術(shù)前炎性指標聯(lián)合腫瘤標志物在肺腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移中的預測價值

曾 強,張 宇,李海波

(成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 a.胸外科, b.骨科，四川 成都610094)

目前肺癌在全球癌癥發(fā)病率排名第二，死亡率和死亡人數(shù)中排名第一[1]，而中國肺癌增長速度高于世界平均水平[2]。其中肺腺癌發(fā)病率逐年升高，目前已占到肺癌發(fā)病率的40%左右，肺腺癌有早期就發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點[1]；大量研究表明[3]，多種癌癥的預后與血小板/淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、系統(tǒng)炎癥指數(shù)(SII)等炎性指標相關(guān)。而傳統(tǒng)腫瘤標志物對早期肺腺癌的進展缺乏特異性和敏感性[4]。本研究通過對病例的數(shù)據(jù)比較和分析來尋找與肺腺癌術(shù)后患者預后相關(guān)的炎癥指標和腫瘤標志物，對高?；颊哌M行篩選，進一步指導其后續(xù)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年11月至2019年1月我院胸外科收治的肺腺癌手術(shù)患者82例作為試驗組，納入標準：①術(shù)前CT證實結(jié)節(jié)為亞實性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)。②均行肺癌根治術(shù)；③術(shù)后病檢證實為非小細胞肺癌(NSCLC)；④術(shù)前行完整的血液檢測資料;⑤術(shù)前無任何抗腫瘤治療措施；⑥術(shù)前無可影響血常規(guī)計數(shù)結(jié)果的疾病。⑦具有完整可用的隨訪資料。排除標準：①術(shù)前CT提示為純磨玻璃樣結(jié)節(jié);②伴發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤; ③術(shù)前已行靶向治療、放療及化療等抗腫瘤治療; ④術(shù)前相關(guān)檢查證實存在有炎性病變;⑤術(shù)前相關(guān)檢查證實有血液系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病及免疫性疾病;⑥術(shù)前1周內(nèi)使用影響血液系統(tǒng)的藥物。試驗組男28例，女54例；年齡(57.88±9.95)歲；I期54例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。選取同期本科室收治的肺部良性腫瘤患者67例作為對照組，肺部良性腫瘤納入標準：①均行肺楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)；②術(shù)后病檢證實為良性；③術(shù)前有完整的血液檢測資料;④術(shù)前無可影響血常規(guī)計數(shù)結(jié)果的疾病。⑤隨訪資料完整可用。排除標準：①術(shù)前相關(guān)檢查證實為炎性病變;②術(shù)前存在造血系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)及免疫性疾病;③術(shù)前1周內(nèi)使用影響血液系統(tǒng)的藥物。對照組男31例，女36例；年齡(54.84±10.27)歲，兩組在性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義差異(P>0.05)。所有納入的患者及家屬均知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法所有患者均在術(shù)前1周內(nèi)抽取空腹外周靜脈血，用于檢測血常規(guī)、肝腎功、凝血指標、腫瘤標志物。收集血液學指標，計算NLR、PLR、SII、PNI等炎性指標。試驗組定期在我院隨訪，在第一年每三個月、第二年和以后每六個月中分別進行門診隨訪檢查，包括胸部CT、 腹部彩超、血常規(guī)、肝腎功、凝血指標、腫瘤標志物，必要時接受頭部MRI、全身骨掃描或全身PET/CT等。觀察的起點是手術(shù)日，觀察終點是術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移或截止日期。隨訪信息是通過門診復查和電話聯(lián)系獲得的。記錄腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的位置和時間。隨訪的主要指標是無進展生存率。隨訪截止日期為2022年3月31日。

1.3 觀察指標比較試驗組與對照組的NLR，PLR，SII，淋巴細胞/單核細胞比值(LMR)，平均紅細胞體積(MCV)，預后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)，纖維蛋白原，血清癌胚抗原(CEA)，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，糖抗原(CA)125，CA19-9，尋找與癌癥發(fā)展有關(guān)的血液學指標；以相關(guān)血液學指標的臨界值作為篩選標準，根據(jù)肺腺癌的不同進展程度，進一步將試驗組患者分為疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)兩個亞組，比較兩個亞組患者的無進展生存時間及無進展生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗；效能評價采用受試者工作特征(ROC)曲線,根據(jù)約登指數(shù)計算各指數(shù)的臨界值；采用Kaplan Meier法繪制組間生存曲線，比較其生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組和對照組術(shù)前血液學指標比較試驗組NLR、CEA、PLR水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 試驗組與對照組術(shù)前血液學指標比較

2.2 不同疾病程度肺腺癌患者術(shù)前血液學指標比較疾病穩(wěn)定(SD)組占65.85%(54/82)，疾病進展(PD)組占34.15%(28/82)。SD組中性粒細胞、NLR、單核細胞、PLR、SII、纖維蛋白原、CEA、CA125低于PD組(P<0．05)。見表2。

表2 不同疾病程度肺腺癌患者術(shù)前血液學指標比較

2.3 術(shù)前炎性指標聯(lián)合腫瘤標志物對肺腺癌復發(fā)的預測價值分析NLR、PLR、SII、CA125四項指標均對肺腺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)具有一定預測價值， CA125、NLR、SII三項指標聯(lián)合檢測對肺腺癌疾病進展(復發(fā)轉(zhuǎn)移)的ROC曲線下面積最大(0.856)，且CA125、NLR、SII三項指標聯(lián)合檢測靈敏度最高，特異性最低，與各單項參數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。見圖1，表3。

2.4 對術(shù)前NLR、SII、CA125三項指標聯(lián)合檢測陽性組和陰性組的生存分析比較分別取NLR臨界值2.55，SII臨界值694.055，CA125臨界值9.455。三項聯(lián)合檢測把82例患者分為陽性病例組40例和陰性病例組42例。陽性病例組與陰性病例組無進展生存率分別為37.5%(15/40)、 92.86% (39/42)，無進展生存時間分別為(19.813±14.488)月、(31.952±13.865)月，差異有統(tǒng)計學意義(P<005)。見圖2。

圖1 四項指標及NLR+SII+CA125聯(lián)合檢測肺腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 四項指標聯(lián)合應用在肺腺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)中的預測價值

圖2 術(shù)前NLR+SII+CA125三項指標聯(lián)合檢測與肺腺癌患者術(shù)后生存分析

3 討論

由于大規(guī)模人群的胸部低劑量CT篩查和盡早進行手術(shù)治療，大量早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，肺癌患者總的生存率及生存時間有了很大的提高。而目前對相對早期肺癌術(shù)后進行補充治療并沒有統(tǒng)一標準。據(jù)報道，在肺癌手術(shù)患者中，約有40%患者經(jīng)手術(shù)治療未能完全控制肺癌的發(fā)展，出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，進而降低了生存率及生存時間[5]。積極篩查出具有復發(fā)/轉(zhuǎn)移高危因素的肺癌患者并給予積極合理的治療，具有重要的意義。

原發(fā)性腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移是通過影響組織器官的微環(huán)境來實現(xiàn)的。在此微環(huán)境中，由于腫瘤細胞的誘導，血小板活化并釋放出多種生長因子，其中PDGF、VEGF和TGF-β等對腫瘤細胞的增殖起促進作用，增加其侵襲力，加快血管的生成,引起了腫瘤進展[6]。中性粒細胞通過中性粒細胞胞外網(wǎng)狀陷阱(NETs)的形成和中性粒細胞衍生物的釋放來促進腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移[7]，在此過程中，NETs也通過激活血小板相互影響，促使腫瘤細胞的復發(fā)轉(zhuǎn)移。

淋巴細胞的免疫監(jiān)視功能在腫瘤的發(fā)展中有非常重要的抑制作用[8]。在腫瘤微環(huán)境下，中性粒細胞通過釋放氧自由基、N0和其他介質(zhì)來抑制淋巴細胞的活性，從而降低人體的免疫功能，并大大降低淋巴細胞介導的抗腫瘤反應的效率。其數(shù)量的減少即表現(xiàn)出腫瘤微環(huán)境的惡化，易出現(xiàn)腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移。在肺癌腫瘤患者中，中性粒細胞、血小板及淋巴細胞的數(shù)量能夠反應全身腫瘤微環(huán)境情況[9]，在復發(fā)轉(zhuǎn)移病例中腫瘤微環(huán)境改變更加明顯，故各類炎性指標可以作為預測復發(fā)轉(zhuǎn)移的指標[9～11]。本研究結(jié)果顯示，NLR、PLR、SII等炎性指標能有效的反應腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，是預測預后的強有力的生物標志物。這與既往文獻報道相符[12]。

腫瘤分泌的異常蛋白CEA、CA125、 CA19-9等是觀察肺癌的診斷、臨床療效及復發(fā)轉(zhuǎn)移評估的重要標志物[13]，在臨床上廣泛使用，特別是CA125，對肺腺癌的診斷價值越來越高。本文研究結(jié)果顯示，CEA、CA125在肺腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移中的異常變化有統(tǒng)計學意義，進一步證實了CEA、CA125可作為肺腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要標志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR、SII、CA125四項指標對肺腺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)具有一定預測價值，且 NLR、SII、CA125三項指標聯(lián)合檢測對肺腺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的ROC曲線下面積最大(0.856)。三項聯(lián)合檢測把82例患者分為陽性病例組和陰性病例組。陽性病例組的肺腺癌患者無進展生存率及無進展生存時間均低于陰性病例組的肺腺癌患者，即陽性病例組的肺腺癌患者的預后較差。NLR、SII、CA125三項指標聯(lián)合檢測可作為肺腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的參考指標。

綜上，在肺腺癌術(shù)后患者中，術(shù)前炎性指標及腫瘤標志物的增加提示術(shù)后復發(fā)/轉(zhuǎn)移風險較大，術(shù)前炎性指標及腫瘤標志物可以作為復發(fā)/轉(zhuǎn)移的預測因素。其中NLR、SII、CA125三項指標聯(lián)合檢測可以作為肺腺癌術(shù)后患者復發(fā)/轉(zhuǎn)移的參考指標，對于NLR、SII、CA125三項指標聯(lián)合檢測陽性的肺腺癌患者術(shù)后應采取更加積極的鞏固治療方案。