先天性巨結(jié)腸非手術(shù)治療研究進(jìn)展

王吉 李智

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院小兒外科，武漢 430030

先天性巨結(jié)腸(hirschsprung’s disease,HSCR)是小兒常見(jiàn)的先天性消化道發(fā)育畸形，以腸管神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺乏為病理學(xué)特征，癥狀為頑固性便秘或消化道梗阻，發(fā)病率約1/5 000，男女比例約4∶1[1]。目前HSCR的治療包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療方法主要包括Swenson術(shù)、Soave術(shù)、Duhamel術(shù)及其相應(yīng)改良術(shù)式、單純經(jīng)肛門(mén)拖出術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等。雖然手術(shù)方式在不斷更新和改進(jìn)，但術(shù)后仍然存在不同程度的排便相關(guān)并發(fā)癥。Hartman等[2]總結(jié)眾多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大便失禁發(fā)生率為10%～78%，便秘發(fā)生率為16%～72%。曾紀(jì)曉[3]總結(jié)各醫(yī)學(xué)中心報(bào)道發(fā)現(xiàn)，3%～20%的患兒需再次手術(shù)。雖然目前手術(shù)仍是HSCR的主要治療方式，但排便功能的恢復(fù)需要手術(shù)治療和非手術(shù)治療共同干預(yù)[4]。非手術(shù)治療具有方法簡(jiǎn)單、易于操作、并發(fā)癥少、患兒及家屬醫(yī)從性好的優(yōu)點(diǎn)，在HSCR手術(shù)前后應(yīng)用對(duì)于改善患兒排便功能有著積極的作用。本文從擴(kuò)肛和灌腸、中醫(yī)藥治療、肉毒素注射、生物反饋、干細(xì)胞治療等方面闡述先天性巨結(jié)腸非手術(shù)治療的研究進(jìn)展。

一、擴(kuò)肛和灌腸

擴(kuò)肛是臨床上一種簡(jiǎn)單實(shí)用的操作，通過(guò)手指或擴(kuò)肛器擴(kuò)張肛門(mén)括約肌和直腸痙攣段，防止手術(shù)后吻合口狹窄，促進(jìn)腸管排便，避免糞便在腸管內(nèi)累積，降低小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率[5-6]；同時(shí)擴(kuò)肛還能起到被動(dòng)生物反饋訓(xùn)練的作用，能促進(jìn)排便反射的建立，使患兒形成正確的排便意識(shí)及習(xí)慣。李智等[7]對(duì)60例肛門(mén)巨結(jié)腸根治術(shù)后1個(gè)月的患兒進(jìn)行擴(kuò)肛治療發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)肛有利于術(shù)后排便恢復(fù)。郭先娥等[8]在HSCR術(shù)后1個(gè)月于門(mén)診對(duì)患兒家長(zhǎng)進(jìn)行包括擴(kuò)肛在內(nèi)的5至7天系統(tǒng)家庭康復(fù)護(hù)理指導(dǎo)，經(jīng)過(guò)4個(gè)月家庭康復(fù)治療，患兒術(shù)后吻合口狹窄或小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率明顯降低，生存質(zhì)量明顯提高，康復(fù)指導(dǎo)效果理想。Temple等[9]研究表明，由患兒家屬或醫(yī)生來(lái)進(jìn)行擴(kuò)肛操作的患兒術(shù)后排便功能恢復(fù)沒(méi)有顯著差異，擴(kuò)肛操作簡(jiǎn)便，有很好的臨床推廣價(jià)值。目前關(guān)于術(shù)前擴(kuò)肛的研究較少，Lin等[10]對(duì)95例患兒(術(shù)前擴(kuò)肛組36例、術(shù)前無(wú)擴(kuò)肛組59例)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前擴(kuò)肛可以增加肛管直徑，降低手術(shù)難度，縮短手術(shù)時(shí)間，減輕肛門(mén)水腫，利于術(shù)后康復(fù)。

清潔回流灌腸自1990年應(yīng)用于解決患兒大便失禁和慢性便秘以來(lái)，提高了很多患兒的生活質(zhì)量[11]。灌腸有利于清除在結(jié)腸內(nèi)積存的糞便，改善腸道微環(huán)境，減少小腸結(jié)腸炎的發(fā)生；同時(shí)防止結(jié)腸繼發(fā)性擴(kuò)張，并可使部分?jǐn)U張腸管管徑恢復(fù)正常；此外定時(shí)灌腸治療還能促進(jìn)患兒建立意識(shí)性排便反射，從而恢復(fù)正常排便功能[12]。Chong等[13]隨訪(fǎng)10例經(jīng)灌腸治療的HSCR術(shù)后患兒5年，其中50%的患兒腸道功能恢復(fù)良好，恢復(fù)正常排便模式，不需要再次手術(shù)。Lu等[14]對(duì)122例新生兒患者進(jìn)行家庭灌腸2～4個(gè)月，證實(shí)了新生兒和嬰幼兒早期家庭灌腸的可行性和有效性，可使患兒手術(shù)年齡推遲，術(shù)者操作空間更大，手術(shù)難度降低。

二、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療作為我國(guó)特色醫(yī)療方案，在HSCR治療中也起到重要作用，很多中藥材對(duì)腸道有一定作用，包括人參、大黃、苦杏仁、黨參、甘草等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)人參可抑制離體巨結(jié)腸狹窄段收縮，與罌粟堿合用效果更加明顯[15]。Shia等[16]發(fā)現(xiàn)大黃中的蒽醌類(lèi)化合物具有促進(jìn)腸道排泄的作用。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)大黃提取物可通過(guò)增強(qiáng)5-羥色胺受體4和神經(jīng)纖維-H的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)腸蠕動(dòng)。Gao等[18]發(fā)現(xiàn)苦杏仁可以激活抗組胺藥，刺激胃腸道平滑肌，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。Li等[19]發(fā)現(xiàn)黨參中菊粉型果聚糖成分具有益生菌作用，可通過(guò)改變腸道菌群組成和代謝來(lái)改善胃腸功能。Yu等[20]發(fā)現(xiàn)甘草影響胃腸道微生物的生態(tài)多樣性及其相關(guān)代謝功能，對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)具有雙向調(diào)節(jié)作用，作用效果與有效成分濃度有關(guān)。

基于以上中藥成分和臨床實(shí)踐，許多中藥方劑在治療HSCR中起到很好的作用。王果等[21]對(duì)90例HSCR患兒采取耳針、穴位注射、擴(kuò)肛和內(nèi)服中藥的中西醫(yī)結(jié)合治療，總有效率為75.6%，其中59例療效良好，表現(xiàn)為自行排便、腹脹消失、生長(zhǎng)發(fā)育良好、體質(zhì)和智力發(fā)育與正常兒相同。朱妤等[22]將32例HSCR患兒隨機(jī)分成兩組，治療組于術(shù)前10 d起每日除清潔灌腸外，予加味四君子湯口服，術(shù)中切片顯示治療組腸黏膜細(xì)胞器形態(tài)較對(duì)照組更完整，加味四君子湯可以通過(guò)改善腸黏膜細(xì)胞增殖來(lái)維持腸黏膜完整性，增強(qiáng)腸道局部免疫力，從而加強(qiáng)腸道的屏障功能，對(duì)HSCR患兒的腸道屏障功能有一定保護(hù)作用。姚敏華等[23]將61例巨結(jié)腸術(shù)后患兒隨機(jī)雙盲分為兩組，服用加味四君子湯的觀(guān)察組總有效率為80.6%，術(shù)后反復(fù)腹脹和腹瀉狀況均有改善。

三、肉毒素注射治療

肉毒素(botulinum toxin,BT)是阻止乙酰膽堿從神經(jīng)末梢釋放最有效的抑制劑之一，已廣泛應(yīng)用于各種痙攣性疾病(如斜視、痙攣性斜頸、賁門(mén)失弛緩癥、胃輕癱、肛裂、美容除皺等)的治療[24]。BT對(duì)膽堿能神經(jīng)末梢的破壞是暫時(shí)的，作用持續(xù)時(shí)間取決于新的神經(jīng)肌肉接頭突觸再生和肌肉活動(dòng)重新建立的時(shí)間，往往只能持續(xù)3～4個(gè)月，故臨床上需要反復(fù)注射治療[25]。BT注射治療具有方法簡(jiǎn)單、易于操作、短期療效好、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但長(zhǎng)期療效還需進(jìn)一步觀(guān)察[26]。

BT注射治療主要適用于HSCR術(shù)后便秘復(fù)發(fā)、小腸結(jié)腸炎以及超短段型HSCR，它通過(guò)阻斷自主神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)末梢來(lái)抑制平滑肌和括約肌的收縮，充當(dāng)肛門(mén)括約肌的肌肉松弛劑，使大便順利排出[27]。它兼具治療和診斷價(jià)值，Langer等[28]于1997年首次采用BT注射作為肛門(mén)括約肌切除術(shù)的替代方法治療HSCR術(shù)后便秘復(fù)發(fā)，并將其作為評(píng)估肌切除術(shù)必要性的預(yù)測(cè)工具[29]。大多數(shù)研究中，BT的使用劑量為100 U，BT劑量與并發(fā)癥發(fā)生率之間的關(guān)系目前尚不明確，BT注射的安全劑量和個(gè)性化劑量還有待探究[30]。實(shí)際操作中注射部位的選定取決于外科醫(yī)生肛門(mén)指檢，是一種經(jīng)驗(yàn)性判斷。BT注射治療HSCR的具體操作也在不停探索和發(fā)展。Church等[31]研究發(fā)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下注射BT(76%)與非引導(dǎo)下注射(65%)相比，短期內(nèi)(術(shù)后2周)梗阻癥狀有更顯著的改善，超聲引導(dǎo)下括約肌內(nèi)注射BT的效果較非引導(dǎo)下注射更佳。超聲引導(dǎo)下注射BT是在可視化情況下注射，理論上可以根據(jù)肌層厚度調(diào)整藥物劑量，操作更精確，但其與減少并發(fā)癥、提高注射有效性之間的關(guān)系尚不明確[30]。Louis-borrione等[32]在神經(jīng)刺激引導(dǎo)下注射BT，此方法考慮到患兒解剖結(jié)構(gòu)變異性和操作過(guò)程的不確定性，中長(zhǎng)期改善或解決梗阻癥狀的成功率更高。Keshtgar等[33]采用經(jīng)皮無(wú)針注射BT代替?zhèn)鹘y(tǒng)注射，具有無(wú)痛和可在清醒狀態(tài)下使用的特點(diǎn)，且具有成本低、損傷或感染傳染病的風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，患兒和家屬更易接受。

BT注射治療可以短期內(nèi)改善胃腸道梗阻癥狀，減少小腸結(jié)腸炎發(fā)作，顯著降低患兒住院率。Naumann等[34]研究得出結(jié)論，BT中和抗體轉(zhuǎn)化率很低，很少導(dǎo)致療效的喪失，這可能是BT注射短期療效理想的原因之一。Han Geurts等[35]對(duì)33例HSCR術(shù)后接受BT注射治療的患兒進(jìn)行回顧性研究，中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.3年，平均注射2次，49%的患兒療效良好，19%的患兒療效不佳。

BT注射引起的并發(fā)癥包括短暫性尿失禁、肛門(mén)疼痛、肛門(mén)出血、肛門(mén)瘙癢、肛周膿腫、骨盆肌肉輕癱、直腸脫垂、肌無(wú)力等[30,35]。目前尚不清楚并發(fā)癥的發(fā)生與注射技術(shù)、注射劑量、患兒年齡、體重是否有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。大多并發(fā)癥具有自限性，無(wú)需特殊干預(yù)。Han Geurts等[35]報(bào)道的33例接受BT治療的患兒中，有2例出現(xiàn)短暫的單側(cè)或雙側(cè)下肢肌肉無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)障礙，未經(jīng)治療，癥狀在4個(gè)月內(nèi)自行消失。

四、生物反饋治療

生物反饋治療是指利用各種技術(shù)，以視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)的形式顯示體內(nèi)某些生理活動(dòng)，通過(guò)指導(dǎo)和自我訓(xùn)練有意識(shí)地控制這些生理活動(dòng)，以達(dá)到控制某種病理過(guò)程、促進(jìn)功能恢復(fù)的目的[36]。自Engel等[37]首次提出采用生物反饋治療大便失禁后，人們對(duì)生物反饋治療排便功能異常進(jìn)行了一系列研究。研究表明，生物反饋治療可以使肛門(mén)外括約肌部分Ⅱ型纖維向Ⅰ型纖維轉(zhuǎn)化，增加肛門(mén)外括約肌的收縮力量，是一種可靠、無(wú)創(chuàng)、有效的治療方法，近期療效較好，而遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步研究[38]。Sun等[39]發(fā)現(xiàn)盆底肌鍛煉可顯著改善大便失禁兒童的靜息肛管壓力。李殿國(guó)等[40]對(duì)89例肌源性大便失禁患兒行盆底肌生物反饋訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練前肛門(mén)收縮壓80 mmHg以上組訓(xùn)練半年后盆底肌肉功能恢復(fù)得更好。謝承等[41]研究表明，在擴(kuò)肛基礎(chǔ)上進(jìn)行生物電刺激反饋訓(xùn)練較單純擴(kuò)肛訓(xùn)練效果更佳。宋翠萍等[42]對(duì)37例HSCR術(shù)后大便失禁患兒進(jìn)行盆底肌電刺激、生物反饋治療，經(jīng)10次生物反饋治療后，34例(91.89%)大便失禁癥狀完全消失。

五、干細(xì)胞治療

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新能力和分化成多種細(xì)胞譜系能力的細(xì)胞。HSCR的發(fā)病機(jī)制是病變腸段神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺乏，可能與腸神經(jīng)嵴細(xì)胞(enteric neural crest cells,ENCCs)的遷移、增殖、分化異常有關(guān)[43]。干細(xì)胞治療的目的是修復(fù)或替代有缺陷或缺失的腸神經(jīng)元和(或)神經(jīng)膠質(zhì)，以改善腸功能[44]。目前在HSCR領(lǐng)域探索的干細(xì)胞有神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)、人胚胎干細(xì)胞(human embryonic stem cells,hESCs)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)等。NSCs根據(jù)來(lái)源分為腸神經(jīng)干細(xì)胞(enteric neural stem cells,ENSCs)、中樞神經(jīng)干細(xì)胞(central nervous system-neural stem cells,CNS-NSCs)以及間充質(zhì)干細(xì)胞，其中間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于臍帶、羊水、骨髓等。McCann等[45]研究發(fā)現(xiàn)，ENCCs移植可以縮短患有腸道神經(jīng)疾病小鼠的結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間，恢復(fù)患病小鼠排便功能。NSCs具有分化多能性，可在一定條件下定向分化，且增殖能力較強(qiáng)，體內(nèi)移植后易于存活，在損傷神經(jīng)組織的修復(fù)方面具有廣闊的應(yīng)用潛能。hESCs在倫理上存在爭(zhēng)議且可能存在異體免疫排斥。Workman等[46]對(duì)人iPSC衍生組織進(jìn)行工程改造，使其能移植到與超長(zhǎng)段型HSCR相關(guān)的短腸綜合征患兒中。Fattahi等[47]研究表明，人多能干細(xì)胞(human pluripotent stem cells,hPSC)衍生的ENS前體可在成年小鼠體內(nèi)植入，并且能降低HSCR小鼠的死亡率，但其作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。干細(xì)胞移植治療為HSCR的治療提供了新思路，是恢復(fù)腸道神經(jīng)肌肉功能的一種潛在治療方式。

六、總結(jié)與展望

目前，HSCR的治療方法還在不斷更新和改善，但仍然面臨極大的困難和挑戰(zhàn)，有許多問(wèn)題需要解決。隨著研究的不斷深入，HSCR非手術(shù)治療在HSCR患兒的術(shù)前和術(shù)后排便功能恢復(fù)上起著積極作用[48-49]。HSCR非手術(shù)治療的時(shí)機(jī)和方式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這一問(wèn)題有望在未來(lái)通過(guò)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探討。干細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，干細(xì)胞移植的人體試驗(yàn)和臨床應(yīng)用也將成為值得期待的發(fā)展方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索、論文調(diào)查和撰寫(xiě)為王吉，論文設(shè)計(jì)與指導(dǎo)為李智