良惡性肺結(jié)節(jié)的診斷研究

曾詩涵，胡良安

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

肺癌（lung cancer）是世界上最主要的癌癥死亡原因[1]，是我國最常見的癌癥類型[2]。肺癌的5 年相對存活率在2%～30%，但Ⅰa 期的生存率為90%，故肺癌的早診早治至關(guān)重要[3,4]。早期肺癌常無明顯臨床癥狀，以肺結(jié)節(jié)的形式存在。目前CT 成為公認(rèn)的肺癌篩查工具，肺結(jié)節(jié)的檢出率逐漸升高。盡管肺結(jié)節(jié)陽性率為24.2%，但96.4%的篩查結(jié)果為良性[5]。有文獻報道[6]，良性肺結(jié)節(jié)的手術(shù)切除率在9%～25%。因此，肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷對改善肺癌患者的預(yù)后以及減少良性肺結(jié)節(jié)患者的過度診療有著重大意義。本文將從臨床危險因素、影像學(xué)特征、影像學(xué)方法、活檢方式、人工智能等方面探討良惡性肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷。

1 肺結(jié)節(jié)概述及臨床危險因素評估

孤立性肺結(jié)節(jié)表現(xiàn)為一個界限清楚的類圓形密度增高影，直徑可達3 cm，被充氣肺組織包圍，沒有相關(guān)的肺不張、肺門淋巴結(jié)增大或胸腔積液。多發(fā)性肺結(jié)節(jié)在影像學(xué)上常表現(xiàn)為單個肺結(jié)節(jié)周圍，伴有單個或多個小結(jié)節(jié)[7]。肺結(jié)節(jié)是一種常見的放射學(xué)發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)密度分為實性和亞實性結(jié)節(jié)，后者含有不能掩蓋在內(nèi)走行的血管影或支氣管影的磨玻璃密度成分，又分為純磨玻璃結(jié)節(jié)以及混合磨玻璃結(jié)節(jié)。含有實性成分的結(jié)節(jié)具有重要的臨床意義，它們可能是肺癌的早期表現(xiàn)[8]。根據(jù)直徑大小可將＜8 mm者歸類為亞厘米結(jié)節(jié)，直徑＜4 mm 稱為微小結(jié)節(jié)，而亞厘米結(jié)節(jié)惡性率非常低[9,10]。臨床資料是評估肺結(jié)節(jié)良惡性的第一步，早在1997 年國外學(xué)者建立的評估良惡性肺結(jié)節(jié)的Mayo 模型就確定了年齡為惡性結(jié)節(jié)的危險因素，年齡越大，結(jié)節(jié)的惡性可能性越高[11]。吸煙是肺癌發(fā)生的主要危險因素，占所有肺癌相關(guān)死亡的85%。吸煙者患肺癌的風(fēng)險大約是不吸煙者的20 倍，戒煙可降低風(fēng)險[12]。流行病學(xué)調(diào)查表明[13]，有惡性腫瘤史的人群患非小細胞肺癌（NSCLC）的風(fēng)險可能增加，而與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤（肺癌、頭頸癌、膀胱癌）和血液系統(tǒng)惡性腫瘤存活的患者中，新的原發(fā)性肺癌的風(fēng)險最高。其他危險因素包括肺癌家族史、COPD 或肺部纖維化疾病史、既往石棉、煙霧、鐳和鈾暴露史[14]。

2 影像學(xué)形態(tài)特征

2.1 數(shù)目、位置、大小、生長速率及密度 盡管在原發(fā)性肺癌中可以看到優(yōu)勢結(jié)節(jié)伴較小的衛(wèi)星病灶，但對于有感染跡象或免疫力低下的患者肺部同一區(qū)域內(nèi)的多個肺結(jié)節(jié)更傾向于感染[15]。如果出現(xiàn)較大或更可疑的結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移仍然是首要的考慮因素[16]。Nelson 試驗中對多個肺結(jié)節(jié)的分析顯示，隨著結(jié)節(jié)總數(shù)從1 增加到4，原發(fā)性癌癥的風(fēng)險增加，但有5個或更多結(jié)節(jié)時風(fēng)險反而降低[17]。對于單個的肺結(jié)節(jié)，上葉的分布與惡性腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)。結(jié)核病同樣好發(fā)于上葉，在亞洲人群中，結(jié)核病和肺癌的發(fā)病率幾乎相等，肺癌上葉受累的患者中有相當(dāng)?shù)谋壤^發(fā)于結(jié)核病[18]。在一項荷蘭-比利時的大型肺癌篩查研究中，右上葉的惡性率最高，占所有惡性結(jié)節(jié)的45%。這可以解釋為呼吸開始時流向右上葉支氣管的氣流最大，增加了煙草煙霧中顆粒的沉積及致癌物的暴露[19]。結(jié)節(jié)癌變的風(fēng)險與結(jié)節(jié)大小呈正相關(guān)。＞20 mm的結(jié)節(jié)80%是惡性的，5～10 mm的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為1.3%，而直徑≤5 mm的肺結(jié)節(jié)中，只有不到1%的人在隨后的2 年內(nèi)表現(xiàn)出惡性特征[20,21]。肺結(jié)節(jié)的生長速度與惡性密切相關(guān)，生長速率由病變體積倍增或直徑增大約25%的倍增時間確定[22]。目前認(rèn)為，實性惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時間常處于30～400 d，2 年內(nèi)生長穩(wěn)定的實性結(jié)節(jié)被認(rèn)為是良性標(biāo)準(zhǔn)之一。值得注意的是，亞實性結(jié)節(jié)可能有著生長緩慢的惡性過程[23]。有研究[24]對持續(xù)存在的亞實性肺結(jié)節(jié)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)實性成分小于、大于5 mm的結(jié)節(jié)倍增時間中位數(shù)分別為1228、759 d。由于一些亞實性結(jié)節(jié)可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的表型，應(yīng)該考慮對這些患者進行更長時間的隨訪。目前磨玻璃病變受到廣泛關(guān)注，因為亞實性結(jié)節(jié)相比實性結(jié)節(jié)有明顯更高的惡性風(fēng)險，超過60%的亞實性結(jié)節(jié)具有惡性性質(zhì)，并可能與侵潤性肺腺癌相對應(yīng)[22]。小于6 mm的磨玻璃病灶可能代表非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）。AAH 和AIS 是侵襲前病變，行亞肺葉切除后的5 年無復(fù)發(fā)生存率為100%[17,25]。

2.2 外部與內(nèi)部形態(tài)特征 肺結(jié)節(jié)的典型形狀是圓形或橢圓形。就結(jié)節(jié)邊緣和輪廓而言，良性和惡性病變之間有一定的重疊。一般來說，良性結(jié)節(jié)邊界清晰、輪廓光滑，而惡性結(jié)節(jié)邊緣呈分葉、毛刺狀或不規(guī)則，但多達1/3的惡性結(jié)節(jié)邊緣平滑[26]。CT 上的暈征-結(jié)節(jié)周圍邊界不清的磨玻璃樣邊緣，可能代表出血、腫瘤局部擴散或結(jié)節(jié)周圍炎癥。惡性結(jié)節(jié)的暈征是腫瘤細胞沿著完整的肺泡壁表面增生，而沒有間質(zhì)或血管侵犯。反暈征-毛玻璃被實變環(huán)包圍，可見于隱源性肺炎或射頻消融術(shù)后肺癌結(jié)節(jié)[27,28]。分葉征是結(jié)節(jié)內(nèi)不同生長速度的結(jié)果，而毛刺征是由于惡性細胞沿著肺間質(zhì)生長。分葉和毛刺與惡性腫瘤高度相關(guān)，其中毛刺征的陽性預(yù)測值高達90%[26]。同時，分葉與毛刺在良性腫瘤中并不少見。良性結(jié)節(jié)的分葉是鄰近結(jié)締組織增生和瘢痕收縮的結(jié)果，錯構(gòu)瘤常見[29]。炎性假瘤中毛刺征的病理基礎(chǔ)是炎性結(jié)締組織的增加致使肺小葉間隔增厚，多表現(xiàn)為長毛刺[30]。

測量實性結(jié)節(jié)的衰減有助于確定是否存在脂肪或鈣化，這兩者都有重要的診斷意義。結(jié)節(jié)內(nèi)脂肪衰減（-120～-40 HU）是錯構(gòu)瘤的特征，肺癌及其他良性肺結(jié)節(jié)內(nèi)通常不含脂肪[31]。鈣化的形態(tài)學(xué)可用于判斷結(jié)節(jié)是否為良性，在非增強CT 上衰減值大于200 HU 可用于確定鈣化的存在。良性鈣化通常是中心性、彌漫性、實性或?qū)訝畹?，與先前的感染有關(guān)。類爆米花樣鈣化是錯構(gòu)瘤中軟骨樣鈣化的特征性表現(xiàn)。惡性相關(guān)鈣化更多表現(xiàn)為點狀、偏心、數(shù)量少以及無定形的鈣化[29,32]。鈣化在肺尖位置通常被認(rèn)為是陳舊性肺結(jié)核的表現(xiàn)，定期隨訪是必要的，注意病變是否新發(fā)和增長。應(yīng)特別注意疤痕樣病變，通常發(fā)現(xiàn)在肺尖，最常見的原因是結(jié)核，這些病變有可能進展為肺疤痕癌[33]?？斩吹亩x為在肺實變、腫塊或結(jié)節(jié)內(nèi)被不同厚度的壁所包圍的透明或低衰減的區(qū)域。良性疾病如膿腫（細菌）、肺結(jié)核、組織胞漿菌病、曲霉菌球以及其他真菌感染、韋格納肉芽腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，以及惡性腫瘤，特別是那些具有鱗狀細胞組織學(xué)特征的腫瘤都會出現(xiàn)空洞。在空洞性結(jié)節(jié)方面，良性病變常見光滑薄壁，而惡性病變常見厚壁不規(guī)則。由于感染性（細菌性）或炎性空洞通?？焖僮兓唐陔S訪胸部影像學(xué)可能是診斷的關(guān)鍵[34-37]。空氣支氣管征定義為以無空氣的肺為背景充滿空氣的支氣管，又稱支氣管氣象征。出現(xiàn)該征象可能表明近端氣道通暢，肺泡內(nèi)的氣體被滲出的液體、蛋白及細胞代替，實變影中見充氣的支氣管影，惡性結(jié)節(jié)比良性結(jié)節(jié)更為常見[38]。血管集束征表現(xiàn)為血管匯聚到結(jié)節(jié)，但沒有毗鄰或接觸結(jié)節(jié)邊緣，主要見于亞實性周圍型肺癌，基本原理是血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件[38]。胸膜牽拉征代表內(nèi)層胸膜向肺結(jié)節(jié)方向移動，惡性腫瘤常見，良性腫瘤也可見。純毛玻璃結(jié)節(jié)的胸膜收縮是侵襲性的預(yù)測因素[39]。

3 影像學(xué)方法

X 片是初步診斷和后期隨訪肺結(jié)節(jié)最常用的成像方式。X 片的優(yōu)點包括檢查時間短、操作方便、費用低、輻射小，但由于重疊的解剖結(jié)構(gòu)造成的低能見度可能不利于肺結(jié)節(jié)的檢出，肋骨和縱隔遮擋了高達40%的肺實質(zhì)[40]。國際肺癌篩查試驗發(fā)現(xiàn)，低劑量薄層CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查可降低肺癌患者20%的死亡率。LDCT 可以在一定程度上減少輻射，但其代價是分辨率較低[41]。目前胸部CT 仍是評估肺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)方法。增強模式動態(tài)螺旋CT 評估血管情況對鑒別良惡性SPN 有獨特的優(yōu)勢。腫瘤生長和擴大需要從鄰近組織獲得足夠的血液供應(yīng)，這一過程可能是由于血管生成因子的釋放，隨后組織內(nèi)的微血管密度增加[42]。微血管密度增加導(dǎo)致毛細血管的灌注和通透性增加，對比劑大量進入與CT 上惡性結(jié)節(jié)的強烈強化有關(guān)。既往鑒別良惡性結(jié)節(jié)的分界值定為凈強化15 HU，當(dāng)掃描顯示增強＞15 HU 時，區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)的敏感度為98%，特異度為58%[7]。隨著多層螺旋CT（MSCT）技術(shù)的進步，分界值已經(jīng)增加，最高可達30 HU。然而一些良性結(jié)節(jié)在動態(tài)增強CT 上也表現(xiàn)為強化，增強CT的特異性相對較低。18F-FDGPET 因其能夠顯示葡萄糖類似物18F-FDG 被腫瘤細胞優(yōu)先攝取而成為肺癌評估的一種重要的影像學(xué)檢查手段，以標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV 值）2.5 為分界值。有研究對1592 例SPN 患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SUVmax可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的傾向有關(guān)[43]。多項研究顯示[7，44-46]，PET-CT對惡性肺結(jié)節(jié)的敏感度為72%～94%，可以在大約15%的個體中省去不必要的手術(shù)。然而對于純磨玻璃結(jié)節(jié)及實性成分≤8 mm的亞實性肺結(jié)節(jié)，PET-CT的假陰性較高。對于＜10 mm的肺結(jié)節(jié)，其敏感度降低到10%，這可能反映了PET-CT的空間分辨率有限。此外，該技術(shù)還存在成本高和輻射大的缺點。MRI 是一個越來越受關(guān)注的研究領(lǐng)域，它比CT 有明顯的優(yōu)勢，具有無放射性、需要更少的造影劑注射等優(yōu)點[47]。傳統(tǒng)上由于組織-空氣轉(zhuǎn)換和相對較低的空間分辨率導(dǎo)致的偽影，MRI 被阻礙成為SPN的常規(guī)成像方式。最近MRI 技術(shù)的進展，如DWI、DCE、3D GRE VIBE 等序列方面結(jié)合運動學(xué)和形態(tài)學(xué)參數(shù)改善了肺部圖像質(zhì)量，可以發(fā)揮補充作用，并有望使動態(tài)MRI 成為SPN的一種替代標(biāo)準(zhǔn)方法[48,49]。

4 活檢

支氣管鏡檢查是一種微創(chuàng)方法，內(nèi)鏡診斷方法包括支氣管肺泡灌洗、支氣管鏡下細胞學(xué)刷檢或活檢、透視下經(jīng)支氣管鏡肺活檢、放射狀探頭支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)（R-EBUS）、超細支氣管鏡、電磁導(dǎo)航支氣管鏡（EBN）、虛擬支氣管鏡導(dǎo)航（VBN）。常規(guī)氣管鏡檢查對支氣管內(nèi)病變敏感性高，但對直徑＜2 cm的周圍性肺結(jié)節(jié)操作難度大、確診率低[10]。R-EBUS 使用的是末端安裝有超聲單元的柔性探頭，該探頭可產(chǎn)生360°的超聲視野，從而能夠準(zhǔn)確地實時檢測固體病變，允許評估支氣管表面以外的病變[50]。研究發(fā)現(xiàn)，放射狀探針診斷對20 mm 以下和20 mm 以上的外周結(jié)節(jié)病灶總診斷率分別為56%和78%，該方法的并發(fā)癥發(fā)生率為0～7.4%，合并氣胸發(fā)生率為1.0%，其中0.4% 需要胸腔引流[51]。超細支氣管鏡（外徑約2.8～3.5 mm）的發(fā)展使橫穿小氣道的可操作性更強。有研究對356 個用超細支氣管鏡活檢的肺結(jié)節(jié)（直徑中位數(shù)為19 mm）進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)病灶診斷率為70.1%[52]。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（ENB）利用外部產(chǎn)生的磁場引導(dǎo)支氣管鏡和儀器到達目標(biāo)病灶。有研究使用SuperDimension 導(dǎo)航系統(tǒng)對平均直徑為20 mm的結(jié)節(jié)進行ENB 評估，在接受ENB治療的1157 例患者中，94%的患者完成了導(dǎo)航，診斷成功率為73%[53]。虛擬支氣管鏡導(dǎo)航（VBN）可從白光圖像中識別圖案，并將信息集成到一個虛擬地圖中，在這個虛擬地圖中，目標(biāo)和其他結(jié)構(gòu)可以被疊加[54]。引導(dǎo)式支氣管鏡檢查的相關(guān)研究較少，Wang Memoli JS 等[55]評估了3052 個單獨的肺結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)所有引導(dǎo)性支氣管鏡檢查合并診斷率為70%。

經(jīng)皮肺穿刺活檢（percutaneous transthoracic needle biopsy，TTNB）通常在CT 掃描下進行，對惡性腫瘤具有高敏感性及特異性，包括切割針和細針針吸活檢兩種方式，是臨床診斷肺部周圍性肺結(jié)節(jié)的重要檢查方法。研究表明[56]，切割針活檢術(shù)后氣胸、出血的發(fā)生率均高于細針針吸活檢，但切割針活檢提供的組織學(xué)標(biāo)本量充足，對良性病灶的診斷率較高（52%～91%）。Fleischner 學(xué)會指南建議[15]，如果首選非手術(shù)治療，經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)不推薦用于純磨玻璃結(jié)節(jié)。這主要因為經(jīng)皮肺穿刺活檢對于非實性結(jié)節(jié)較低的診斷率以及假陰性結(jié)果的可能性較高，研究顯示[57]，經(jīng)皮肺穿刺活檢對＜10 mm的磨玻璃肺結(jié)節(jié)的診斷率僅為35%。

胸腔鏡和縱膈鏡作為手術(shù)活檢方式，創(chuàng)傷大，風(fēng)險高，不被臨床廣泛應(yīng)用。但外科活檢對于手術(shù)意愿強烈良性肺結(jié)節(jié)患者可以減輕其精神負擔(dān)，惡性肺結(jié)節(jié)可在明確病理診斷的同時達到治療目的。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）與機器人輔助胸腔鏡手術(shù)（robot-assisted thoracic surgery，RATS）在惡性風(fēng)險較高的肺結(jié)節(jié)中逐漸成為推薦的策略[58]。作為微創(chuàng)胸外科手術(shù)方式，VATS 與RATS 創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，二者在淋巴結(jié)切除數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)開胸手術(shù)[59]。

5 人工智能

人工智能（artificial intelligence，AI）指執(zhí)行模仿人類認(rèn)知功能和智能的技術(shù)[60]。AI 在醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域都有應(yīng)用，包括醫(yī)學(xué)診斷、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計、機器人技術(shù)和人類生物學(xué)。以肺癌篩查為例，AI的一個分支為機器學(xué)習(xí)。這種技術(shù)可以作為一個計算機輔助診斷系統(tǒng)（computer-aided detection systems，CAD），用于識別候選結(jié)節(jié)并盡可能多地檢索與診斷相關(guān)的信息[61]。深度學(xué)習(xí)是一種讓計算機從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)高維特征的方法，它的應(yīng)用大大提高了AI 系統(tǒng)的性能。在圖像分析方面，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networ，CNN）是首選的方法，使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)訓(xùn)練的CNN 已經(jīng)在醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的模式檢測、識別、分割和分類應(yīng)用中占據(jù)主導(dǎo)地位。與傳統(tǒng)CAD 系統(tǒng)相比，CNN的關(guān)鍵進步是它們能夠自我學(xué)習(xí)以前未知的特征，最大限度地提高分類能力[62]。AI算法與放射科醫(yī)生相比，算法表現(xiàn)出稍差或相當(dāng)?shù)拿舾行?，但肺結(jié)節(jié)診斷的假陽性率明顯增加[63]。此外，在CNN 用于臨床實踐之前還有許多障礙需要克服。由于CNN 是“自我學(xué)習(xí)”的，這使得很難確定一個系統(tǒng)是如何得出特定結(jié)論的，訓(xùn)練CNN 還需要大量經(jīng)過驗證的數(shù)據(jù)。在目前的狀態(tài)下，AI 算法可以在CT 掃描肺癌篩查時為放射科醫(yī)生提供支持。許多AI 研究描述了檢測肺結(jié)節(jié)的新架構(gòu)，其參考標(biāo)準(zhǔn)是由放射科醫(yī)生的共識設(shè)定的。然而，診斷的最終目標(biāo)不是發(fā)現(xiàn)所有的結(jié)節(jié)，而是發(fā)現(xiàn)所有的惡性結(jié)節(jié)。因此，未來AI的研究重點應(yīng)該放在癌癥檢測的參考標(biāo)準(zhǔn)以及在基于深度學(xué)習(xí)的新算法的大規(guī)模驗證上。

6 總結(jié)與展望

肺良惡性肺結(jié)節(jié)的診斷是臨床醫(yī)生面臨的的挑戰(zhàn)。一般需綜合評估肺結(jié)節(jié)，避免漏診及過度檢查。CT 仍然是目前篩查和診斷肺結(jié)節(jié)的主要方法，PET/CT、MRI、AI 等方法在肺結(jié)節(jié)的定性和預(yù)測方面也顯示出一定的優(yōu)勢。近年來，R-EBUS、ENB、TTNB等活檢術(shù)極大地提高了肺結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性。然而，肺結(jié)節(jié)管理的最佳方法往往不明確，期待未來能夠開展多學(xué)科研究，以提高肺結(jié)節(jié)的診斷水平，改善患者的臨床結(jié)局。