2022年V1版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更新解讀

高明朗 鄧宇 姚頤 耿慶

按照病理學(xué)分類，肺癌可以分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中NSCLC大約占85%[1]。研究顯示，NSCLC最常見(jiàn)的病因是吸食煙草[2]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)聯(lián)合全球二十余家知名癌癥中心，每年根據(jù)新的臨床證據(jù)制訂并更新發(fā)布《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》，現(xiàn)已成為全球臨床醫(yī)師認(rèn)可和遵循的臨床診治標(biāo)準(zhǔn)和參考。2021年12月7日，2022年V1版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》(下文簡(jiǎn)稱新版《指南》)發(fā)布[3]。相比2021年V7《指南》有了眾多更新，主要集中在臨床評(píng)估、生物標(biāo)志物檢測(cè)、放療、化療、靶向和免疫治療等方面。

一、臨床評(píng)估

1.病理診斷：不同病理類型的病變(如鱗癌、腺癌等)通常是不同的原發(fā)腫瘤，相同病理類型的病變通常是轉(zhuǎn)移，但該結(jié)果可能會(huì)受到活檢樣本大小的限制，即相同病理類型的病變也有可能是原發(fā)腫瘤。新版《指南》指出，采用大范圍基因種類覆蓋(即“大panel”)的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)可以明確分散肺結(jié)節(jié)之間的克隆相關(guān)性，有助于鑒別單獨(dú)的原發(fā)性肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。同時(shí)也使腫瘤DNA測(cè)序在技術(shù)上更容易、更快和價(jià)格更便宜[4]。該更新標(biāo)志著NGS逐步從研究走向臨床應(yīng)用，也將提升診斷的精確性。

2.診斷評(píng)估方法：在“活檢診斷手段”中，除了超聲支氣管鏡(EBUS)、超聲內(nèi)鏡(EUS)導(dǎo)航活檢和導(dǎo)航支氣管鏡之外，新版《指南》添加了機(jī)器人支氣管鏡檢。后者是最新的外周肺結(jié)節(jié)定位技術(shù)，與傳統(tǒng)支氣管鏡檢查相比，能更精確地探及外周肺組織，并具有更高的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，機(jī)器人支氣管鏡檢或?qū)V泛用于外周肺結(jié)節(jié)的活檢[5]。

新版《指南》在“首選創(chuàng)傷最小且診斷率最高的組織活檢”項(xiàng)目里增加了1條：“如條件允許，快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估(rapid on-site evaluation,ROSE)有助于提高診斷”。ROSE是指在細(xì)針穿刺或組織活檢操作過(guò)程中,通過(guò)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行實(shí)時(shí)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析，可顯著減少回收的樣本，既省時(shí)又降低成本[6]。

3.免疫組化檢測(cè)：新版《指南》在既往神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)(又稱CD56)、嗜鉻粒蛋白、突觸素的基礎(chǔ)上增加了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢測(cè)指標(biāo)：：乳腺癌新輔助治療更新(INSM)-1，用于明確是否存在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有研究表明，CD56與INSM-1和(或)突觸素的組合是確認(rèn)肺部高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳選擇，同時(shí)，INSM-1基因的表達(dá)也可用于預(yù)測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7]。

4.治療前評(píng)估:術(shù)前進(jìn)行切緣和淋巴結(jié)評(píng)估時(shí)，新版《指南》仍建議，若病理分期為Ⅱ期及以上或者具有高危因素，應(yīng)轉(zhuǎn)到腫瘤內(nèi)科再次進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于ⅡB期(T3浸潤(rùn)、N0)和ⅢA期(T4擴(kuò)散、N0-1，T3、N1，T4、N0-1)者，在療前評(píng)估時(shí)，新版《指南》將行脊柱+胸腔入口增強(qiáng)MRI檢查的適用范圍變更改為毗鄰脊柱、鎖骨下血管或臂叢神經(jīng)的肺上溝病變，并將此內(nèi)容添加在肺上溝瘤(T4擴(kuò)散、N0-1)病人再次評(píng)估手術(shù)可能性的輔助檢查中。

5.生物標(biāo)志物檢測(cè):新版《指南》將舊版的“分子檢測(cè)”更新為“生物標(biāo)志物檢測(cè)”，并指出晚期或有轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)使用足夠的組織進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)(如果合適考慮組織或血漿檢測(cè))。在該內(nèi)容的腳注里，指南專家組強(qiáng)烈建議進(jìn)行更廣泛的分子學(xué)(大panel)檢測(cè)，并且建議病人參加臨床試驗(yàn)，以便確定是否存在罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，還有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，因此，大panel檢測(cè)是改善NSCLC病人治療的關(guān)鍵。(1)EGFR檢測(cè):相比表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變(19del或L858R)，攜帶EGFR罕見(jiàn)突變(G719X、S768I、L861Q和L747S)的NSCLC病人總生存期(OS)更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。已有研究證實(shí)，奧希替尼對(duì)G719X、S768I、L861Q和L747S等罕見(jiàn)突變的病人有效[8]。因此，在新版《指南》增添了EGFR S768I、L861Q和(或)G719X突變，這為含有罕見(jiàn)EGFR突變的NSCLC病人提供了更多治療選擇。同時(shí)，新版《指南》還指出，當(dāng)考慮輔助TKI治療用于ⅠB～ⅢA期NSCLC時(shí)，應(yīng)行EGFR突變的分子檢測(cè)，并強(qiáng)調(diào)初始活檢組織和手術(shù)切除組織均可用于基因檢測(cè)。EGFR突變NSCLC病人多半在接受TKI治療10～12個(gè)月后出現(xiàn)進(jìn)展，即獲得性耐藥，T790M突變是最常見(jiàn)的耐藥原因，約占60%。新版《指南》建議所有出現(xiàn)進(jìn)展的病人都進(jìn)行T790M突變檢測(cè)。相對(duì)基于血漿的液體活檢，組織活檢的推薦級(jí)別更高。此外，原發(fā)和繼發(fā)T790M突變的特點(diǎn)不同。上海市胸科醫(yī)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性T790M組中，病人中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為17個(gè)月，顯著長(zhǎng)于繼發(fā)性T790M組的10個(gè)月；然而繼發(fā)性T790M組的中位OS(50.4個(gè)月)卻顯著長(zhǎng)于原發(fā)性突變組的29.9個(gè)月[9]。(2)ctDNA檢測(cè):當(dāng)所獲取組織較少時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)盡最大限度發(fā)揮其檢測(cè)價(jià)值。新版《指南》指出，必要時(shí)可采取血清循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA(ctDNA)進(jìn)行分子檢測(cè)，該檢測(cè)雖具有較高的特異性，但敏感性低，假陰性率高達(dá)30%[10]，因此推薦進(jìn)行輔助檢測(cè)，以提高檢測(cè)效率。與組織活檢相比，ctDNA檢測(cè)的指導(dǎo)意見(jiàn)尚未出版專門的指南。新版《指南》建議，若初始檢測(cè)時(shí)樣本量不能滿足現(xiàn)有生物標(biāo)志物的檢測(cè)，可以考慮再次活檢和(或)提取ctDNA進(jìn)行檢測(cè)。

二、治療

1.放化療：此指南對(duì)放化療的更新不多。新版《指南》顯示，NCCN成員機(jī)構(gòu)中，有三分之一的病人接受新輔助放化療，另外三分之二接受新輔助化療。而在舊版《指南》中二者治療人群占比均為50%，表明了如今越來(lái)越多的病人接受了新輔助化療。新版《指南》同時(shí)提到，一項(xiàng)Meta分析證實(shí)了加速超分割放療方案可提高病人生存率，通過(guò)RTOG 1106隨機(jī)研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基于PET的個(gè)體化加速放療劑量強(qiáng)化雖然不能改善整體生存率，但可能改善局部控制。

盡管目前尚未證實(shí)立體定向消融放療(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)等同于肺葉切除術(shù)，但SABR仍取得了良好的原發(fā)腫瘤控制率和總生存率，且優(yōu)于傳統(tǒng)的超分割放療。研究顯示，對(duì)經(jīng)過(guò)SABR治療之后出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或者局部復(fù)發(fā)的早期NSCLC(Ⅰ期，經(jīng)選擇的淋巴結(jié)陰性的ⅡA期)病人，進(jìn)行密切的隨訪和挽救治療可以顯著延長(zhǎng)OS[11]。新版《指南》還將SABR治療的適應(yīng)證進(jìn)行了簡(jiǎn)化，去掉了小腫瘤以及與胸壁距離所對(duì)應(yīng)的SABR放射劑量。

2.靶向治療：新版《指南》在生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果中，增添了EGFR S7681、L861Q和(或)G719X突變，針對(duì)這些病人，明確了一線化療前發(fā)現(xiàn)的突變，首選阿法替尼或奧西替尼，次選推薦厄洛替尼、吉非替尼或達(dá)克替尼；一線化療期間發(fā)現(xiàn)的突變，在完成原計(jì)劃的化療，包括維持治療，或中斷目前的化療后，建議給予阿法替尼(首選)、奧西替尼(首選)、厄洛替尼、吉非替尼或達(dá)克替尼作為后續(xù)治療。

同時(shí)，對(duì)于 EGFR 19外顯子缺失和 L858R 突變病人，新版《指南》特別強(qiáng)調(diào)了如果治療方案中包含了免疫抑制劑，尤其是當(dāng)奧西替尼與免疫抑制劑聯(lián)合使用或在其之后使用時(shí)，因?yàn)檫@類藥物半衰期很長(zhǎng)，臨床醫(yī)生應(yīng)該時(shí)刻關(guān)注病人的不良反應(yīng)。

對(duì)于ALK 抑制劑克唑替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的病人，除了單發(fā)轉(zhuǎn)移，其他病人無(wú)論有無(wú)癥狀，新版《指南》都在阿來(lái)替尼、布加替尼、色瑞替尼的基礎(chǔ)上，加入了勞拉替尼作為后續(xù)治療。作為第三代ALK抑制劑，病人在接受了多種其他ALK抑制劑治療出現(xiàn)耐藥之后，勞拉替尼可能依然有效，并對(duì)包括G1202R在內(nèi)的大多數(shù)已知ALK耐藥突變具有作用。同時(shí)新版《指南》還推薦通過(guò)更加廣泛的血漿或組織的檢測(cè)來(lái)確定ALK耐藥機(jī)制，同時(shí)也推薦臨床醫(yī)生在血漿檢測(cè)的同時(shí)安排活檢，使檢測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確。

對(duì)于ROS1重排陽(yáng)性的病人，在使用恩曲替尼、克唑替尼和色瑞替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展，新版《指南》更新了更加詳細(xì)的后續(xù)治療方案。同時(shí)在一線治療前發(fā)現(xiàn)BRAF V600 陽(yáng)性的病人，新版《指南》在特定情況下使用的藥物中增添了達(dá)拉非尼，并在腳注中建議對(duì)于無(wú)法耐受達(dá)拉非尼+曲美替尼的聯(lián)合用藥的病人，維莫非尼或達(dá)拉非尼單藥治療也是一種治療選擇。舊版《指南》在RET重排陽(yáng)性病人治療中推薦卡博替尼和凡德他尼，此次更新刪去了凡德他尼。

高水平的MET基因擴(kuò)增作為原始致癌驅(qū)動(dòng)基因已寫入《指南》中的備選基因檢測(cè)用藥欄，舊版推薦的藥物是克唑替尼和卡馬替尼，本次更新增加了特泊替尼。在VISION研究Ⅱ期試驗(yàn)中，隊(duì)列A納入了攜帶METex14的病人，隊(duì)列B納入了攜帶MET擴(kuò)增(但未攜帶METex14)的病人，來(lái)評(píng)估特泊替尼治療MET擴(kuò)增的NSCLC病人療效，結(jié)果表明，整體病人的客觀緩解率(ORR)達(dá)到了42%，中位PFS為 4.2個(gè)月[12]。

3.免疫治療：此次新版《指南》關(guān)于免疫治療的更新不多，在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(≥50%)的病人的治療中更新了一條腳注，即在基因檢測(cè)結(jié)果還沒(méi)有出來(lái)時(shí)，如若需要開(kāi)展緊急治療，則可以考慮先予以一個(gè)周期的免疫治療。目前，多種不同的PD-L1檢測(cè)方法獲得批準(zhǔn)，引起了全球范圍內(nèi)病理學(xué)家和腫瘤學(xué)家的關(guān)注。新版《指南》指出，用免疫組化(IHC)來(lái)進(jìn)行PD-L1表達(dá)的檢測(cè)已被FDA批準(zhǔn)，但無(wú)需進(jìn)行多個(gè)IHC測(cè)試，因?yàn)槿魏螁为?dú)的IHC測(cè)試都已在內(nèi)部進(jìn)行了此類克隆可比性的驗(yàn)證。此外，新版《指南》還更新了PD-1/PD-L1單抗治療的禁忌證，即既往和現(xiàn)在處于自身免疫性疾病的活躍期和(或)既往使用過(guò)免疫抑制或者現(xiàn)在存在驅(qū)動(dòng)基因突變(包括EGFR19外顯子缺失或L858R突變、ALK重排)。

4.術(shù)后輔助治療：對(duì)于ⅢA期(T1-2、N2，T3、N1)和ⅢB期(T3，N2)術(shù)后切緣陰性的病人，在進(jìn)行術(shù)后輔助治療時(shí)，新版《指南》將病人進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)分，明確指出既往接受過(guò)輔助化療的EGFG19外顯子缺失/L858R突變和不能使用含鉑化療的病人可以使用奧西替尼來(lái)進(jìn)行后續(xù)治療。同時(shí)新版《指南》還將序貫化療+放療(僅用于N2)更改為序貫化療+放療，即去掉了限定條件。

5.圖像引導(dǎo)下的熱消融治療(IGTA)：新版《指南》增加了對(duì)IGTA的推薦。對(duì)于IGTA治療的總體原則、治療前評(píng)估、適應(yīng)證(ⅠA期、病灶直徑<3.0 cm、不能耐受手術(shù)的NSCLC)、注意事項(xiàng)等給出了詳細(xì)的建議。此外，對(duì)于出現(xiàn)遠(yuǎn)處寡轉(zhuǎn)移(T1～3、N1、M1b、ⅣA期)的病人，將IGTA作為寡轉(zhuǎn)移灶除SABR、手術(shù)切除外的備選根治手段。同時(shí)強(qiáng)調(diào)治療前應(yīng)充分考量IGTA的可行性和安全性?！吨改稀诽貏e提醒，IGTA與手術(shù)一樣，治療后也可能發(fā)生氣胸(發(fā)生率18.7%～45.7%)，一次處理多個(gè)病灶后該并發(fā)癥尤其常見(jiàn)[13]。

6.初始治療期間的監(jiān)測(cè)：舊版《指南》的腳注里強(qiáng)調(diào)，在病人初始治療2個(gè)周期后應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)評(píng)估，然后每2～4個(gè)周期或有臨床指征的時(shí)候?qū)σ阎膊〔课贿M(jìn)行增強(qiáng)或不增強(qiáng)CT檢查，新版《指南》將此處“已知疾病部位”改為“已知高風(fēng)險(xiǎn)的疾病部位”。

結(jié) 語(yǔ)

新版《指南》更新對(duì)腫瘤病人意義重大，新型藥物使用的后續(xù)問(wèn)題需要關(guān)注，如長(zhǎng)期使用后是否會(huì)引起耐藥突變，耐藥的機(jī)制及應(yīng)對(duì)的策略等。例如在EGFR 20外顯子插入突變中，突變位點(diǎn)可在c-螺旋區(qū)、c-螺旋后環(huán)結(jié)構(gòu)區(qū)，具有高度異質(zhì)性[14]。不同的突變位點(diǎn)對(duì)藥物的敏感性可能不同，因而這需要對(duì)受體蛋白結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，進(jìn)而有助于藥物的研發(fā)及個(gè)體化治療。