重視老年胰腺癌的診斷和治療

許耀麟，韓思陽，樓文暉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科，上海200433

最新的大型流行病學(xué)研究顯示，胰腺癌在中國及西方發(fā)達國家的發(fā)病率和死亡人數(shù)均有所升高，5年生存率僅10%左右［1］。近年來，隨著經(jīng)濟水平提高與醫(yī)療技術(shù)進步，許多國家和地區(qū)逐漸進入老齡化。在臨床實踐中，老年胰腺癌患者數(shù)和其在胰腺癌總體患者中的構(gòu)成比也在不斷增加。2021年發(fā)表于《中華流行病學(xué)雜志》的研究顯示，胰腺癌發(fā)病率及死亡率的年齡效應(yīng)總體隨年齡增長而上升，在70 ～80 歲時年齡效應(yīng)最大［2］?？梢娫谖磥淼呐R床診療工作中，老年胰腺癌患者的比例將逐漸增加，這部分患者的診療應(yīng)當(dāng)獲得更多的關(guān)注。但目前對老年胰腺癌患者的診治仍存在很多問題，突出的表現(xiàn)是對老年胰腺癌患者的診治采取的消極態(tài)度，由于治療不足而影響了總體的治療效果。

1 老年胰腺癌的診治現(xiàn)狀

臨床上對于“老年”的定義目前仍存在爭議。老年人有其特殊的生理、心理及社會學(xué)特征。目前大部分腫瘤學(xué)研究沿用的是世界衛(wèi)生組織對于“老年”的定義，即年齡為65 歲及以上人群［3］。另一方面，不同腫瘤有其特殊的高發(fā)年齡段，如胰腺癌的高發(fā)年齡段在65 ～75 歲［2］。因此，對于老年胰腺癌患者的定義目前仍無統(tǒng)一共識，大部分研究的定義為年齡65 ～75歲及以上的胰腺癌患者。

臨床實踐中老年患者往往有較多合并癥，體力狀況較非老年患者差，加之胰腺癌預(yù)后較差，因此對老年胰腺癌患者多采取相對保守的治療手段，患者接受規(guī)范化治療的比例較低，導(dǎo)致預(yù)后較非老年胰腺癌患者差［4］。Shaib 等［5］于2018年發(fā)表的流行病學(xué)研究納入了5 975例年齡＞65 歲的胰腺癌患者，結(jié)果顯示在不伴有遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中，接受手術(shù)的患者比例僅為40%，16%的患者沒有接受任何治療；對于66 ～74歲的患者，手術(shù)和化療是長期生存的有利因素；但對于≥75 歲的患者而言，手術(shù)和化療并未明顯改善預(yù)后。另有2014年的流行病學(xué)研究納入了10 505 例＞65 歲的胰腺癌患者，其中超過半數(shù)的患者沒有接受任何治療［6］。2017年，日本發(fā)表的一項臨床研究共納入895 例不可切除胰腺癌患者， ＞65 歲的患者中一半具有化療指征且無明顯禁忌證，但這些患者中只有不到一半接受了化療；接受對癥支持治療的患者幾乎均由患者家屬和醫(yī)師依據(jù)患者年齡做出治療方案的選擇［7］。

老年患者常有較多的合并癥，因此抗腫瘤治療面臨更大的挑戰(zhàn)?；颊邔κ中g(shù)、麻醉藥物、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后放化療的耐受性下降，常見的臨床特征有以下幾個方面：（1）術(shù)前營養(yǎng)狀況較差；（2）合并心腦血管疾病，服用抗血小板藥和抗凝藥物的比例較高；（3）術(shù)前心肺功能儲備較差，術(shù)后臟器功能恢復(fù)較慢，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高；（4）輔助治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此，老年胰腺癌患者的治療策略應(yīng)當(dāng)有別于非老年患者。

2 老年胰腺癌患者病情評估

常規(guī)診療中對老年胰腺癌患者的病情評估包括對患者胰腺病損的評估及一般情況的評估，這極大程度上決定了患者的治療策略和預(yù)后。對于一般情況的評估，除臨床中常用的美國東部腫瘤協(xié)作組評分及營養(yǎng)學(xué)指標（如白蛋白和前白蛋白等），2005年Hurria等［8］建立了一份專門用于惡性腫瘤老年患者一般情況評估的量表。內(nèi)容涵蓋了患者認知情況、社會心理學(xué)狀況和合并癥等，但由于評估內(nèi)容繁多，目前臨床上并未大范圍推廣。

與此同時，近年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注患者的“生物學(xué)年齡”而非患者的實際年齡。生物學(xué)衰老是指生命過程中機體受到的不可逆性損傷，損傷來源包括但不限于腫瘤、慢性疾病或環(huán)境暴露等。生物學(xué)年齡常見的評估項目包括p16INK4a基因檢測、DNA 甲基化程度、端粒長度、炎癥指標和身體機能評估指數(shù)（如pace of aging）等。這些指標可更加個體化、精細化地反映患者個體情況，對患者疾病治療的預(yù)后也有一定的預(yù)測作用，其檢測已在腫瘤學(xué)研究中逐漸開展，將成為未來老年胰腺癌精準醫(yī)療的研究方向之一［9］。

3 老年胰腺癌患者的治療策略

3.1 可切除胰腺癌患者

傳統(tǒng)觀念認為老年胰腺癌患者可能無法耐受胰十二指腸切除術(shù)等手術(shù)范圍較大的手術(shù)。但臨床研究數(shù)據(jù)表明，在專業(yè)的綜合性胰腺外科中心，經(jīng)過完善的術(shù)前評估，胰十二指腸切除術(shù)可以在老年患者中安全地實施，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可能略高于非老年患者，但仍在可接受范圍中［10］。因此，年齡不應(yīng)是胰腺切除手術(shù)的禁忌證。在胰腺癌圍手術(shù)期診療中，應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病，通過多學(xué)科團隊協(xié)作，調(diào)整患者圍手術(shù)期狀態(tài)，為胰腺手術(shù)創(chuàng)造較好的條件。與此同時，精細的術(shù)后管理以及對并發(fā)癥的監(jiān)測和及時處理也是圍手術(shù)期工作的重中之重，不可忽視。這些治療準則雖適用于所有年齡段的胰腺癌患者，但對于老年胰腺癌患者而言，完善、精細的圍手術(shù)期管理顯得尤為重要。

對于已接受腫瘤切除的老年胰腺癌患者，應(yīng)重視術(shù)后輔助治療。臨床研究證實，接受術(shù)后輔助化療可顯著改善老年胰腺癌患者的預(yù)后；與同樣接受術(shù)后輔助化療的非老年患者相比，老年胰腺癌患者的預(yù)后并無明顯劣勢［11］。Nagrial 等［11］的研究共納入439 例接受胰腺腫瘤切除的胰腺癌患者?！?0 歲的患者中，接受術(shù)后輔助化療的患者中位生存期顯著優(yōu)于未接受術(shù)后輔助化療的患者（21.8 個月vs13.1 個月）；接受術(shù)后輔助化療的患者中，＜70 歲和≥70 歲患者的中位生存期為21.8 個月和22.5 個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于化療方案的選擇，目前尚缺乏針對老年胰腺癌患者輔助化療方案的臨床研究，大部分證據(jù)來源于已發(fā)表臨床研究的年齡亞組分析。對已行胰腺腫瘤切除的老年胰腺癌患者，規(guī)范接受術(shù)后輔助化療以及關(guān)注化療的毒副反應(yīng)較化療方案的選擇更加重要。若患者體力狀況佳，可考慮行多藥聯(lián)合化療，如改良FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱等；若患者體力狀況一般或聯(lián)合化療毒副反應(yīng)明顯，可選擇替吉奧單藥治療［12-14］。

3.2 局部晚期及伴遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者

近年來，針對局部晚期或伴遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌綜合治療技術(shù)研發(fā)及臨床研究發(fā)展迅速，但僅有少部分研究納入老年胰腺癌患者或?qū)υ撊后w進行單獨的療效及不良反應(yīng)分析。以下將分別從化療、放療及靶向和免疫治療展開討論。

3.2.1 化療 目前，化療仍是老年胰腺癌患者重要的治療手段。針對不可切除老年胰腺癌患者的臨床研究顯示，在患者體能狀況允許的前提下，應(yīng)當(dāng)選擇聯(lián)合化療方案（如前文提及的改良FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇等），其中位生存期為11.7～16.6 個月，治療效果與非老年患者并無差異；但老年患者的嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率高于非老年患者［7，15-16］。因此，在化療過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)更加重視老年患者化療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生，及時進行化療藥物劑量或方案的調(diào)整。

3.2.2 放療 與此同時，放療在老年胰腺癌綜合治療中的地位也逐漸提高。放療對癌痛的控制更佳，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但目前尚缺乏病例對照研究比較放化療與單純化療對不可切除老年胰腺癌患者的療效。放療技術(shù)選擇以立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）為主，理由是SBRT 的療程更短，無需進行同步化療，可降低老年患者毒副反應(yīng)的發(fā)生率［17］。但由于放療靶區(qū)勾畫和劑量估算等過程對放療科臨床醫(yī)師及相關(guān)技術(shù)人員的要求較高，因此放療可在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心開展，可作為不可切除老年胰腺癌患者的備選治療方案。

3.2.3 靶向和免疫治療 另外，目前尚無針對老年胰腺癌患者免疫及靶向治療的臨床研究，缺乏可供參考的數(shù)據(jù)。因此，在臨床實踐中遵循最新版中國胰腺癌診療指南建議，在條件允許的情況下對所有年齡段的胰腺癌患者開展基因檢測，包括但不限于BRCA1／2、NTRK1／2／3、PALB2、ATM／ATR和RAS等。存在BRCA1／2 基因突變的患者首選含鉑方案，若鉑類藥物治療后無進展生存期≥16 周，建議以奧拉帕尼維持治療［18］。

4 老年胰腺癌患者的支持治療

由于胰腺特殊的解剖位置及較差的生物學(xué)行為特征，胰腺癌患者可出現(xiàn)諸如黃疸、消化道梗阻、癌痛和惡液質(zhì)等臨床表現(xiàn)。與此同時，老年患者由于器官功能儲備不足，在合并上述癥狀時可能出現(xiàn)更快速的病情進展及器官功能衰竭，嚴重影響患者的后續(xù)治療及生活質(zhì)量。因此，需要及時、科學(xué)地給予老年胰腺癌患者恰當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>

胰腺頭部及鉤突解剖位置毗鄰膽總管，部分胰頭及鉤突惡性腫瘤患者病程中可出現(xiàn)梗阻性黃疸，伴有皮膚瘙癢、厭食和消化不良等癥狀，對老年患者的生活質(zhì)量、肝功能、凝血功能及營養(yǎng)狀況等有非常嚴重的影響，需及時干預(yù)。對于有手術(shù)指征的老年患者，若合并膽管炎或黃疸癥狀明顯，可考慮進行術(shù)前膽管引流；對于無法手術(shù)的患者，膽管引流可有效改善老年患者的黃疸和厭食等癥狀，明顯改善老年患者的生活質(zhì)量。常見的引流方式包括經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、內(nèi)鏡逆行膽管引流（endoscopic retrograde biliary drainage， ERBD）和內(nèi)鏡鼻膽管引流等。ERBD 支架包括塑料支架和自膨脹金屬支架（self-expandable metal stents， SEMS）等，其中SEMS 主要分為覆膜SEMS 和非覆膜SEMS。擬手術(shù)的患者可選擇ERBD置入塑料支架或行PTBD；對于不可切除的老年胰腺癌患者，SEMS 較PTBD 是更優(yōu)的選擇，患者不會因為膽汁外引流而引起水電解質(zhì)紊亂，影響消化功能及營養(yǎng)狀況。

部分老年胰腺癌患者可能以嘔吐、腹痛、腹脹和停止排便／排氣等消化道梗阻癥狀就診。老年患者基礎(chǔ)情況較差，若未得到及時有效診治，病情將迅速進展。此時需多科室配合盡可能快速、完善地評估病情，包括患者的一般情況和病變范圍等，并綜合患者及家屬的治療意愿擬定治療方案。手術(shù)以解決梗阻癥狀為主要目的，若患者病情無法耐受手術(shù)，可考慮行內(nèi)鏡下支架置入術(shù)，以期解除消化道梗阻，盡可能使老年患者恢復(fù)進食，改善其營養(yǎng)狀況，提高患者生活質(zhì)量，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。

與此同時，晚期老年胰腺癌患者的疼痛也應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。老年患者由于溝通表達能力較弱、傳統(tǒng)觀念保守等問題，加之一般情況可能無法耐受大劑量的鎮(zhèn)痛藥物使用，接受規(guī)范化癌痛診療的比例較低。對于晚期胰腺癌癌痛的治療，除了常用的“癌癥三階梯止痛治療”，高強度聚焦超聲治療、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)阻滯、放療與鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵植入等新技術(shù)目前已在國內(nèi)多個醫(yī)療中心開展，且已有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持，療效確切。行之有效的疼痛治療不僅能夠改善老年患者的生活質(zhì)量，也能一定程度減輕癌癥給患者及其家庭帶來的心理負擔(dān)。

綜上所述，老年胰腺癌患者的診療在臨床工作中容易被忽視，規(guī)范治療比例較低。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者就診時的病情制訂個性化的治療策略。與此同時，對癥支持治療可顯著提升晚期老年胰腺癌患者的生活質(zhì)量，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。