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    環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性

    2022-06-08 03:59:24韓文娟盧俊瑋頡延飛
    癌癥進展 2022年7期
    關(guān)鍵詞:沙利度胺環(huán)磷酰胺骨髓瘤

    韓文娟,盧俊瑋,頡延飛

    寶雞市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,陜西 寶雞 721000

    多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細胞瘤,其發(fā)生發(fā)展機制目前尚未能完全清晰[1-2]。但目前公認(rèn)其與電離輻射、免疫系統(tǒng)疾病、病毒感染、遺傳基因等因素相關(guān)[3-4]。多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年人群,因此,隨著中國社會人口老齡化的加劇,多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[5-6]。目前,多發(fā)性骨髓瘤約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的15%[7]。硼替佐米為全球首個批準(zhǔn)上市的蛋白酶抑制劑,是多發(fā)性骨髓瘤的首選治療藥物。環(huán)磷酰胺為首個潛伏化廣譜抗腫瘤藥物,治療多發(fā)性骨髓瘤的效果較為理想。以環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中能夠延長患者的生存期[8]。本研究探討環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2019年1月至2021年1月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)骨髓細胞學(xué)檢查、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、蛋白電泳、血尿免疫球蛋白固定電泳等檢查結(jié)合患者臨床表現(xiàn),符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[9]中關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn);②均為首次確診;③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分>70分,生存期>3個月;④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并其他血液疾??;③合并免疫系統(tǒng)疾病或免疫功能異常;④其他手術(shù)或創(chuàng)傷后14天,各種慢性炎癥急性發(fā)作期,心腦血管不良事件急性期;⑤既往肝、腎功能不全或器質(zhì)性病變;⑥妊娠期、哺乳期女性;⑦對本研究藥物過敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入88例多發(fā)性骨髓瘤患者,依據(jù)治療方案的不同分為沙利度胺組和環(huán)磷酰胺組,每組44例,沙利度胺組患者給予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治療,環(huán)磷酰胺組患者給予環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治療。沙利度胺組中男25例,女19例;年齡 40~85歲,平均(59.57±8.83)歲;Dufie-Salmon分期:Ⅱ期24例,Ⅲ期20例;免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)類型:IgG型24例,IgA型9例,輕鏈型9例,IgD型2例;合并溶骨與骨折癥狀38例。環(huán)磷酰胺組中男24例,女20例;年齡45~77歲,平均(60.07±8.60)歲;Dufie-Salmon分期:Ⅱ期23例,Ⅲ期21例;Ig類型:IgG型21例,IgA型10例,輕鏈型10例,IgD型3例;合并溶骨與骨折癥狀39例。兩組患者性別、年齡和Dufie-Salmon分期等臨床特征比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過,所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

    1.2 治療方法

    環(huán)磷酰胺組患者給予環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治療,第1、4、8、11天,給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射,第1、2、4、5、8、9、11、12天給予地塞米松40 mg靜脈注射,第1~3天給予環(huán)磷酰胺0.25 g/m2加入至氯化鈉注射液200 ml中靜脈滴注,第13~21天不用藥,21天為1個療程,共治療10個療程,兩個療程間無間隔。沙利度胺組患者給予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治療,硼替佐米、地塞米松的用法用量均與環(huán)磷酰胺組相同,在此基礎(chǔ)上給予沙利度胺75~100 mg口服,連續(xù)口服21天為1個療程,共治療10個療程,兩個療程間無間隔。

    1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

    ①治療10個療程后,依據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[10]評估兩組患者的臨床療效:完全緩解(complete response,CR),血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陰性,骨髓內(nèi)漿細胞含量<5%;非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR),血、尿蛋白固定電泳檢查均呈陰性,免疫蛋白固定電泳呈陽性;部分緩解(partial response,PR)血清M蛋白下降≥50%,24 h尿M蛋白<0.2 g;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陽性,血清M蛋白無升高或升高<25%;疾病進展(progressive disease,PD),血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陽性,且血清M蛋白或24 h尿M蛋白升高≥25%。②治療前后,比較兩組患者的細胞因子及蛋白水平,包括血清M蛋白、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、骨髓漿細胞計數(shù)、血小板因子4(platelet factor 4,PF4)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG),其中β2-MG采用放射免疫法檢測,Hb采用氰酸鹽法檢測,M蛋白采用免疫擴散電泳法檢測。③治療前后,采用全自動型生化分析儀檢測兩組患者的腎功能指標(biāo),包括血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐、尿酸。④治療前后,采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者的免疫因子指標(biāo),包括轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白細胞介素(IL)-6、IL-17。⑤依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[11]比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、乏力、帶狀皰疹、血小板減少、白細胞減少、周圍神經(jīng)病。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 23.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計量資料采用K-S檢驗分布狀態(tài),正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料的比較采用秩和檢驗;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床療效的比較

    環(huán)磷酰胺組患者的臨床療效明顯優(yōu)于沙利度胺組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.382,P=0.001)。(表1)

    表1 兩組患者的臨床療效

    2.2 細胞因子及蛋白水平的比較

    治療前,兩組患者M蛋白、Hb、骨髓漿細胞計數(shù)、PF4、β2-MG水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于本組治療前,Hb、PF4水平均高于本組治療前,且環(huán)磷酰胺組患者M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于沙利度胺組,Hb、PF4水平均高于沙利度胺組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

    表2 治療前后兩組患者細胞因子及蛋白水平的比較

    2.3 腎功能指標(biāo)的比較

    治療前,兩組患者BUN、肌酐、尿酸水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,沙利度胺組患者肌酐水平低于本組治療前,環(huán)磷酰胺組患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于本組治療前,且環(huán)磷酰胺組患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于沙利度胺組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

    表3 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較

    2.4 免疫因子水平的比較

    治療前,兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本組治療前,且環(huán)磷酰胺組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表4)

    表4 治療前后兩組患者血清免疫因子水平的比較

    2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

    兩組患者胃腸道反應(yīng)、乏力、帶狀皰疹、血小板減少、白細胞減少、周圍神經(jīng)病發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),均未見嚴(yán)重不良反應(yīng),經(jīng)對癥治療后自行緩解。(表5)

    表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

    3 討論

    多發(fā)性骨髓瘤是一種治療難度較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,患者易發(fā)生腎功能損傷[12-13]。目前,多發(fā)性骨髓瘤尚無特效療法,化療為規(guī)范治療方案[14-15]。沙利度胺+硼替佐米+地塞米松是臨床常用的低毒高效的化療方案[16-17]。雖然沙利度胺方案能夠延長多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期,且適用于無法自體移植的多發(fā)性骨髓瘤的治療,但臨床療效欠佳。環(huán)磷酰胺進入人體后可轉(zhuǎn)化為活化作用型的磷酰胺氮芥,稱為氮芥類衍生物,具有廣譜抗腫瘤作用,對白血病及多種實體瘤均有明確療效[18-19]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑,能夠有效抑制骨髓瘤細胞的異常增殖,并促進其凋亡,成為多發(fā)性骨髓瘤的常用治療藥物。環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤治療中,能夠發(fā)揮協(xié)同作用,提高臨床療效。目前環(huán)磷酰胺方案已開始廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療中,不僅可獲得更為理想的臨床療效并可明顯改善患者的預(yù)后。同時,環(huán)磷酰胺方案對緩解多發(fā)性骨髓瘤所致炎性反應(yīng)均具有明確的效果,也對預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤早期腎功能損傷有重要意義。

    腎損傷是多發(fā)性骨髓瘤的常見并發(fā)癥,且腎損傷可誘發(fā)一系列炎性與免疫反應(yīng)。TGF-β是一種免疫抑制因子,由腫瘤細胞與調(diào)節(jié)T細胞分泌,可在多發(fā)性骨髓瘤患者中高表達。IL-6是一種促炎因子,具有調(diào)節(jié)免疫活性的作用,主要經(jīng)骨髓基質(zhì)細胞分泌,能夠刺激T細胞分泌、活化B細胞增殖。IL-17經(jīng)輔助性T細胞17(helper T cell 17,Th17)分泌,具有較強的致炎作用,可通過其受體發(fā)揮促進基質(zhì)細胞黏附、促進腫瘤細胞增殖和生長的作用。本研究在評估臨床療效的基礎(chǔ)上,對患者的腎功能指標(biāo)與上述血清免疫因子水平進行了比較,結(jié)果顯示,環(huán)磷酰胺方案治療患者的臨床療效優(yōu)于沙利度胺,且治療后環(huán)磷酰胺組患者血清M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于沙利度胺組,Hb、PF4水平均高于沙利度胺組,與魯俊和朱熙君[20]的研究結(jié)果相符。表明環(huán)磷酰胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效更為理想,能夠進一步改善患者的細胞因子及蛋白水平。本研究結(jié)果顯示,沙利度胺治療后僅改善了肌酐水平,而環(huán)磷酰胺治療患者BUN、肌酐、尿酸水平均較治療前明顯改善,且環(huán)磷酰胺組患者各項腎功能指標(biāo)均優(yōu)于沙利度胺組。表明環(huán)磷酰胺方案能夠明顯改善多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能,這對緩解患者的病情進展、延長生存期均有重要意義。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本組治療前,且環(huán)磷酰胺組TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺組。提示沙利度胺與環(huán)磷酰胺均可抑制患者血清免疫因子的表達,但環(huán)磷酰胺的效果更為顯著,更有利于患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異,提示環(huán)磷酰胺與沙利度胺方案均屬于低毒高效的化療方案,在多發(fā)性骨髓瘤的治療中安全可行。

    綜上所述,環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效較好,可明顯改善患者的細胞因子和蛋白水平、腎功能指標(biāo)和免疫因子指標(biāo),且不增加不良反應(yīng)。

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