pN2期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素及基因突變分析

楊彥輝,曾小飛,李 季,王 毅,謝曉陽

(1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院胸外科，四川 內(nèi)江 641000；2.成都醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸心外科，四川成都 610000)

肺腺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類的健康[1]。隨著低劑量螺旋CT普及，早期肺腺癌大多以高危磨玻璃結(jié)節(jié)形式被外科手術(shù)切除，術(shù)后患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量較高。解剖性肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃被公認(rèn)非小細(xì)胞肺癌的可靠治療方案[2]。但考慮到部分早期肺腺癌的異質(zhì)性，特別是直徑≤3 cm肺腺癌可能會(huì)出現(xiàn)跳躍性N2轉(zhuǎn)移的特殊性，術(shù)前規(guī)劃及術(shù)中應(yīng)考慮是行縱隔淋巴結(jié)采樣還是淋巴結(jié)清掃術(shù)，乃至后期手術(shù)策略的改變等值得外科醫(yī)生進(jìn)一步探究[3，4]。因此，分析早期肺腺癌N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素可能會(huì)規(guī)范術(shù)者手術(shù)適應(yīng)證。本文回顧性分析pN2期肺腺癌患者發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素，以期幫助評估肺腺癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、制定適宜的治療方案和隨訪策略。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年6月至2020年6月內(nèi)江市第一人民醫(yī)院胸心外科收治的肺腺癌患者119例，其中N2期32例，N0期87例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌患者無其他惡性腫瘤病史或家族史，同時(shí)無新輔助放化療史等；②患者知情同意使用標(biāo)本行基因測序者; ③肺腺癌及N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最終病檢結(jié)果明確，且為手術(shù)證實(shí)；④所有患者術(shù)前檢查示均排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及手術(shù)禁忌；⑤肺部≤3 cm純磨玻璃結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)等經(jīng)胸部CT或PET/CT提示；排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者檢查資料不完善；②鱗癌及小細(xì)胞等非腺癌患者；③術(shù)前檢查提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等活檢手術(shù)；④淋巴結(jié)未按指南嚴(yán)格意義采樣、清掃或選擇性清掃；⑤術(shù)前合并其他惡性腫瘤。

1.2 手術(shù)方法所有病例均經(jīng)外科手術(shù)切除獲得病檢結(jié)果，其中肺葉切除55例，亞肺葉切除64例。手術(shù)均固定兩位主刀術(shù)者，右肺癌根治系統(tǒng)清掃2、4、7、9、10、11、12組淋巴結(jié)，左肺癌根治則系統(tǒng)清掃4L、5、6、7、9、10、11、12組淋巴結(jié)。淋巴結(jié)清掃術(shù)過程中需完整切除淋巴結(jié)及周圍脂肪組織，清掃至少3站縱膈淋巴結(jié)，總數(shù)≥10個(gè)淋巴結(jié)。

1.3 觀察項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、腫瘤位置、吸煙史、腫瘤最長徑、氣道播散(spread through air space，STAS)、胸膜受累情況。采用高通量測序檢測手術(shù)切除標(biāo)本，分別對EGFR18/19/21外顯子及KRAS相關(guān)基因進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)；影響因素分析采取Logistic回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 N2期與N0期肺腺癌患者臨床資料比較N2期和N0期患者在吸煙史、腫瘤最長徑、氣道播散情況、胸膜受累等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 肺腺癌pN2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析腫瘤最長經(jīng)、氣道播散、胸膜受累是肺腺癌N2期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表2。

表1 N2期與N0期肺腺癌患者一般資料比較

表2 肺腺癌N2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

2.3 N2期與N0期肺腺癌患者基因表達(dá)比較在EGFR mRNA、KRAS相關(guān)基因的表達(dá)方面，N0期肺腺癌與N2期肺腺癌基因突變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 N2與N0肺腺癌患者EGFR基因突變表達(dá)比較

表4 N2與N0肺腺癌患者KRAS基因突變表達(dá)比較

2.4 典型病例病理特征病理檢查顯示：右上肺腺癌術(shù)后N2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移免疫組化及HE染色結(jié)果，伴有CK7、NapsinA、TTF-1高表達(dá)。見圖1。

圖1 典型病例右上肺腺癌術(shù)后N2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移免疫組化及HE染色結(jié)果 a：CK7; b：NapisinA; c：TTF-1

3 討論

肺癌具有較高的發(fā)病率和死亡率，為最常見的惡性腫瘤之一，并嚴(yán)重威脅到人們的身心健康及遠(yuǎn)期預(yù)后[5]。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全世界肺癌新發(fā)病例高達(dá)180萬，其中5年生存率僅1/5不到。近年來，伴隨著人們健康體檢意識提高及生活習(xí)慣的改變，部分肺癌在早期已磨玻璃結(jié)節(jié)形式被微創(chuàng)外科手術(shù)切除，遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量較高[6，7]。肺腺癌主要起源于支氣管黏膜上皮且為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最常見的病理類型[8]。具備浸潤可能的肺腺癌首選術(shù)式為肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃。完整的淋巴結(jié)清掃會(huì)提高患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間，療效顯著。然而，系統(tǒng)性的清掃在獲得遠(yuǎn)期良好生存的同時(shí)，可能會(huì)增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥，這是胸外科醫(yī)生需要把握的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。那么，是否所有肺腺癌均需系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，肺腺癌患者術(shù)前臨床病理特征是否與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定相關(guān)性，因此，非常有必要加強(qiáng)對肺腺癌術(shù)前臨床特征學(xué)習(xí)及總結(jié)，以便為術(shù)者提供更多科學(xué)的參考。

本研究結(jié)果中，針對N2期肺腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫瘤最長徑是其主要因素之一。Yanagawa等[9]對191例早期肺腺癌研究顯示，惡性肺結(jié)節(jié)術(shù)前CT實(shí)性最大經(jīng)與患者遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，實(shí)性成份愈多，預(yù)后越差，這與本研究類似。2015年經(jīng)世界衛(wèi)生組織提出氣道播散(STAS)概念，被認(rèn)為肺癌侵襲新型方式，無論在磨玻璃結(jié)節(jié)還是實(shí)性結(jié)節(jié)中均可能出現(xiàn)氣道播散[10]。STAS的出現(xiàn)往往提示不良預(yù)后，該因素是N2期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯關(guān)系。Shiono等[11]研究顯示318例Ⅰ期肺腺癌病例的分析中，STAS與淋巴管侵襲和胸膜浸潤密切相關(guān)，STAS 陽性和STAS陰性的患者5年生存率分別為62.7%和91.1%，無復(fù)發(fā)的5年生存率分別為54.4%和87.8%，差異明顯。本研究顯示，氣道播散是肺腺癌縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。今后伴隨檢測技術(shù)的提高，如果術(shù)中冰凍能夠獲得肺腺癌氣道播散的信息，可能對指導(dǎo)手術(shù)方式及后續(xù)治療意義重大。

本研究應(yīng)用Logistic回歸分析顯示胸膜受累為N2組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者研究顯示胸膜受累為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素[12，13]。胸膜受累與腫瘤所在位置密切相關(guān)，周圍型腫瘤更易發(fā)生胸膜受累。Seok等[14]對413例經(jīng)過手術(shù)切除肺腺癌研究顯示，胸膜受累與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。因此在術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)考慮胸膜受累可能的患者，術(shù)中需重視縱膈淋巴結(jié)清掃。肺腺癌患者中有一部分亞型為表皮生長因子受體(EGFR)突變，約10%～50%的非小細(xì)胞肺癌患者有EGFR激活性突變，這類患者對吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI類藥物敏感，可獲得較好的療效[15，16]。然而，肺腺癌N0、N1、N2患者基因檢測是否存在突變差異尚未知曉。同時(shí)，針對肺腺癌患者發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究較為罕見。本研究結(jié)果中，與N0期患者相比較，N2與N0期患者EGFR、KRAS相關(guān)基因突變無明顯差異，這可能與本研究樣本量偏小或檢測基因數(shù)量較少有關(guān)。

綜上，早期肺腺癌N2期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要有腫瘤最長徑、氣道播散、胸膜受累，N2期患者與N0期患者的基因表達(dá)存在一定差異，臨床應(yīng)積極加以防治。