2021.V5 NCCN 臨床實(shí)踐指南：乳腺癌新輔助治療更新解讀

毛艷 王海波

乳腺癌新輔助治療具有降期手術(shù)、降期保乳、檢測(cè)藥物敏感性指導(dǎo)后續(xù)輔助治療等優(yōu)勢(shì)，在乳腺癌的綜合治療中扮演越來越重要的角色。同時(shí)，新輔助治療也是諸多新藥加速審批的平臺(tái)。因此，新輔助治療的研究進(jìn)展有望改善乳腺癌病人的生存。新輔助治療前局部病灶的準(zhǔn)確標(biāo)記、新輔助治療方案的合理選擇及療效的精準(zhǔn)評(píng)估對(duì)于病人手術(shù)方式的選擇、術(shù)后輔助治療方案的制定等都會(huì)產(chǎn)生重要影響，本文就2021.V5 NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南中上述問題的更新進(jìn)行解讀。

一、新輔助治療方案的更新及進(jìn)展

目前，乳腺癌新輔助治療的方案選擇主要依據(jù)分子分型，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案仍是HER2-病人的首選，對(duì)于三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的新輔助治療，含鉑方案仍存爭(zhēng)議，NCCN指南指出，如需有效局部控制的病人可考慮使用鉑類藥物。對(duì)于HER2+病人，曲妥珠單抗(H)、帕妥珠單抗(P)的雙靶向治療聯(lián)合化療已成為各大指南新輔助治療的首選方案。同時(shí)，隨著新輔助治療研究的不斷深入，新型藥物和新的治療方案將為病人治療提供更多選擇。

HR+/HER2-乳腺癌新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的比例較低。因此，新輔助內(nèi)分泌治療成為該類型乳腺癌的研究熱點(diǎn)。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中能顯著改善病人的生存，最新研究也在探索其在新輔助內(nèi)分泌治療中的效果。PALLET研究比較了哌柏西利聯(lián)合來曲唑和單藥來曲唑在絕經(jīng)后早期乳腺癌病人中新輔助治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的臨床緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(54.3% vs 49.5%，P=0.29)，但聯(lián)合用藥組Ki-67下降更加明顯[1]。既往研究顯示，Ki-67的降低能夠改善病人長(zhǎng)期預(yù)后，這提示CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物在HR+/HER2-乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中可能發(fā)揮更好的療效。CoopERABC研究分析了哌柏西利聯(lián)合一種新型高效的非甾體類口服藥Giredestrant對(duì)比哌柏西利聯(lián)合阿那曲唑在ER+/HER2-早期乳腺癌新輔助治療的療效，中期分析結(jié)果顯示，Giredestrant組較阿那曲唑組第2周Ki-67相對(duì)降幅更大(75% vs 67%，P=0.043 3)，并有更高比例的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期完全停滯(19.6% vs 12.8%)，且耐受性良好[2]，這提示Giredestrant可能是哌柏西利聯(lián)合治療的更優(yōu)搭檔。NeoPAL研究探索了哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ刃螺o助化療在ER+/HER2-淋巴結(jié)陽性的Ⅱ～Ⅲ期絕經(jīng)后乳腺癌病人中的療效，結(jié)果顯示，新輔助內(nèi)分泌治療組與新輔助化療組殘余腫瘤負(fù)荷(RCB)0～1級(jí)病人比例接近(7.7% vs 15.7%，kappa一致性檢驗(yàn)=0.792，95%CI:0.36～1.00)，保乳率相似(69.2% vs 68.6%)，兩組病人中位Ki-67均明顯下降，40.4個(gè)月隨訪的無進(jìn)展生存時(shí)間(progress-free survival，PFS)(86.7% vs 87.2%，HR=1.01，95%CI:0.36～2.90，P=0.98)和無侵襲性疾病生存時(shí)間(invasive disease free survival，iDFS)(HR=0.83，95%CI:0.31～2.23，P=0.71)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示哌柏西利聯(lián)合來曲唑可使部分ER+/HER2-淋巴結(jié)陽性乳腺癌病人免于化療，同時(shí)仍能獲得較好的長(zhǎng)期療效[3]。CORALLEEN研究探索瑞博西利聯(lián)合來曲唑與新輔助化療在早期絕經(jīng)后Luminal B型乳腺癌中治療的差異，結(jié)果顯示，瑞博西利組與新輔助化療組的療效相似，兩組低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人比例相似(46.9% vs 46.1%)，瑞博西利組Ki-67表達(dá)更低(3% vs 10%)，保乳率更高(85.7% vs 72.2%)，但毒性更低[4]。提示CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-絕經(jīng)后病人中有望替代新輔助化療，成為其新輔助治療的新選擇，但臨床實(shí)踐的更新還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

HP雙靶聯(lián)合化療已成為HER2+乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。PHOEBE研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡陪他濱在HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中獲得更長(zhǎng)的PFS、總生存(overall survival，OS)及良好的耐受性[5]。最新公布的PHEDRA研究分析了吡咯替尼聯(lián)合H和多西他賽(T)對(duì)比安慰劑聯(lián)合TH在HER2+早期或局部晚期乳腺癌新輔助治療中的療效，結(jié)果顯示，吡咯替尼組較安慰劑組可以顯著提高病人的pCR率(41% vs 22%，95%CI:9.5～28.4，P<0.0001)，在HER2+乳腺癌的雙靶向治療中有良好的應(yīng)用前景[6]，吡咯替尼能否帶來長(zhǎng)期生存的獲益還需等待隨訪結(jié)果的揭曉。

對(duì)于TNBC，PD-1抗體及PARP抑制劑在晚期病人中已顯示良好療效，但其在新輔助治療中的效果還需進(jìn)一步探索。KEYNOTE-522研究是一項(xiàng)新輔助階段使用帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合化療，輔助治療階段繼續(xù)使用帕博利珠單抗或安慰劑的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的pCR率較安慰劑組更高(63.0% vs 55.6%)，亞組分析顯示，不論病人的淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、卡鉑用藥方案、年齡有何差異，帕博利珠單抗組的pCR率均更高；中期分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組與安慰劑組36個(gè)月的無事件生存率分別為84.5%和76.8%(HR=0.63,95%CI：0.48～9.82，P=0.000 31)[7]?；谏鲜鼋Y(jié)果，美國FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于TNBC新輔助治療，且術(shù)后繼續(xù)單藥輔助治療用于高危早期TNBC病人，相關(guān)推薦在2021年NCCN.V5指南中進(jìn)行了更新。Tutt等[8]研究提示，對(duì)于胚系BRCA1/2突變的高風(fēng)險(xiǎn)HER2-早期乳腺癌完成局部治療和新輔助或術(shù)后輔助化療病人，奧拉帕利單藥輔助治療與安慰劑相比，iDFS顯著較高(85.9% vs 77.1%，95%CI：4.5～13.0)，因此2021年NCCN.V5指南推薦對(duì)于BRCA1/2突變伴高風(fēng)險(xiǎn)病人：(1)TNBC和病理腫瘤分期≥T2期或病理淋巴結(jié)分期≥N1期(1類證據(jù))；(2)HR+且HER2-且淋巴結(jié)陽性≥4枚者，考慮輔助化療后加奧拉帕利輔助治療1年。對(duì)于BRCA1/2突變且HR+且HER2-乳腺癌新輔助化療者，如果殘留病變且臨床和病理分期+ER狀態(tài)和腫瘤分級(jí)(CPS+EG)評(píng)分≥3分，考慮奧拉帕利輔助治療1年。NEOTALA研究對(duì)PARP抑制劑Talazoparib(TALA)單藥用于新輔助治療胚系BRCA1/2突變HER2-局部進(jìn)展乳腺癌的有效性與安全性進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，可評(píng)估人群pCR率為45.8%，提示TALA單藥在BRCA胚系突變的HER2-乳腺癌的新輔助治療中pCR率與蒽環(huán)紫杉聯(lián)合方案pCR率相當(dāng)[9]，為TNBC的新輔助治療提供了更多選擇，但該結(jié)論仍需進(jìn)一步Ⅲ期臨床研究的驗(yàn)證。

二、新輔助治療的療效評(píng)估

乳腺超聲、X線檢查及乳腺M(fèi)RI檢查在新輔助治療療效評(píng)估中均扮演重要角色，乳腺M(fèi)RI檢查因敏感性高，具有一定優(yōu)勢(shì)，已成為指南推薦的新輔助治療療效評(píng)估方法。研究表明，乳腺M(fèi)RI檢查在TNBC和HER2+乳腺癌中療效評(píng)估更加準(zhǔn)確，因?yàn)檫@兩種類型乳腺癌多表現(xiàn)為腫塊且多為向心性退縮；而Luminal型乳腺癌多表現(xiàn)為彌漫性病變和非向心性退縮，因此較難評(píng)估[10]。正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)雖然不是乳腺癌新輔助治療的常規(guī)檢查手段，但最新研究顯示其評(píng)估新輔助治療療效的效果顯著[11]。 PHERGain研究表明，18F-FDG-PET/CT對(duì)于應(yīng)用TCbHP(多西他賽聯(lián)合卡鉑及雙靶)方案病人的pCR率具有較好的早期預(yù)測(cè)作用，其預(yù)測(cè)有早期反應(yīng)的病人pCR率較無反應(yīng)的pCR率高6倍以上[12]。

除了單純的影像學(xué)檢查，影像組學(xué)對(duì)于新輔助治療療效評(píng)估近年來取得一定進(jìn)展。Fan等[13]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌新輔助治療前MRI圖像中關(guān)于腫瘤的形態(tài)、動(dòng)態(tài)、紋理以及背景實(shí)質(zhì)特征中的158個(gè)影像特征可作為新輔助治療反應(yīng)的相關(guān)圖像標(biāo)志物；Braman等[14]發(fā)現(xiàn)，治療前聯(lián)合乳腺癌腫瘤內(nèi)和瘤周特征的影像組學(xué)可有效預(yù)測(cè)新輔助治療后的pCR。隨著人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，影像特征的深度學(xué)習(xí)也有助于新輔助治療后pCR的預(yù)測(cè)。Sollini等[15]發(fā)現(xiàn)，基于PET-CT影像組學(xué)特征也能有效預(yù)測(cè)新輔助治療的療效，并發(fā)現(xiàn)HER2+乳腺癌和TNBC較Luminal型乳腺癌能更好地從新輔助治療治療中獲益。還有研究基于MRI影像組學(xué)特征和乳腺癌的病理特征(如HER2狀態(tài)和Ki-67指數(shù))等構(gòu)建多組學(xué)模型來早期識(shí)別對(duì)新輔助治療不敏感的病人[16]，從而指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的治療方案。隨著影像組學(xué)及多組學(xué)研究的發(fā)展，乳腺癌的新輔助治療療效評(píng)估將更加精準(zhǔn)，這將為病人的個(gè)體化治療提供更多參考。

三、新輔助治療后手術(shù)方式的選擇

1.腋窩淋巴結(jié)的處理：新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性的病人可在新輔助治療后行前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)。ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)新輔助治療前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性、新輔助治療后降期病人行SLNB也是可行的，但需要在滿足一定的條件下進(jìn)行[17-19]。2021年NCCN.V5指南也進(jìn)行更新：新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢同時(shí)置入標(biāo)記夾并需在術(shù)中取出，雙示蹤，取出的前哨淋巴結(jié)至少3枚，上述措施可以顯著降低假陰性率。但是，上述臨床試驗(yàn)入組病人多為cN1，因此對(duì)于cN2及以上病人應(yīng)在降期后謹(jǐn)慎進(jìn)行SLNB。最新的專家共識(shí)與指南對(duì)于豁免腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)是否需滿足取出3枚陰性SLN(包含已穿刺標(biāo)記的淋巴結(jié))存在爭(zhēng)議。2021年St.Gallen專家共識(shí)中36%的專家認(rèn)為檢出1枚陰性SLN即可[20]，還有8%和40%的專家分別認(rèn)為應(yīng)檢出2枚或3枚陰性SLN才能豁免ALND。對(duì)于臨床穿刺淋巴結(jié)陽性且新輔助治療后SLN陽性病人，包括宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞(isolate tumor cell，ITC)，ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)處理。但2021年St.Gallen專家投票中，對(duì)于檢出3枚SLN其中1枚宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或ITC的病人，分別有52%、72%和88%的專家同意腋窩放療替代ALND[21]。

2.乳房手術(shù)方式的選擇：乳腺癌新輔助治療后手術(shù)方式不僅可以選擇傳統(tǒng)的乳房切除術(shù)，還可以選擇保乳術(shù)和乳房重建術(shù)。新輔助治療后保乳與未經(jīng)新輔助治療的保乳存在諸多不同，但原則一致，即保證病灶R0切除、美觀度好及術(shù)后放療。新輔助治療后保乳的安全性已得到認(rèn)可，一項(xiàng)回顧性研究顯示，新輔助治療后保乳與傾向性匹配后的304例單純保乳對(duì)比，兩者的無同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)生存沒有差別(93.7% vs 96.9%)[21]。新輔助治療前的精確定位、新輔助治療后病灶范圍的精準(zhǔn)評(píng)估均是新輔助治療后保乳的重要條件。目前，各大指南推薦對(duì)乳房腫塊進(jìn)行體表紋身標(biāo)記或放置標(biāo)記夾，完善乳腺超聲、X線及MRI檢查可以更加全面地評(píng)估病變范圍，以免遺漏微小病變，2021.V5 NCCN指南指出，術(shù)前影像學(xué)檢查應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)選擇和評(píng)估。新輔助治療后保乳更適合于向心性退縮的病人，HER2+和TNBC病人新輔助治療后保乳轉(zhuǎn)化成功率較高可能與腫瘤向心性退縮有關(guān)。目前，國內(nèi)外指南推薦新輔助治療后保乳手術(shù)按照治療后的范圍切除。關(guān)于陰性切緣的定義目前仍存爭(zhēng)議，但原則是保證切緣陰性。St.Gallen共識(shí)推薦新輔助治療后保乳病人的陰性切緣與普通保乳一致，即浸潤性癌為“切緣腫瘤無著色(no ink on tumor)”。而中國乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)(2019版)中將切緣無腫瘤區(qū)域2 mm以上定義為病理切緣陰性。保乳整形技術(shù)(oncoplastic breast surgery,OPS)的發(fā)展與普及使新輔助治療后保乳手術(shù)獲得更低的切緣陽性率和更好的術(shù)后美容效果。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院最新的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，OPS的使用可使化療前腫瘤較大、分期較差以及腫瘤位置欠佳的病人獲得更高的保乳率[22]。

目前，已有多項(xiàng)研究對(duì)新輔助治療后重建手術(shù)的安全性進(jìn)行了探討。Wu等[23]對(duì)646例新輔助治療病人進(jìn)行回顧性匹配研究，結(jié)果顯示，重建手術(shù)組與傳統(tǒng)手術(shù)組5年的無局部復(fù)發(fā)生存率(95.6% vs 96.7%，HR=1.124，95%CI:0.495～2.549，P=0.78)，無病生存率(76.5% vs 79.9%，HR=1.089，95%CI:0.790～1.500，P=0.60)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(82.5% vs 82.5%，HR=0.941，95%CI:0.654～1.355，P=0.74)以及總生存率(92.0% vs 89.3%，HR=0.847，95%CI:0.530～1.353，P=0.49)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即刻乳房重建不影響病人的輔助化療[24]，但可能會(huì)延長(zhǎng)放療的等待時(shí)間(大約22天)[25]，因此，與未行新輔助治療的病人相比，新輔助治療后接受延遲重建的病人更多。新輔助治療的病人通常腫瘤負(fù)荷較大，多需術(shù)后放療，植入物重建放療后易引起包膜攣縮，美觀度差，可考慮行自體組織重建手術(shù)。對(duì)于即刻乳房重建的病人，為避免放療引起的嚴(yán)重包囊攣縮，可考慮擴(kuò)張器-假體法或胸肌前假體聯(lián)合補(bǔ)片的植入方式。

總之，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，乳腺癌新輔助治療的選擇將更加安全、有效，新輔助治療的評(píng)估也將更加實(shí)時(shí)、精準(zhǔn)，新輔助治療后保乳和乳房重建的比例也將逐步提高，在保證病人治療效果的基礎(chǔ)上，不斷提高病人的生活質(zhì)量。