中草藥有效組分干預(yù)慢性疲勞綜合征的機(jī)制研究概述

陳美玲，周 青

(1.開平市中心醫(yī)院，廣東 江門 529300；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

全球最新的流行病學(xué)調(diào)查[1-2]顯示，在日本，慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)的患病率為2.6%，在英國，CFS的患病率超過2%。長期慢性疲勞可導(dǎo)致人體的能量失衡和身體功能障礙，引起與生物鐘調(diào)節(jié)和免疫系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病，嚴(yán)重情況下還可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。CFS已成為威脅人類健康的重要問題。

迄今為止，只有2007年美國國家健康和臨床優(yōu)化研究所推出了認(rèn)知行為療法(cognitive behavioural therapy，CBT)、分級運動療法(graded exercise therapy，GET)作為CFS干預(yù)方案[3]?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)[4]顯示，并非所有CFS患者都需要上述治療，CBT、GET似乎對疲勞或生活質(zhì)量并沒有明顯的改善作用。

作為一種病因尚不明確的疾病，現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究表明，慢性疲勞的發(fā)生可能與機(jī)體生理功能障礙有關(guān)，包括糖原代謝障礙、脂質(zhì)代謝障礙、氨基酸代謝障礙、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦神經(jīng)遞質(zhì)障礙。研究[5]表明，一些具有補益作用的中草藥具有抗疲勞作用。現(xiàn)對近10年來中草藥有效組分干預(yù)CFS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討中草藥在干預(yù)CFS中進(jìn)一步拓展研發(fā)的可能性，為促進(jìn)中草藥在CFS領(lǐng)域的臨床研究提供參考。

1 中草藥有效組分治療CFS的潛在藥理學(xué)機(jī)制

1.1 增加糖原儲存 糖類作為機(jī)體運動時的重要能量來源，是維持糖酵解、促進(jìn)氧化磷酸化、維持生理血糖平穩(wěn)的主要底物。其不僅補充肌肉運動的耗能，也為心腦系統(tǒng)提供能量。若機(jī)體糖原耗能過多，導(dǎo)致血糖與肌糖原和(或)肝糖原過度消耗，會引發(fā)機(jī)體協(xié)同功能失調(diào)、各器官功能下降、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等現(xiàn)象。因此，糖類物質(zhì)的補充對人體功能的保持具有重要作用。具有抗疲勞作用的中草藥可通過增加肌糖原和(或)肝糖原的存儲來增加糖原存儲。

紫蘇籽肽能夠增加肌糖原和(或)肝糖原積累，提高乳酸脫氫酶活性，促進(jìn)代謝產(chǎn)物血清乳酸、尿素氮分解代謝，提高小鼠的運動能力[6]。人參皂苷可顯著提高實驗小鼠耐力及降低小鼠血清尿素氮含量和肝、骨骼肌中丙二醛的含量，具有較好的抗運動性疲勞功效[7]。芍藥水提取物通過上調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1在肝臟中的表達(dá)，增加大鼠的能量供應(yīng)[8]。海藻多糖提取物的抗疲勞作用主要通過腺苷酸活化蛋白激酶觸發(fā)產(chǎn)生ATP的分解代謝途徑，激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α活性，調(diào)節(jié)能量代謝相關(guān)基因——葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4、丙酮酸脫氫酶激酶4的表達(dá)水平來實現(xiàn)[9]。

1.2 促進(jìn)脂質(zhì)代謝、抑制脂質(zhì)過氧化 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強是疲勞產(chǎn)生的重要機(jī)制之一。適當(dāng)?shù)闹|(zhì)代謝，可以將未受損的脂質(zhì)和抗氧化劑輸送到細(xì)胞器內(nèi)，控制氧化膜的脂質(zhì)氧化損傷，恢復(fù)細(xì)胞膜和線粒體功能。當(dāng)脂質(zhì)代謝受損，機(jī)體β受體興奮，環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng)激活，線粒體內(nèi)Ca2+的釋放增多，激活磷脂酶A2，導(dǎo)致氧化酶系統(tǒng)發(fā)生脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)[10]。

五味子可通過PGC-1α靶向激活解耦聯(lián)蛋白1、解耦聯(lián)蛋白2、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1、?；o酶A脫氫酶(acyl-CoA dehydrogenase，ACADM)，抑制過氧化脂質(zhì)，促進(jìn)脂質(zhì)代謝[11]。巴戟天及其葉片提取物可以上調(diào)骨骼肌中ACADM和FAT/CD36基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪/脂質(zhì)分解代謝，增強線粒體脂肪酸運輸和細(xì)胞攝取的能力，從而提高耐力[12]。

1.3 調(diào)節(jié)氨基酸代謝 某些氨基酸的缺乏可能是導(dǎo)致慢性疲勞的病因之一。氨基酸能保證肌肉分解和合成的平衡，促進(jìn)肌肉恢復(fù)，尤其是支鏈氨基酸，在長時間的耐力運動訓(xùn)練下，在骨骼肌中的分解代謝極為活躍，其氧化產(chǎn)物乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)中迅速釋放大量ATP，促進(jìn)肌肉中蛋白質(zhì)的合成代謝，顯著降低機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛含量，同時增強谷胱甘肽過氧化酶與超氧化物歧化酶的活性，加快體內(nèi)自由基的清除能力[13]。研究表明，與正常人比較，CFS患者的谷氨酰胺和色氨酸水平較低。谷氨酰胺、色氨酸的代謝障礙以及可用性受損會引起疲勞、抑郁或貧血等[14]。

來源于北五味子的Turis.Baill多糖，具有調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)和丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代謝途徑，具有抗疲勞的作用[15]。蘆筍提取物中的天冬酰胺能夠保持人體氨基酸平衡，增強機(jī)體抵抗力，抗疲勞，促進(jìn)肝功能，保護(hù)心肌[16]。

1.4 增強線粒體生物學(xué)功能 線粒體作為ATP合成的重要場所，是細(xì)胞內(nèi)活性氧的主要來源和氧化損傷的主要靶點。疲勞癥狀的產(chǎn)生可能與線粒體功能障礙、活性氧增加、氧化應(yīng)激密切相關(guān)[15]。大多數(shù)慢性疲勞患者存在線粒體能量生產(chǎn)成分的失調(diào)，特別是NDUFA3、NDUFB3、NDUB11、NDUB12等核心基因。這些線粒體生物發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控因子通過誘導(dǎo)核呼吸因子轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步刺激下游線粒體轉(zhuǎn)錄因子A表達(dá)，激活線粒體DNA復(fù)制，在氧化還原調(diào)節(jié)和線粒體組裝中具有重要作用，對活性氧損傷也特別敏感[17]。因此，增強線粒體生物發(fā)生和修復(fù)線粒體功能障礙對緩解疲勞具有十分重要的意義。

二氫楊梅素可通過調(diào)節(jié)AMPK-PGC-1α途徑修復(fù)線粒體功能障礙并改善生理功能[18]。黃芪多糖通過沉默信息調(diào)節(jié)因子途徑降低PGC-1α的表達(dá)，恢復(fù)線粒體功能[19]。西洋參則通過增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性來增強線粒體功能[20]。敗醬草多糖能夠有效地提高一氧化氮合酶活性，改善線粒體的效率，提高一氧化氮含量，促進(jìn)運動后機(jī)體功能恢復(fù)[21]。

1.5 增強抗氧化活性，抑制炎癥反應(yīng) 機(jī)體在運動過程中會產(chǎn)生多種活性氧自由基，引起脂質(zhì)過氧化損傷，過度釋放促炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6，而過度釋放的炎癥因子，又能導(dǎo)致交感神經(jīng)更強烈的中樞敏感化，導(dǎo)致針對脂質(zhì)和蛋白膜受損成分的細(xì)胞內(nèi)信號通路中斷、DNA損傷、腦低灌注/代謝、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙等，從而導(dǎo)致疲勞[22]。具有防御機(jī)制的酶促抗氧化劑系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和過氧化氫酶可通過改善抗氧化防御系統(tǒng)的活性，清除活性氧，降低丙二醛含量，抑制脂質(zhì)過氧化和保護(hù)細(xì)胞膜，促進(jìn)抗氧化系統(tǒng)與活性氧之間的平衡，從而消除疲勞[23]。例如，肉桂水提物具有顯著抗氧化性能，降低小鼠血中活性氧和丙二醛的水平，增加血、骨骼肌和肝臟中SOD和GSH-Px的活性，延長小鼠的游泳時間[24]。

1.6 調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放 CFS還可能與腦神經(jīng)遞質(zhì)——γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、多巴胺(dopamine, DA)、乙酰膽堿(acetyleholine，Ach)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)有關(guān)[25]。GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損害過程；DA與記憶功能緊密相關(guān)，當(dāng)發(fā)生中樞疲勞時，中腦部位的DA合成減弱；Ach主要參與短時記憶，當(dāng)Ach含量下降，會出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降，保持血漿Ach水平，可延遲疲勞發(fā)生時間；5-HT參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，高濃度的5-HT會引起CFS，5-HT與DA的比值被認(rèn)為是衡量CFS較為準(zhǔn)確的參數(shù)[26]。

馬齒莧提取物馬齒莧皂苷通過抑制尾狀殼狀核中5-HT合成，提高5-HT合成中的限速酶色氨酸羥化酶2(tryptophan hydroxylase 2，TPH2)蛋白表達(dá)水平，阻止因運動誘導(dǎo)的5-HT1B蛋白表達(dá)水平的降低，對于運動引起的中樞性疲勞具有顯著的改善作用[27]。紅景天苷能顯著降低兔肝移植術(shù)后的疲勞感，促進(jìn)下丘腦垂體分泌并影響5-HT合成，降低中樞神經(jīng)興奮性[28]。單味中藥酸棗仁能降低小鼠腦組織MAO的含量[29]。

2 中草藥治療慢性疲勞的潛在有效組分

2.1 多糖類 多糖是一類由許多單糖組成的大分子，被認(rèn)為是一種新型、天然、有效的抗疲勞物質(zhì)。黨參、枸杞子、白芍、遠(yuǎn)志、黃精、玉竹、石斛、地黃中均分離出各種具有抗疲勞的多糖成分。黨參多糖能增加機(jī)體肝糖原含量，增加胸腺和脾臟指數(shù)[30]；白芍多糖能減少代謝產(chǎn)物(血清乳酸、尿素氮)堆積[31]；玉竹多糖則加強機(jī)體的抗氧化活性[32]；石斛葡甘露聚糖增加T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞變異[33]；大棗多糖提高機(jī)體免疫功能[34]；靈芝多糖調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥反應(yīng)[35]；人參多糖改善線粒體結(jié)構(gòu)退化[36]。

2.2 多酚、類黃酮 多酚、類黃酮是一類重要的具有抗氧化活性的物質(zhì)，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、刺激分解代謝途徑，調(diào)節(jié)線粒體生物學(xué)發(fā)生的潛力?；苯侵械木S生素P4[37]、葛根中的葛根異黃酮[38]、竹葉中的碳苷黃酮[39]以及芡實中的三羥基黃酮[40]均是有效的抗氧化劑，能激活骨骼肌PGC-1α，清除自由基產(chǎn)生，增加抗氧化活性，減少血液內(nèi)乳酸、尿素等無氧代謝產(chǎn)物的積累，延緩血糖降低，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)水平，對運動耐力的增加有顯著的作用。

2.3 萜烯 從中草藥中分離出的萜烯也是抗疲勞物質(zhì)的重要成分。例如，人參皂苷通過激活磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶并誘導(dǎo)老年大鼠的抗氧化酶活性，減少骨骼肌的氧化應(yīng)激，緩解疲勞[41]。刺五加所含的刺五加皂苷可通過降低三酰甘油、血清乳酸、尿素氮的含量以及減少運動引起的氧化應(yīng)激來緩解疲勞[42]。三七所含的三七總皂苷可延緩血液中乳酸的增加速度，增加組織糖原含量[43]。

2.4 肽和蛋白質(zhì) 肽和蛋白質(zhì)被認(rèn)為是有效的抗氧化劑，與蛋白質(zhì)相比，肽具有容易吸收、低功耗和高活性的特點，在生物應(yīng)用中具有明顯的優(yōu)勢，可以提高運動能力并緩解疲勞。人參所含的人參寡肽由于其抗氧化活性而被認(rèn)為是潛在的抗疲勞物質(zhì)[44]。西洋參蛋白海參肽的抗疲勞作用可能與能量代謝的正?；约皽p輕氧化損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)[45]。紅景天膠原蛋白水解物可通過增加機(jī)體血紅蛋白、肌糖原、肝糖原的含量，加強機(jī)體的有氧代謝，提高抗氧化物酶的活性，延長能量利用時間，減少血清乳酸、尿素氮的堆積，從而達(dá)到抗疲勞的功效[46]。牡蠣多肽通過上調(diào)PGC-1α和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的相關(guān)表達(dá)，提高能量供給，改善線粒體氧化應(yīng)激狀態(tài)，維持肌肉組織功能的正常[47]。

2.5 其他活性物質(zhì) 除上述化合物外，其他活性成分包括生物堿、類胡蘿卜素類等也具有抗疲勞特性。如紫莖澤蘭粗生物堿通過增加糖原、清蛋白在肝臟、肌肉中的儲備水平，降低血清乳酸、尿素氮、血清肌酐、血尿酸水平，能顯著增加小鼠的游泳時間和前肢握力[48]。從番石榴和木瓜中提取的蕃茄紅素可以顯著增高肝糖原的含量，降低血清乳酸、尿素氮、肌肉組織的嘌呤氧化酶、過氧化物酶的含量，減少自由基的生成，減輕氧化損傷，從而起到抗疲勞的作用[49]。

3 討論

國內(nèi)外報道了許多中草藥的抗疲勞活性研究，以及中草藥抗疲勞作用的臨床試驗。然而，中草藥在抗疲勞領(lǐng)域的研究還有很多未解決的問題。首先，現(xiàn)有的臨床研究缺乏具有客觀、定性的慢性疲勞特異性指標(biāo)。雖然患者的主觀報告量表已成為評估慢性疲勞程度的標(biāo)準(zhǔn)方法，但是該量表往往會受到患者主觀因素的影響，因此無法得出科學(xué)、客觀的療效結(jié)果。其次，有關(guān)中草藥抗疲勞的臨床研究大多數(shù)是小樣本、單中心、非隨機(jī)的臨床研究，設(shè)計方案還有待完善。再者，很多中草藥抗疲勞活性研究還處于動物實驗階段，還需進(jìn)行人體試驗。最后，目前從基因、蛋白質(zhì)表達(dá)和代謝組學(xué)水平進(jìn)行中草藥的抗疲勞活性機(jī)制的研究較少。今后應(yīng)在遵守中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上，整合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，將傳統(tǒng)的中醫(yī)理論與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)相結(jié)合，微觀和宏觀相結(jié)合，從物質(zhì)基礎(chǔ)、作用途徑、藥效靶點、信號通路等方面闡釋中草藥抗疲勞作用機(jī)制。