PET影像組學(xué)在乳腺癌中的研究進(jìn)展

劉 進(jìn)，張惟元，張智猗，漆雪婷，陳 翼

1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院PET/CT中心，云南 昆明 650032；

2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，云南 昆明 650032

乳腺癌是中國(guó)女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，日益威脅女性生命健康［1］。近年來，在高通量計(jì)算技術(shù)的推動(dòng)下，影像組學(xué)突破了傳統(tǒng)影像學(xué)模式的局限，從大量影像學(xué)圖像中提取特征性數(shù)據(jù)，逐漸成為一種融合影像、臨床等多學(xué)科資源進(jìn)行綜合診斷、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)的新技術(shù)［2］。其中，基于正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）和PET/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的影像組學(xué)不僅融合了功能代謝與解剖結(jié)構(gòu)信息，還實(shí)現(xiàn)了一次性顯示全身組織器官的整體信息，從而為乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供了全面、系統(tǒng)、精準(zhǔn)的臨床幫助［3］。在這方面，盡管已有許多文獻(xiàn)［4-6］對(duì)其進(jìn)行了介紹，但大多都更關(guān)注基于PET/CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)分型、療效及預(yù)后的效果，本文將對(duì)包括基于PET/CT和PET/MRI的影像組學(xué)應(yīng)用于乳腺癌鑒別診斷、轉(zhuǎn)移評(píng)估、受體與分子類型預(yù)測(cè)、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后預(yù)測(cè)等方面的研究進(jìn)行綜述，并討論其前景與不足，以期給未來的研究方向提供一定參考價(jià)值。

1 影像組學(xué)的主要內(nèi)容

基于腫瘤解剖形態(tài)改變與蛋白質(zhì)等生物分子的改變密切相關(guān)的理論，2012年荷蘭學(xué)者Lambin等［7］提出了“影像組學(xué)”這一概念，隨后該理念獲得了不斷的發(fā)展和完善。影像組學(xué)正是通過高通量地對(duì)影像圖像進(jìn)行定量分析，從而提取大量影像學(xué)數(shù)據(jù)特征進(jìn)行模型構(gòu)建，使得人眼視覺無法直接觀察到的細(xì)胞乃至分子轉(zhuǎn)化為高維信息數(shù)據(jù)，為臨床提供了更豐富的診斷支持、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)。其操作流程可以總結(jié)為：① 影像圖像的獲??；② 腫瘤區(qū)域的勾畫和分割；③ 圖像特征的提取和量化；④ 數(shù)據(jù)分析和建立模型以利于診斷和預(yù)測(cè)。其中，提取影像組學(xué)特征進(jìn)行定量分析是影像組學(xué)的關(guān)鍵內(nèi)容［8］。具體而言，首先獲取PET/CT或PET/MRI圖像后進(jìn)行一定的預(yù)處理；然后根據(jù)病變范圍進(jìn)行人工或半自動(dòng)的病灶區(qū)域分割；緊接著對(duì)分割后的圖像進(jìn)行分析并按一定比例將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。訓(xùn)練組數(shù)據(jù)通過線性回歸法、最小絕對(duì)收縮和選擇算子回歸法、決策樹法、支持向量、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法建立數(shù)學(xué)模型，最終在驗(yàn)證組中以及外部數(shù)據(jù)中驗(yàn)證模型的效能以評(píng)估其臨床應(yīng)用的價(jià)值。由此所得的影像組學(xué)特征一般可分為三類：一階特征，即基于單體素值的強(qiáng)度特征；二階特征，即基于雙體素的灰度分布的紋理特征；高階特征，即基于多體素空間關(guān)系的紋理特征［9-10］。通過對(duì)這些特征的分析，尋找蘊(yùn)藏在影像數(shù)據(jù)背后的腫瘤生物學(xué)信息，是目前影像組學(xué)發(fā)展和研究的主要方向。近年來，大量研究［11-12］表明，影像組學(xué)可以從多模態(tài)影像中自動(dòng)化、無損傷、可重復(fù)地提取腫瘤內(nèi)部的影像信息，定量分析腫瘤的異質(zhì)性，將臨床影像的觀察層面延伸到整體的分子水平，從而為腫瘤的診斷、分期、監(jiān)測(cè)等提供了一個(gè)全面的觀察視角。因此，影像組學(xué)在近幾年來受到了越來越多的關(guān)注，并在肺癌、肝癌、直腸癌等腫瘤的診治方面取得了一些重要的成果和進(jìn)步［11］。

2 PET影像組學(xué)在乳腺癌的研究

目前，PET影像學(xué)技術(shù)（主要是PET/CT）已廣泛應(yīng)用在臨床實(shí)踐中，相較于其他影像學(xué)檢查技術(shù)，其能夠顯示腫瘤的功能代謝信息，并一次性獲得全身掃描圖像。以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）以及總病變糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）為代表的PET參數(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性和代謝特征的定量或半定量分析，為早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別腫瘤及其分子表型提供了新的角度和方法［13］。PET/CT的影像組學(xué)既可提供功能代謝的數(shù)據(jù)又結(jié)合了形態(tài)解剖的信息，同時(shí)應(yīng)用高通量特征提取和分析技術(shù)，可以更加詳盡全面地展現(xiàn)腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的特征。近年來，PET影像組學(xué)的研究多集中在肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌［16］，而關(guān)于乳腺癌的PET影像組學(xué)探索相對(duì)較少，主要涉及乳腺癌的鑒別診斷、分子分型、放化療反應(yīng)評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)等方面。此外，PET/MRI的影像組學(xué)因其強(qiáng)大的多參數(shù)優(yōu)勢(shì)也受到了越來越多的關(guān)注。

2.1 PET影像組學(xué)診斷乳腺癌

雖然傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查如B超、乳腺X線攝影、CT、MRI和PET/CT等在乳腺癌的診斷方面已經(jīng)取得了極大的進(jìn)步，但對(duì)于乳腺癌與乳腺淋巴瘤的鑒別診斷仍較困難。乳腺淋巴瘤因其發(fā)生率低、影像學(xué)鑒別特征不明顯而常常被誤診為乳腺癌［17］。最近，Ou等［18］對(duì)44例患者的67個(gè)乳腺結(jié)節(jié)的18F-FDG PET/CT圖像進(jìn)行紋理分析并獲取SUVmax后，分別構(gòu)建SUVmax模型、PET影像組學(xué)模型、聯(lián)合SUVmax與PET/CT影像組學(xué)模型，經(jīng)過分析后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SUVmax與PET/CT影像組學(xué)模型不僅可以反映腫瘤內(nèi)部空間分布和異質(zhì)性，且相較于前兩組模型具有更高的靈敏度和特異度。該團(tuán)隊(duì)隨后的另一試驗(yàn)［19］表明，患者年齡作為臨床參數(shù)可以有效提高基于機(jī)器學(xué)習(xí)法的18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型對(duì)乳腺癌和乳腺淋巴瘤的鑒別診斷能力。以上結(jié)果提示，PET影像組學(xué)不僅可以將乳腺癌的代謝信息與CT形態(tài)信息相結(jié)合，更可以融合性別、年齡、吸煙史等臨床信息，從而提高鑒別診斷效能。除了PET/CT，最近一項(xiàng)研究［20］表明，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)PET/MRI圖像進(jìn)行自動(dòng)化建?？梢悦黠@提高對(duì)乳腺惡性結(jié)節(jié)的診斷靈敏度，其中MRI的時(shí)空紋理特征具有很大的診斷價(jià)值。這提示基于PET/MRI影像組學(xué)可能為乳腺癌的鑒別診斷提供多參數(shù)、多階紋理特征，具有優(yōu)越的臨床應(yīng)用潛能。事實(shí)上，已有研究［21］展示了MRI影像組學(xué)在乳腺良惡性疾病鑒別甚至乳腺癌與其他惡性腫瘤之間鑒別的良好診斷效能。因此，融合MRI的PET影像組學(xué)可能成為今后乳腺癌鑒別診斷的一個(gè)重要研究方向，但PET/MRI影像組學(xué)的效能是否優(yōu)于PET/CT影像組學(xué)尚有待新的證據(jù)。

2.2 PET影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌受體/分子分型

臨床上，按照是否表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及Ki-67增殖指數(shù)等生物標(biāo)志物，可將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER2型和三陰性型。不同類型的乳腺癌的治療方案及預(yù)后均不相同，盡早判定乳腺癌分子分型對(duì)醫(yī)師選擇不同治療方案是極為重要的［22］。近年來，許多研究者［23］成功利用影像組學(xué)無創(chuàng)性地獲取腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性信息，并建立模型以預(yù)測(cè)不同乳腺癌分子分型，具有較高的準(zhǔn)確度。PET影像組學(xué)在這方面也已有了初步的探索。

Soussan等［24］通過對(duì)54例浸潤(rùn)性乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT圖像進(jìn)行紋理分析以獲得腫瘤異質(zhì)性特征時(shí)，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌與其他非三陰性乳腺癌相比表現(xiàn)出較高的SUVmax和較低的異質(zhì)性，而利用SUVmax聯(lián)合PET影像組學(xué)特征來判別三陰性乳腺癌比單純利用SUVmax指標(biāo)判別得更加準(zhǔn)確，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.83（單純利用SUVmax判別的AUC為0.77）。最新的一項(xiàng)研究［25］顯示，利用18F-FDG PET/CT影像基因組學(xué)對(duì)乳腺癌中HER2表達(dá)的預(yù)測(cè)效能比傳統(tǒng)PET代謝參數(shù)高，預(yù)測(cè)模型中的5個(gè)紋理特征指標(biāo)（灰度均值、相關(guān)性、對(duì)比度、慣性及逆差矩）均能預(yù)測(cè)HER2表達(dá)。Antunovic等［26］也發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的PET代謝參數(shù)（SUVmax、MTV、TLG），原發(fā)灶的高階紋理特征與乳腺癌細(xì)胞的受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Ki-67增殖指數(shù)具有顯著的相關(guān)性。另一項(xiàng)研究［27］表明，ER陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌、病理學(xué)等級(jí)高的乳腺癌多與PET/CT影像組學(xué)紋理特征相關(guān)，從而間接提示PET紋理分析或許能鑒別局部晚期乳腺癌受體亞型和預(yù)測(cè)病理學(xué)分級(jí)。

近年來，基于PET/MRI影像組學(xué)也開始出現(xiàn)在許多報(bào)道中。Huang等［28］采用PET/MRI圖像提取乳腺癌患者的紋理特征，發(fā)現(xiàn)即使僅進(jìn)行簡(jiǎn)單的聚類分析也展現(xiàn)出不同乳腺癌亞型間的紋理特征差異。另一項(xiàng)研究［29］顯示，利用PET/MRI影像組學(xué)對(duì)不同分子類型預(yù)測(cè)具有很高的效能，其中對(duì)ER的AUC為0.87，對(duì)PR的AUC為0.88，對(duì)Ki-67的AUC為0.997，均高于單獨(dú)應(yīng)用MRI影像組學(xué)所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型。這提示PET/MRI影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型上具有潛在優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)一步研究。

2.3 PET影像組學(xué)預(yù)測(cè)/評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素，直接影響臨床進(jìn)行乳腺癌個(gè)性化治療決策。除了MRI影像組學(xué)，基于PET/CT影像組學(xué)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型也出現(xiàn)在最近的研究［30］中。Song等［30］回顧并分析100例浸潤(rùn)性導(dǎo)管乳腺癌患者原發(fā)灶的PET/CT影像組學(xué)特征并建立預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)PET/CT影像組學(xué)模型對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別高達(dá)90.9%、71.4%、80.1%，均明顯優(yōu)于PET/CT參數(shù)所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型。但目前尚未見到利用PET/MRI影像組學(xué)評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道。

2.4 PET影像組學(xué)預(yù)測(cè)/評(píng)估乳腺癌治療反應(yīng)

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌主要治療方式之一，既可以在術(shù)前縮小腫瘤體積、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也是局部晚期乳腺癌患者的首選治療方法［31］。早期評(píng)估NAC對(duì)乳腺癌的療效能夠?yàn)榛颊呒皶r(shí)選擇最佳的化療方案提供指導(dǎo)。Antunovic等［32］發(fā)現(xiàn)經(jīng)NAC的局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT紋理特征參數(shù)能夠預(yù)測(cè)其病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率，其AUC為0.70～0.73，并且不同分子表型乳腺癌患者之間pCR率均不相同，這意味著PET影像組學(xué)特征可以作為局部晚期乳腺癌患者pCR的預(yù)測(cè)因子。Li等［33］回顧并分析100例經(jīng)NAC治療的患者，并提取2 210個(gè)PET/CT影像組學(xué)紋理特征，分別用有監(jiān)督和無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型后發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)pCR率的AUC高達(dá)0.722，若將年齡因素也納入模型后，預(yù)測(cè)效能明顯提高（AUC升至0.958）。同時(shí)，在此研究中也證實(shí)PET/CT影像組學(xué)紋理特征與乳腺癌分子/受體分型及T分級(jí)具有很高的相關(guān)性。Ha等［34］將73例局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT影像組學(xué)特征進(jìn)行聚類分析后發(fā)現(xiàn)這些影像組學(xué)特征能夠預(yù)測(cè)pCR和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，也有研究［35］指出，監(jiān)測(cè)18F-FDG PET/CT影像組學(xué)特征在放療期間的動(dòng)態(tài)變化所構(gòu)建的模型比僅單次提取影像組學(xué)特征的模型具有更好的pCR率預(yù)測(cè)效能，這為今后PET影像組學(xué)對(duì)乳腺癌化療反應(yīng)評(píng)估的研究提供了新的思路。

2.5 PET影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后

對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)可以盡可能避免無效治療或有助于及時(shí)調(diào)整治療方案。與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)一樣，影像組學(xué)也被認(rèn)為是一種具有預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物而被廣泛研究［6］。臨床上常用總生存期、無進(jìn)展生存期、無復(fù)發(fā)生存期和無不良事件生存期等指標(biāo)評(píng)估患者預(yù)后。但迄今為止僅有少量研究［27-28］探索PET影像組學(xué)與乳腺癌的這些預(yù)后指標(biāo)相關(guān)性。Huang等［28］在研究PET/MRI影像組學(xué)與乳腺癌分子分型的相關(guān)性的同時(shí)也發(fā)現(xiàn)PET/MRI影像組學(xué)具有預(yù)測(cè)無復(fù)發(fā)生存率的潛在價(jià)值（AUC為0.75）。因此，PET影像組學(xué)在評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后方面仍有很大的發(fā)展空間。

3 展望與挑戰(zhàn)

PET影像組學(xué)將以PET為代表的分子影像技術(shù)與以數(shù)據(jù)分析為特點(diǎn)的組學(xué)方法相結(jié)合，既能夠觀察到乳腺癌組織的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的變化，又從海量數(shù)據(jù)里提取特征性數(shù)據(jù)識(shí)別腫瘤的早期變化，從而對(duì)乳腺癌的診療，尤其對(duì)治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面起到指導(dǎo)和幫助作用。

但目前PET影像組學(xué)在乳腺癌中的探索還處于初級(jí)階段，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)都相對(duì)較少，特別是PET/MRI影像組學(xué)更是近兩年才開始引入乳腺癌的研究中。相較而言，PET/MRI影像組學(xué)因其高軟組織分辨率和代謝參數(shù)等優(yōu)勢(shì)，可能成為今后研究的熱點(diǎn)方向?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)都僅采用普通MRI紋理特征，而MRI的諸多定量參數(shù)如容量轉(zhuǎn)移常數(shù)、速率常數(shù)、細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)等，若能納入PET/MRI影像組學(xué)聯(lián)合構(gòu)建診斷/預(yù)測(cè)模型可能更有利于發(fā)揮MRI優(yōu)勢(shì)，提高模型的效能。

除成像技術(shù)外，PET影像組學(xué)也應(yīng)覆蓋乳腺癌診斷、預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)等各個(gè)方面，特別是PET影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的診斷/預(yù)測(cè)效能研究。PET的優(yōu)勢(shì)在于能一次性全身顯像，將轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶一起進(jìn)行影像組學(xué)分析，也許能提供更加精確和豐富的腫瘤生物學(xué)信息，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。而怎樣實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的PET影像組學(xué)信息整合也將成為一個(gè)重要課題。此外，已有研究［33］表明，在正常乳腺組織中不同年齡受試者之間的PET影像組學(xué)特征具有較明顯差異，而在三陰性乳腺癌患者中，年齡對(duì)PET影像組學(xué)特征的影響更加明顯［36］。因此，今后乳腺癌PET影像組學(xué)的研究將年齡等更多的臨床指標(biāo)納入模型也可能是一個(gè)重要的趨勢(shì)。

盡管PET影像組學(xué)在乳腺癌的諸多方面都具有潛在的優(yōu)勢(shì)，但是在轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐上仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在研究過程中采用不同的靶區(qū)勾畫方法、應(yīng)用不同的組學(xué)軟件、選擇不同的圖像分析方法以及不同層厚、矩陣大小的圖像等都可能造成研究結(jié)果的不一致，甚至相反，從而影響PET影像組學(xué)的重現(xiàn)性。其次，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)范也使得不同研究間的影像組學(xué)模型缺乏公認(rèn)的對(duì)比指標(biāo)，可比性較差。最后，現(xiàn)有的研究大多樣本量較小且主要為回顧性研究，期待開展多中心、大樣本和前瞻性的臨床試驗(yàn)。

總而言之，PET影像組學(xué)在乳腺癌診治中具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著影像組學(xué)相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步和多中心臨床試驗(yàn)的開展，PET影像組學(xué)可能會(huì)為乳腺癌的個(gè)性化和精準(zhǔn)化治療發(fā)揮更為有效地指導(dǎo)作用。