循環(huán)腫瘤細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值研究

李 林，張 羽，褚來(lái)利

(中國(guó)礦業(yè)大學(xué)附屬徐州市第一人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221600)

晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)近期生存率低，隨著診療手段及醫(yī)技水平的提升，晚期NSCLC患者預(yù)后生存率呈逐漸上升趨勢(shì)，但仍不理想[1～3]。目前，臨床上針對(duì)晚期NSCLC患者的研究熱點(diǎn)多集中于如何尋找更有效、準(zhǔn)確度更高的分子靶向標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)患者臨床治療及預(yù)后評(píng)估。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)是存在于血液中的細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，其可從癌癥原發(fā)部位脫落，經(jīng)血管、淋巴系統(tǒng)等進(jìn)入血液循環(huán)，在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的病情發(fā)展中充當(dāng)著重要的角色[4,5]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可預(yù)測(cè)惡性腫瘤相關(guān)疾病病情進(jìn)展及預(yù)后，但其特異性并不高，易受外界因素(飲食、情緒等)的干擾，在臨床上的單獨(dú)使用價(jià)值有限[6]。本研究通過(guò)聯(lián)合CTC、NLR檢測(cè)評(píng)估晚期NSCLC患者臨床療效及預(yù)后預(yù)測(cè)作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年2月至2021年2月我院收治的134例晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期NSCLC[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未能手術(shù)治療采用化療者；③除腫瘤外，無(wú)其他威脅生存的并存疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②神經(jīng)或精神疾病患者；③同時(shí)進(jìn)行其他臨床研究或試驗(yàn)者；④較重的肝腎疾病、惡性腫瘤、血液病患者；⑤依從性差。男92例，女42例；年齡49～79歲[(56.89±5.22)歲]；病灶直徑≥2 cm者81例，<2 cm者53例。

1.2 治療方法134例NSCLC患者化療方案采用多西紫杉醇(商品名：多西他賽注射液；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020543)+順鉑(商品名：諾欣；江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040813)。注射鹽酸格拉司瓊(商品名：左坦；山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050279)預(yù)防化療時(shí)發(fā)生嘔吐反應(yīng)?；?周為一個(gè)療程，所有患者連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)①對(duì)比化療前后晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：患者于入院后第1天及治療療程結(jié)束后均采用ELISA法檢測(cè)血清CTC、NLR水平。②對(duì)比不同療效晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版本[8]將134例晚期NSCLC治療效果分為有效組和無(wú)效組，對(duì)比兩組CTC、NLR水平。CTC>3個(gè)為升高；NLR>3.5為升高。③預(yù)后生存統(tǒng)計(jì)：對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪(隨訪截止時(shí)間2022年2月)，比較不同預(yù)后患者CTC、NLR水平。④分析影響晚期NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素。⑤分析CTC、NLR在晚期NSCLC患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；預(yù)后的影響因素分析采用Logistic回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 化療前后CTC、NLR水平比較與化療前比較，化療后CTC數(shù)量減少，NLR降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。2.2 不同療效患者CTC、NLR水平比較有效組CTC數(shù)量少于對(duì)照組，NLR水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 化療前后CTC、NLR水平比較

表2 不同療效患者CTC、NLR水平比較

2.3 不同預(yù)后患者CTC、NLR水平比較生存組CTC數(shù)量少于對(duì)照組，NLR水平低于死亡組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后患者CTC、NLR水平比較

2.4 晚期NSCLC患者預(yù)后不良影響因素分析臨床分期Ⅳ期、吸煙、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CTC及NLR升高均為晚期NSCLC預(yù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 晚期NSCLC患者預(yù)后不良影響因素分析

2.5 CTC及NLR對(duì)晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析CTC、NLR聯(lián)合檢測(cè)靈敏度、特異度及AUC更高，預(yù)測(cè)晚期NSCLC預(yù)后死亡價(jià)值更佳(P<0.05)。見(jiàn)表5、圖1。

表5 CTC及NLR對(duì)晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 CTC、NLR檢測(cè)對(duì)晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

NSCLC是人類(lèi)呼吸系統(tǒng)最為常見(jiàn)的癌變，嚴(yán)重影響居民身心健康，受診療技術(shù)有限等因素的影響，肺癌的早期診率低，臨床明確診斷的肺癌患者中，晚期肺癌占比重大，而通過(guò)化療藥物保守治療是延長(zhǎng)該人群患者生存時(shí)間的有效方案[9，10]。盡管近年來(lái)，相關(guān)藥物治療可體現(xiàn)出一定治療效果，治療方案也在不斷更新，但晚期NSCLC患者的 遠(yuǎn)期生存并未有明顯的改善[11]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)肺癌分子的深入研究，臨床試圖通過(guò)一些可預(yù)測(cè)患者預(yù)后的分子標(biāo)記物評(píng)估治療效果及預(yù)后，以指導(dǎo)靶向藥物用藥方向[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，CTC可反映腫瘤的負(fù)荷狀態(tài)，與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在患者療效、預(yù)后評(píng)估中有著重要作用，及時(shí)對(duì)患者外周血CTC有利于幫助臨床改進(jìn)治療措施，以確定個(gè)體化治療方案[13,14]。近些年，NLR在臨床機(jī)體系統(tǒng)性炎癥、不同應(yīng)激刺激所產(chǎn)生免疫反應(yīng)的評(píng)估中應(yīng)用左右均被證實(shí)，在全身各系統(tǒng)疾病特別是惡性腫瘤的診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估等方面凸顯了其臨床價(jià)值[15～17]。本研究發(fā)現(xiàn)，與化療前對(duì)比，化療后CTC數(shù)量減少，NLR水平下降；有效組CTC數(shù)量少于對(duì)照組，NLR水平低于對(duì)照組；生存組CTC數(shù)量少于死亡組，NLR水平低于死亡組。分析其原因?yàn)榛熤委熆稍诙虝r(shí)間內(nèi)有效殺傷癌細(xì)胞，減少外周循環(huán)中腫瘤細(xì)胞數(shù)量，控制腫瘤擴(kuò)散，從而抑制CTC及NLR水平，因此，密切監(jiān)測(cè)或動(dòng)態(tài)觀察CTC、NLR水平有利于對(duì)NSCLC患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[18～20]。研究中，臨床分期為Ⅳ期、吸煙、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CTC及NLR升高均可增加晚期NSCLC預(yù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)性。提示臨床根據(jù)患者個(gè)體情況及時(shí)予以有效干預(yù)，提高患者免疫水平，降低化療炎性反應(yīng)，控制CTC及NLR水平，以阻礙病情進(jìn)一步發(fā)展。且進(jìn)一步分析可見(jiàn)，CTC、NLR聯(lián)合檢測(cè)靈敏度、特異度及AUC更高，預(yù)測(cè)晚期NSCLC預(yù)后死亡價(jià)值更佳。主要由于循環(huán)中的中性粒細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞分泌的各種趨化物的作用下被募集至腫瘤組織，形成腫瘤浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生促腫瘤發(fā)生、發(fā)展的行為，促使病情進(jìn)展。眾所周知，腫瘤患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境是非常復(fù)雜的，機(jī)體的炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要意義。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值；其中淋巴細(xì)胞作為細(xì)胞免疫的主要行使者，在腫瘤患者體內(nèi)發(fā)揮著主要的抗腫瘤免疫效應(yīng)；中性粒細(xì)胞作為主要的炎性細(xì)胞，可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這對(duì)腫瘤血管的生成有促進(jìn)作用；同時(shí)中性粒細(xì)胞可抑制活化的T淋巴細(xì)胞，又進(jìn)一步減弱了機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，當(dāng)NLR值升高時(shí)，即表明患者抗腫瘤免疫效應(yīng)降低，而腫瘤細(xì)胞增殖加快，從而促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。故CTC與NLR同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)均異常升高時(shí)，則可更好的評(píng)估患者疾病進(jìn)展及預(yù)測(cè)預(yù)后生存。

綜上，聯(lián)合CTC與NLR水平檢測(cè)可更有利于評(píng)估晚期NSCLC患者臨床化療療效，在患者臨床治療及預(yù)后評(píng)估中有著較好作用。