提高注射有效性之間的關系尚不明確[30]。Louis-borrione等[32]在神經(jīng)刺激引導下注射BT，此方法考慮到患兒解剖結構變異性和操作過程的不確定性，中長期改善或解決梗阻癥狀的成功率更高。Keshtgar等[33]采用經(jīng)皮無針注射BT代替?zhèn)鹘y(tǒng)注射，具有無痛和可在清醒狀態(tài)下使用的特點，且具有成本低、損傷或感染傳染病的風險小等優(yōu)點，患兒和家屬更易接受。

BT注射治療可以短期內(nèi)改善胃腸道梗阻癥狀，減少小腸結腸炎發(fā)作，顯著降低患兒住院率。Naumann等[34]研究得出結論，BT中和抗體轉化率很低，很少導致療效的喪失，這可能是BT注射短期療效理想的原因之一。Han Geurts等[35]對33例HSCR術后接受BT注射治療的患兒進行回顧性研究，中位隨訪時間7.3年，平均注射2次，49%的患兒療效良好，19%的患兒療效不佳。

BT注射引起的并發(fā)癥包括短暫性尿失禁、肛門疼痛、肛門出血、肛門瘙癢、肛周膿腫、骨盆肌肉輕癱、直腸脫垂、肌無力等[30,35]。目前尚不清楚并發(fā)癥的發(fā)生與注射技術、注射劑量、患兒年齡、體重是否有關，還需進一步研究。大多并發(fā)癥具有自限性，無需特殊干預。Han Geurts等[35]報道的33例接受BT治療的患兒中，有2例出現(xiàn)短暫的單側或雙側下肢肌肉無力伴運動障礙，未經(jīng)治療，癥狀在4個月內(nèi)自行消失。

四、生物反饋治療

生物反饋治療是指利用各種技術，以視覺、聽覺的形式顯示體內(nèi)某些生理活動，通過指導和自我訓練有意識地控制這些生理活動，以達到控制某種病理過程、促進功能恢復的目的[36]。自Engel等[37]首次提出采用生物反饋治療大便失禁后，人們對生物反饋治療排便功能異常進行了一系列研究。研究表明，生物反饋治療可以使肛門外括約肌部分Ⅱ型纖維向Ⅰ型纖維轉化，增加肛門外括約肌的收縮力量，是一種可靠、無創(chuàng)、有效的治療方法，近期療效較好，而遠期療效仍有待進一步研究[38]。Sun等[39]發(fā)現(xiàn)盆底肌鍛煉可顯著改善大便失禁兒童的靜息肛管壓力。李殿國等[40]對89例肌源性大便失禁患兒行盆底肌生物反饋訓練，發(fā)現(xiàn)訓練前肛門收縮壓80 mmHg以上組訓練半年后盆底肌肉功能恢復得更好。謝承等[41]研究表明，在擴肛基礎上進行生物電刺激反饋訓練較單純擴肛訓練效果更佳。宋翠萍等[42]對37例HSCR術后大便失禁患兒進行盆底肌電刺激、生物反饋治療，經(jīng)10次生物反饋治療后，34例(91.89%)大便失禁癥狀完全消失。

五、干細胞治療

干細胞是一類具有自我更新能力和分化成多種細胞譜系能力的細胞。HSCR的發(fā)病機制是病變腸段神經(jīng)節(jié)細胞缺乏，可能與腸神經(jīng)嵴細胞(enteric neural crest cells,ENCCs)的遷移、增殖、分化異常有關[43]。干細胞治療的目的是修復或替代有缺陷或缺失的腸神經(jīng)元和(或)神經(jīng)膠質，以改善腸功能[44]。目前在HSCR領域探索的干細胞有神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)、人胚胎干細胞(human embryonic stem cells,hESCs)、誘導性多能干細胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)等。NSCs根據(jù)來源分為腸神經(jīng)干細胞(enteric neural stem cells,ENSCs)、中樞神經(jīng)干細胞(central nervous system-neural stem cells,CNS-NSCs)以及間充質干細胞，其中間充質干細胞來源于臍帶、羊水、骨髓等。McCann等[45]研究發(fā)現(xiàn)，ENCCs移植可以縮短患有腸道神經(jīng)疾病小鼠的結腸運輸時間，恢復患病小鼠排便功能。NSCs具有分化多能性，可在一定條件下定向分化，且增殖能力較強，體內(nèi)移植后易于存活，在損傷神經(jīng)組織的修復方面具有廣闊的應用潛能。hESCs在倫理上存在爭議且可能存在異體免疫排斥。Workman等[46]對人iPSC衍生組織進行工程改造，使其能移植到與超長段型HSCR相關的短腸綜合征患兒中。Fattahi等[47]研究表明，人多能干細胞(human pluripotent stem cells,hPSC)衍生的ENS前體可在成年小鼠體內(nèi)植入，并且能降低HSCR小鼠的死亡率，但其作用機理還有待進一步研究。干細胞移植治療為HSCR的治療提供了新思路，是恢復腸道神經(jīng)肌肉功能的一種潛在治療方式。

六、總結與展望

目前，HSCR的治療方法還在不斷更新和改善，但仍然面臨極大的困難和挑戰(zhàn)，有許多問題需要解決。隨著研究的不斷深入，HSCR非手術治療在HSCR患兒的術前和術后排便功能恢復上起著積極作用[48-49]。HSCR非手術治療的時機和方式尚無統(tǒng)一標準，這一問題有望在未來通過前瞻性多中心隨機對照試驗進一步探討。干細胞移植在動物實驗上已經(jīng)取得了一定的進展，干細胞移植的人體試驗和臨床應用也將成為值得期待的發(fā)展方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索、論文調查和撰寫為王吉，論文設計與指導為李智