人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者手術治療相關的臨床研究進展

龐毅，郭春利，李琦

天津市第三中心醫(yī)院甲乳疝外科，天津 300170

手術治療是乳腺癌綜合治療方案中的主要方法。行根治手術治療的乳腺癌患者5年生存率可達65%[1]。研究證實，乳腺癌治療近期有效率逐步提高，但總體治愈率并未明顯提高。乳腺癌治療失敗的原因主要是全身轉移[2]。隨著醫(yī)學和新藥技術的不斷進步，對乳腺癌的新輔助全身治療（neoadjuvant systemic treatment，NST）在臨床的應用日益廣泛。但目前NST仍面臨諸多挑戰(zhàn)。NST過程中手術時機的選擇是臨床關注的熱點問題。研究表明，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者可從NST獲益，提高病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率。但數(shù)據(jù)顯示，與術后輔助治療相比，接受NST乳腺癌患者的無病生存率與總生存率并未提高[3-4]。因此，本文就HER2陽性乳腺癌患者手術治療相關的臨床研究進展進行綜述，以期為評估乳腺癌NST的應用優(yōu)勢、指導臨床為手術患者選擇最佳手術時機等提供可參考的文獻資料。

1 乳腺癌NST

目前，NST已成為早期乳腺癌的規(guī)范治療方案[5]。隨著新藥的不斷研發(fā)、問世，NST為乳腺癌患者帶來更高的pCR率。三陰性乳腺癌及HER2陽性乳腺癌患者可從NST中獲益[5-7]。但NST并未延長乳腺癌患者的生存時間。NST后，仍有10%～20%達到pCR的乳腺癌患者預后欠佳[8]。因此，pCR并不是乳腺癌預后的獨立預測因子。在臨床中應客觀看待pCR。獲得高的pCR并不是NST的終極目標。

《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》[9]指出，并非所有需要輔助治療的乳腺癌患者都適合NST。早期乳腺癌患者接受NST的目的是使不可手術患者的病灶降期從而獲得手術機會。對有希望達pCR的乳腺癌患者應積極開展NST以期達到pCR。NST可通過使腫塊縮小、降期而使乳腺癌患者獲得保乳手術的機會。但專家共識指出，腫塊＞3 cm或淋巴結陽性等單一病理學因素不是將NST作為治療方案的依據(jù)[9]。

目前的循證醫(yī)學證據(jù)顯示，與輔助化療相比，NST并未顯著延長乳腺癌患者的總生存時間。對此，一些學者認為，對分級較低、淋巴結陰性、雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性等低危乳腺癌患者，術后輔助化療并非必需。但同時，對化療不敏感的乳腺癌患者行NST被視為治療過度[10]。文獻報道，10%～35%的乳腺癌患者對NST不敏感[11-12]。NST期間患者可能出現(xiàn)腫瘤進展等潛在風險。如這些患者接受NST可能貽誤手術時機。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，NST或可通過促進乳腺原發(fā)腫瘤釋放細胞外囊泡（如外泌體等）而有加速腫瘤轉移的潛在風險[13]。NST或可通過改變腫瘤微環(huán)境（途徑）而促進腫瘤進展[14]。但可以明確，乳腺癌治療的目的是提高患者的生存率和改善生活質量。NST的最終目的也是改善患者生活質量，延長患者的生存時間。因此，為乳腺癌患者制訂治療方案不能為了達到pCR而延長NST周期，延誤患者手術的時機。

2 行NST乳腺癌患者的手術時機

大部分專家認為，對乳腺癌患者行靶向治療能夠早期縮小乳腺腫瘤，利于乳腺癌患者盡快接受手術治療。在HER2陽性乳腺癌NST中使用曲妥珠單抗可快速縮小腫瘤，防止腫瘤進展。2019年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical On-cology，CSCO）指南推薦在HER2陽性乳腺癌NST中及早使用含有曲妥珠單抗的方案。不過，對HER2陽性乳腺癌患者使用靶向治療是在起始使用（NST）還是序貫使用（術后輔助治療）尚存在爭議。在術前接受NST可使腫瘤降期，從而增加不可手術乳腺癌患者的手術機會[15-16]。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）10902臨床試驗[氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（CEF）方案]、NSABPB-18試驗[多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）方案]結果均顯示，乳腺癌患者接受4個周期術前新輔助化療后行手術治療，臨床緩解率、保乳率均提高，但其無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）與輔助化療相比差異均無統(tǒng)計學意義[17-18]。在臨床實踐中，對三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌同時伴有較大腫瘤負荷患者，可優(yōu)選NST[18]。已有研究證實，pCR能夠提示預后，在早期NST中達pCR患者較未達pCR患者的DFS及OS顯著延長[19]。研究認為，接受術前NST與術后輔助治療的乳腺癌患者pCR率及生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[20-21]。目前尚無證據(jù)表明，NST對改善乳腺癌患者長期生存有益。

精準評估患者的療效、合理選擇手術的時機至關重要。依照國內外指南/共識的建議，目前的NST方案多參照輔助治療方案。既往臨床多在乳腺癌患者接受NST 4～8個療程后行手術治療。此外，含蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的NST方案，療程多為6或8個周期[9]。因此認為，對NST治療有效的乳腺癌患者可完成標準治療方案的療程（6或8個周期）后再行手術治療。Slanetz等[22]研究結果提示，延長治療周期有助于提高治療效果。增加化療周期不能顯著延長OS，但可降低無復發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）[18，23]。對治療敏感的乳腺癌患者應盡可能完成全部療程的NST后再行手術治療。在臨床中如乳腺癌患者在完成2個周期治療后評估有效，可繼續(xù)完成既定療程的NST，這基本已成為臨床共識。但對于2個周期達到臨床完全緩解的患者，是否繼續(xù)第4、6、8周期的化療后再確定手術時機？是否存在過度治療？繼續(xù)治療過程中是否會出現(xiàn)疾病進展？這些臨床問題仍存在較大的爭議。此外，研究認為，乳腺癌患者在NST 2個周期后評估療效已出現(xiàn)疾病穩(wěn)定或進展，不應繼續(xù)完成其后周期的化療，而應更換治療方案，以期獲得腫瘤減期[23]。不過，后續(xù)治療中更換方案如何選擇，尚無循證醫(yī)學證據(jù)。部分專家認為，對初始方案無效的乳腺癌患者多數(shù)存在對治療的原發(fā)耐藥性，即使更換方案也難以改善。另外，更換哪種方案有一定的盲目性，不能評估更換的方案是否有效。因此認為在輔助治療中不應追求RFS而增加化療周期。不必要的延長NST療程，可能導致部分對化療敏感的腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。

GeparTrio試驗中，根據(jù)乳腺癌患者的治療反應更換方案，乳腺癌患者接受2個周期多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺（TAC）方案后經(jīng)超聲評估，臨床治療有效患者繼續(xù)完成第4、6個周期TAC方案化療后再行手術；臨床治療無效患者更換方案，隨機接受4個周期TAC或長春瑞濱+卡培他濱（NX）方案后再行手術。研究結果發(fā)現(xiàn)，2個周期TAC治療方案后治療有效患者在完成6個周期TAC治療后并未提高pCR率和保乳率，但血液學不良反應顯著增加；而治療反應欠佳或臨床治療無效、更換方案的患者，更改方案后pCR率、保乳率和OS均未改善[24]。值得注意的是，雖然6或8個周期化療而獲得RFS延長，但同時血液學不良反應也顯著增加，提示臨床，手術時機選擇在4、6、8個化療周期后，均未能明顯延長乳腺癌患者的OS。因此在輔助治療中，臨床不應為追求治療反應而增加化療周期。研究顯示，NST治療有效乳腺癌患者更換含多西他賽方案后能提高pCR率、3年無病生存率和總生存率；但治療無效患者即使更換NST方案也不能獲得 pCR 率和總生存率的提高[1，6，25]。提示，對NST 2或4個周期后療效評估欠佳的患者及時手術更為合理。

NST的方案選擇也影響手術時機的選擇[26-28]。對乳腺癌患者的輔助治療中，應用化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙靶治療方案能獲得約60%的pCR率。故雙靶治療方案成為大部分臨床醫(yī)師首選的對乳腺癌患者的輔助治療方案。乳腺癌患者在腫瘤負荷差別很大的情況下，比如在NST期間腫瘤負荷較重、在接受輔助治療時腫瘤已切除患者，接受相同劑量與周期的治療療效可能不同。因此，多數(shù)專家認為，NST方案不應與輔助治療方案完全相同[29]。在早期NST中，臨床不應追求pCR率而選擇較強的治療方案。在乳腺腫瘤有望迅速縮小時，可選擇較強的聯(lián)合治療方案，但要考慮患者的耐受性。

術后輔助治療對于乳腺癌患者的預后也非常重要。對達pCR希望較小的乳腺癌患者適時手術可減少腫瘤負荷，便于患者在術后早期開展輔助治療。因此，在NST過程中適時停止、及時行手術治療至關重要。

研究發(fā)現(xiàn)，NST后未達到pCR的三陰性乳腺癌、HER2陽性乳腺癌患者，仍可從卡培他濱、含曲妥珠單抗-美坦新（T-DM1）輔助治療中獲益[30-32]。因此，NST是否要追求pCR值得商榷。如上可見，在NST中要遵循以治療腫瘤為目的的導向，密切關注病情改變，及時調整治療方案；盡可能早期精準評估和預測手術療效，選擇合適的時機進行手術治療。

總之，目前對乳腺癌患者NST中手術時機的選擇尚無定論。要著眼于乳腺癌患者行術前NST的目的，全面評估其通過（后續(xù)）輔助治療的獲益程度；對于治療反應欠佳的患者，優(yōu)選MRI檢查評估和預測治療效果[33-34]，謹慎更換方案，不盲目延長治療周期，結合患者的綜合條件考慮，一旦達到降期標準即行手術治療。

3 HER2陽性乳腺癌患者的手術獲益

如上的幾項國際大型隨機臨床試驗（NSABPB-18臨床試驗等）的結果均表明，乳腺癌患者接受NST后未能獲得生存效益[17-18]。截至目前，如上大型隨機臨床試驗的最新隨訪結果已證實，乳腺癌患者經(jīng)NST后保乳率顯著提高。其中獲得pCR率的患者隨著隨訪時間的延長，其DFS和OS延長的趨勢逐漸顯現(xiàn)。提示HER2陽性乳腺癌患者經(jīng)NST可提高pCR率，或可轉化為有限的生存獲益。這可以理解為，pCR率的提高并未能提高全部接受了NST的乳腺癌患者的總生存率，僅把那些對NST敏感的乳腺癌患者挑選出來，而這些（對化療反應敏感）患者通過術后輔助化療同樣也能獲益。

NST可篩選出對治療方案中藥物敏感的乳腺癌患者（如HER2陽性）。但這部分患者同樣也能從術后包含該藥物的輔助治療中獲益。因此，在臨床實踐中，對于化療敏感的HER2陽性乳腺癌患者，評估有效即可完成全部NST方案的治療。對于早期療效評估欠佳者，出現(xiàn)疾病進展后可結合腫瘤負荷進行治療，如患者能耐受手術可更換治療方案，當疾病進展迅速時及時手術。不過，對HER2陽性乳腺癌患者的手術時機選擇，同樣也是一個綜合權衡的過程[35]。既要肯定NST可為HER2陽性乳腺癌患者帶來手術機會等臨床獲益，也應綜合考慮患者能耐受幾個療程的NST，是否可耐受其后的手術治療；既要保障術前NST可為患者創(chuàng)造最佳的（減瘤）手術條件，也要全面評估長時間NST可能引起的藥物不良反應及其對患者身體帶來的損害?；熎陂g可能出現(xiàn)化療引起的骨髓抑制及肝、腎功能減退等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥是延長手術間隔的影響因素[36]。因此，在臨床上更要考慮NST后行手術治療的手術時機（時間間隔）的選擇。

在NST結束后多長時間進行手術，也是目前臨床面臨的實際問題。國內外相關指南對于NST完成時間與乳腺癌手術之間的時間間隔尚無明確的推薦。決定手術時機需要綜合考慮多方面因素，比如患者最后一次化療的時間、NST期間發(fā)生的并發(fā)癥、手術術式的選擇等。NST期間發(fā)生的并發(fā)癥，比如術前評估發(fā)現(xiàn)患者的心功能指標不達標（左心室射血分數(shù)低于正常值下限），則其手術時間將可能延后。其目的是為了保障患者能耐受手術，降低手術并發(fā)癥發(fā)生的潛在風險，以及利于患者術后身體恢復。不過多數(shù)觀點認為，首要問題還是對NST效果的評估。影像學超聲檢查可檢測出約90%乳腺癌患者乳腺殘余腫瘤的大小。但超聲對腋窩可疑陽性淋巴結不能明確臨床分期，還需進行活檢，或加強后續(xù)療效評估觀察。MRI是NST后首選的評估療效的影像學手段?！度橄侔┰\療指南與規(guī)范（2019年版）》[37]推薦，在NST過程中應動態(tài)觀察療效評估結果，每2個治療周期后進行1次療效評估，需包括對乳房和腋窩淋巴結等綜合區(qū)域的評估。Hallman等[38]研究結果表明，對乳腺癌患者治療及時與否（包括手術開始和全身治療）關系到其預后生存。Hanker等[39]研究證實，乳腺癌患者NST后間隔8周以上進行手術，5年無病生存率和OS更差。以上研究結果提示，乳腺癌患者NST后的手術延遲時間過長可能會影響乳腺癌患者的預后，尤其是那些具有腫瘤生物學高風險因素及NST后未達pCR的乳腺癌患者。Guarneri等[40]研究認為，NST后評估手術時間是影響生存預后的因素。即使達pCR的乳腺癌患者，評估手術時間也是DFS和OS的獨立影響因素。乳腺癌患者NST結束后21天內接受手術可從其之前的NST治療中最大獲益[41]。不過在臨床上，最終是依據(jù)乳腺癌患者診斷時的疾病分期及NST后的腫瘤殘留程度決策其藥物方案、手術方案。對于手術間隔，總結認為，選擇在兩個化療周期之間應是比較合理的。一方面，在上一個化療周期之后，給觀察其化療效果留有足夠的時間；另一方面，經(jīng)療效評估后可知前一個化療周期的療效，如患者經(jīng)評估可繼續(xù)下一周期化療或手術，此時開展手術不影響化療或手術的連續(xù)性，也給予患者身體一定的恢復時間，有利于提升患者在其后化療或手術中的身體耐受性。

4 小結與展望

近年來對乳腺癌的分子病理學的研究結果揭示了其在發(fā)生、發(fā)展、分化、轉移方面的一系列機制。基于不同的作用機制，眾多化療藥物被應用于乳腺癌。但化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時也殺死了大量的機體正常細胞。因此臨床上可見，乳腺癌患者接受化療藥物后引起的骨髓抑制等嚴重的血液學不良反應問題較為突出；且不同患者在同樣的化療方案后出現(xiàn)的血液學不良反應也有明顯差異性，其原因尚未明確[42]。近年來，基于分子靶向治療導向的新興藥物，比如表皮生長因子受體拮抗劑曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，腫瘤血管生成抑制劑貝伐珠單抗等，均在乳腺癌治療中發(fā)揮了良好的作用。分子靶向治療是將腫瘤組織或細胞的特異性或相對特異性的結構分子作為靶點，應用可與這些靶點結構分子達到特異性結合的抗體、配體等（靶向藥物）而發(fā)揮腫瘤抑制作用。但分子靶向藥物的治療效果因人而異，存在較大的個體差異。故分子靶向藥物對乳腺癌的整體治療效果仍有待提高[43]。而目前已有的研究中，化療方案多是以傳統(tǒng)化療藥物AC、CEF等為主，而HER2陽性患者未接受曲妥珠單抗等靶向治療?；蚣词故菄栏裨O計、統(tǒng)一納入病例的臨床試驗，入組人群也存在地域、入組時間（跨度）、治療方案（藥物屬性、用藥劑量）、患者依從性等方面的差異。因此，臨床上不能完全依靠pCR來評價NST；從已有的研究報道結果也不能否定NST在延長患者OS中的作用。

目前已有的研究尚存在一些方面的不足，比如：之前的研究年代較久遠，數(shù)據(jù)在目前臨床是否還具有參考的意義；較多已有的研究存在樣本量偏小、研究設計等方面的局限性；近年來應用了分子靶向藥物方案的臨床研究尚未獲得足夠長時間的隨訪數(shù)據(jù)等。

不過，最新的研究顯示，對預后較差的三陰性乳腺癌及HER2陽性乳腺癌患者術后給予新輔助化療或可延長生存時間[44-45]。尚無證據(jù)表明可據(jù)此擴大NST的適應證。目前有關NST方案是否對改善HER2陽性乳腺癌患者預后有益，還需更長時間的隨訪觀察來獲得長期生存的數(shù)據(jù)，也是下一步需要進行的研究方向。