以低磷血癥伴凝血及肝功能異常為首發(fā)表現(xiàn)的1型酪氨酸血癥

劉蘇穎， 麻宏偉

佝僂病雖然是兒科常見疾病，但普通的癥狀也可能隱匿著不普通的病因，這需要我們對(duì)“佝僂病”這樣一個(gè)癥狀性診斷建立清晰的診斷思路，通過詳細(xì)病史的詢問和選擇適當(dāng)?shù)臋z查，尋求佝僂病真正的病因。

1 病例資料

患兒男，26個(gè)月，因“佝僂病伴肝功及凝血功能異?！庇诎l(fā)育兒科就診，18個(gè)月會(huì)走，目前走路不穩(wěn)，搖擺步態(tài)，母乳喂養(yǎng)至1歲，6個(gè)月出牙，未規(guī)律補(bǔ)充維生素D和鈣，每日奶量約250 mL，語(yǔ)言發(fā)育與同齡兒基本相似。生后發(fā)現(xiàn)尿道下裂，1歲起有反復(fù)鼻衄病史，17.5個(gè)月因惡心嘔吐后發(fā)現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，保肝藥物治療至今，轉(zhuǎn)氨酶未見明顯下降，出生史及家族史無(wú)特殊。查體：身高86 cm(X-0.9SD)，體質(zhì)量13 kg(X+0.5SD)，體型中等，步態(tài)搖擺，行走困難，胸廓未見肋緣外翻，心肺未見明顯異常，腹軟，肝臟肋下3 cm，劍下3 cm，脾臟腫大，肋下約2 cm，膝內(nèi)翻，雙膝間距3 cm。輔助檢查：血鈣2.25 mmol/L，血磷0.63 mmol/L，堿性磷酸酶1 215 U/L，25羥維生素D341.5 μg/L，1,25雙羥維生素D315.22 ng/L。甲狀旁腺激素60.51 ng/L，雙手腕及雙膝關(guān)節(jié)X線：干骺端膨大呈杯口狀改變。24 h尿鈣5.00 mmol/L，24 h尿磷30.70 mmol/L。肝功能：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶49 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶315 U/L。凝血五項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間13.8 s，凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化值1.3，活化部分凝血活酶時(shí)間47 s。血糖3.97 mmol/L。肝膽脾超聲：肝臟增大、肝內(nèi)可疑血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤；脾臟增大、脾囊腫。腎功能及腎臟超聲未見異常。尿常規(guī)：尿糖(+),尿蛋白(++),尿pH值6.5。血?dú)鈖H值7.32，實(shí)際碳酸氫根17 mmol/L，實(shí)際堿剩余-7.8 mmol/L，氯離子112 mmol/L，鉀離子3.1 mmol/L。甲胎蛋白：4 085 μg/L。發(fā)育評(píng)估智力：85，中下，運(yùn)動(dòng)：72邊緣，神經(jīng)測(cè)試：正常。血串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測(cè)：酪氨酸及琥珀酰丙酮二者明顯升高。高通量全外顯子檢測(cè)顯示患兒為FAH基因復(fù)合雜合突變，exon 8雜合突變c.614T>C(p.F205S)和exon 12雜合突變c.972G>T(p.W324C)，其中c.614T>C(p.F205S)來(lái)自父親，c.972G>T(p.W324C)來(lái)自母親，依據(jù)ACGM指南，判斷兩者突變均為有害突變，綜合患兒病史、查體及輔助檢查，診斷為酪氨酸血癥1型。

2 討論

酪氨酸血癥是由于酪氨酸分解代謝途徑中酶的缺陷導(dǎo)致的血漿酪氨酸明顯增高，根據(jù)酶缺陷的種類不同分為3型，1型酪氨酸(HT-1)也被稱為肝腎型酪氨酸血癥，可引起最嚴(yán)重的代謝紊亂，發(fā)病率約1/100 000，國(guó)內(nèi)無(wú)確切發(fā)病率數(shù)據(jù)。HT-1主要臨床表現(xiàn)為肝脾大、厭食、貧血、佝僂病、出血傾向、生長(zhǎng)遲緩、黃疸及嘔吐腹瀉等，少部分出現(xiàn)易激惹、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1-2]，本例患兒有肝脾大、佝僂病、出血傾向、嘔吐的表現(xiàn)。該病是一種常染色體隱性遺傳病，由FAH基因突變導(dǎo)致。FAH基因位于常染色體15q25.1，包括4個(gè)外顯子，DNA長(zhǎng)度為35 kb，迄今為止報(bào)道過100余種突變類型，剪接突變c.1062+5G>A(IVS12+5G→A)是該人群中最常見的突變(約占HT1報(bào)告的等位基因的90%)，通過檢索HGMD、OMIM及Clinvar等疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，未見本例患兒2個(gè)基因變異的相關(guān)性報(bào)道。FAH基因主要在肝臟及腎小管細(xì)胞中表達(dá)，引起繼發(fā)的肝臟及腎臟結(jié)構(gòu)功能改變。臨床上按發(fā)病年齡不同本病可分為急性、亞急性和慢性型，急性型于生后2個(gè)月內(nèi)發(fā)病，常于3～9月齡死于肝衰竭，亞急性型癥狀出現(xiàn)在2～6個(gè)月，慢性型常于6個(gè)月后出現(xiàn)癥狀，該患兒起病隱匿呈進(jìn)行性，考慮為慢性型。HT-1的治療有三種，分別為低酪氨酸及苯丙氨酸的飲食治療、尼替西農(nóng)藥物治療及肝移植。目前已不提倡單一的飲食治療，而是藥物聯(lián)合飲食治療，以此來(lái)改善僅藥物治療導(dǎo)致的酪氨酸增高而引起的神經(jīng)認(rèn)知降低[3-6]，由于本例患兒診斷時(shí)年齡超過2歲，且患兒甲胎蛋白水平高，發(fā)生肝癌的患病率顯著升高[7]，藥物治療效果可能不理想，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)購(gòu)藥困難且價(jià)格昂貴的情況，建議肝移植治療，并已于上海完成了肝移植。

本例患兒自16個(gè)月起因“惡心嘔吐、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、尿道下裂”等主訴反復(fù)于不同科室不同醫(yī)院就診，過程中發(fā)現(xiàn)患兒轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血異常、骨平片干骺端佝僂病改變，在輾轉(zhuǎn)了兩家醫(yī)院多個(gè)科室經(jīng)歷10個(gè)月后最終得以確診，其曲折且漫長(zhǎng)的診療史給我們帶來(lái)了很多思考，尤其對(duì)低磷性佝僂病的診療思考。

以膝內(nèi)翻(“O”形腿)為表現(xiàn)的小兒佝僂病是發(fā)育兒科常見病，臨床上常見的主要分為營(yíng)養(yǎng)性佝僂病、低血磷性佝僂病、抗維生素D性佝僂病和低堿性磷酸酶血癥等[8-9]。本例患兒以低血磷性佝僂病來(lái)診，但同時(shí)合并肝功能及凝血功能異常，考慮繼發(fā)性低磷性佝僂病，其病因主要包括范可尼綜合征、腎小管酸中毒、慢性腎衰竭及腫瘤性骨軟化癥等。按繼發(fā)性低磷性佝僂病進(jìn)一步予患兒完善血?dú)怆x子、腎功、尿常規(guī)、24小時(shí)尿鈣磷的化驗(yàn)檢查。結(jié)果本例患兒血?dú)怆x子存在低鉀高氯性酸中毒，尿常規(guī)中尿糖及尿蛋白陽(yáng)性，結(jié)合患兒病史及查體提示范可尼綜合征。范可尼綜合征亦分為原發(fā)性及繼發(fā)性，由于本例患兒合并了腎臟以外其他系統(tǒng)問題，考慮為繼發(fā)性范可尼綜合征可能性大，根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，疑診1型酪氨酸血癥，補(bǔ)充甲胎蛋白及串聯(lián)質(zhì)譜檢查，結(jié)果甲胎蛋白、酪氨酸及琥珀酰丙酮均異常升高，支持1型酪氨酸血癥的診斷，最后通過基因檢查明確診斷。

原發(fā)性佝僂病是發(fā)育兒科常見疾病，但是合并多系統(tǒng)問題的繼發(fā)性佝僂病同樣不能忽視，詳細(xì)的病史詢問和病因分析及適當(dāng)?shù)臋z查將有助于提高我們對(duì)以“O型腿”佝僂病為表現(xiàn)的一類疾病的診斷效率。