食管癌組織中血紅素加氧酶-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3表達(dá)與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系

葉家斌，連鐸煌，周順楷

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院，福建 福州 350025)

食管癌是臨床消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡率僅次于肺癌。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，全球每年新發(fā)食管癌患者約30萬(wàn)，我國(guó)食管癌發(fā)病率約占1/3[1]。食管癌根治術(shù)是目前臨床治療食管癌的常用方法。但據(jù)相關(guān)資料顯示，同一階段疾病，大部分患者預(yù)后生存期存在顯著差異[2]。未來(lái)研究應(yīng)集中于采用分子生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后，并選取有效治療手段治療食管癌患者。血紅素加氧酶-1(Heme oxygenated plum，HO-1)是體內(nèi)降解血紅素的限速酶，已有研究證實(shí)，腫瘤增殖、凋亡與HO密切相關(guān)[3]。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移與新生血管生成、基底膜組織破壞等有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3(vascular endothelial cell growth factor receptor-3，VEGFR-3)在新生血管生成中具有重要作用，VEGFR-3水平增高與惡性腫瘤淋巴結(jié)浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)[4]。本研究探討食管癌根治術(shù)患者癌組織中HO-1、VEGFR-3表達(dá)與其遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2020年5月我院收治的76例食管癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本院進(jìn)行手術(shù)治療者；②具有完整臨床資料；③無(wú)胸部手術(shù)史；④無(wú)交流、意識(shí)障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴精神疾病，溝通困難者；②伴全身感染性疾病者；③依從性差，不配合；④精神疾病或神經(jīng)功能障礙者。其中男49例，女27例，年齡26～82歲[(64.71±7.36)歲]。

1.2 方法取患者術(shù)后的癌組織及距瘤體5 cm以上的正常組織制成石蠟切片，常規(guī)包埋與切片。采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)HO-1、VEGFR-3表達(dá)情況。結(jié)果判斷[5]：所有免疫組化學(xué)陽(yáng)性均呈棕色顯色，按陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與著色深度計(jì)分。0分為無(wú)色，1分為淡黃色，2分為棕黃色，3分為黃褐色；每張切片取5個(gè)高倍視野，無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為0分；1分陽(yáng)性細(xì)胞<10%，2分10%～49%；3分50%～75%；4分>75%。兩項(xiàng)積分相乘，總分<3分為陰性。

1.3 觀察指標(biāo)①比較不同組織、食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表達(dá)情況。②對(duì)患者進(jìn)行1～2年門診或電話隨訪，隨訪截止至2022年5月。觀察其預(yù)后情況，并分析影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用多元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組織HO-1、VEGFR-3表達(dá)情況比較食管癌組織HO-1、VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)率高于正常組織(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同組織HO-1、VEGFR-3表達(dá)情況比較 [n(%)]

2.2 食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表達(dá)比較食管癌Ⅲ～Ⅳ期、低分化者HO-1陽(yáng)性表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期、中高分化者；食管癌Ⅲ～Ⅳ期、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者VEGFR-3陽(yáng)性率高于Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)。不同性別、年齡患者HO-1、VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 食管癌患者預(yù)后的影響因素分析經(jīng)隨訪，76例食管癌患者中死亡16例(21.05%)。多元Logistic回歸分析顯示，臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HO-1及VEGFR-3是影響食管癌患者預(yù)后的確定性因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表達(dá)比較 [n(%)]

表3 食管癌患者預(yù)后的影響因素分析

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)食管癌發(fā)病率逐漸增高，遠(yuǎn)高于心腦血管及呼吸系統(tǒng)疾病，使得患者生活質(zhì)量大大降低[6]。食管癌根治術(shù)治療雖具有一定療效，然而，大多數(shù)患者在中晚期診斷，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間，導(dǎo)致了高死亡率。故早期診斷食管癌、預(yù)測(cè)患者預(yù)后是臨床目前關(guān)注的重點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物等臨床病理因素與治療效果密切相關(guān)，根據(jù)分子生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果可一定程度上預(yù)測(cè)患者生存率，從而為臨床制定合理方案提供依據(jù)[7,8]。

HO-1屬于誘導(dǎo)型熱休克蛋白，同時(shí)亦是機(jī)體重要的限速酶[9，10]。通過(guò)比較腫瘤組織和正常組織HO-1，以往的研究發(fā)現(xiàn)HO-1在腫瘤組織中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、血管生成等密切相關(guān)[11,12]。人體若HO-1缺失會(huì)導(dǎo)致其正常生長(zhǎng)受到影響，且會(huì)出現(xiàn)貧血、白血病等疾病[13]。張金花等[14]指出，高表達(dá)HO-1可刺激癌細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)血管生成、加速腫瘤轉(zhuǎn)移。故降低HO-1表達(dá)可一定程度上減少癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究指出，HO-1可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子合成，而血管內(nèi)皮因子是誘發(fā)新生血管的活化因子之一[15]。VEGFR-3是高度糖基化的細(xì)胞表面Ⅲ類酪氨酸激酶受體，當(dāng)與其配體結(jié)合后可促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)皮增殖、分化與遷移，在淋巴管發(fā)育、維持中具有重要作用[16]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR-3表達(dá)與食管鱗狀細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴管浸潤(rùn)具有一定相關(guān)性[17,18]。

本研究中，食管癌組織中HO-1、VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁正常組織。進(jìn)一步分析HO-1、VEGFR-3表達(dá)與食管癌臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，臨床分期增高、分化程度降低，HO-1、VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)率增高，且HO-1陽(yáng)性表達(dá)率：低分化>中高分化，VEGFR-3陽(yáng)性率以伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更高。推測(cè)其原因可能是由于隨著瘤體增大、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤已進(jìn)入晚期，患者癌細(xì)胞喪失了對(duì) HO-1、VEGFR-3的負(fù)性調(diào)控功能[19,20]。說(shuō)明HO-1、VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)率越高，食管癌患者病情越嚴(yán)重，可能發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需進(jìn)一步檢查分析，避免進(jìn)行一次不必要的手術(shù)。另外，多因素結(jié)果顯示，上述因子均是影響患者預(yù)后死亡的因素。說(shuō)明HO-1、VEGFR-3可能成為評(píng)估食管癌患者預(yù)后的指標(biāo)。

綜上，食管癌根治術(shù)患者癌組織中HO-1、VEGFR-3呈異常表達(dá)，且在食管癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估中具有重要作用。