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    影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用現(xiàn)況和進展

    2022-11-23 15:09:23蔣婷婷綜述王旭審校
    影像診斷與介入放射學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:組學(xué)分級病理

    蔣婷婷 綜述 王旭 審校

    腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,且其檢出率隨著檢查技術(shù)的進步逐年增加,國際癌癥組織(International Agency for Research on Cancer,IARC)的最新數(shù)據(jù)顯示,2020 年國內(nèi)的腎癌發(fā)病人數(shù)為661345,發(fā)病率為4.8/10 萬[1]。CT 和MRI 是RCC 早期診斷及評估中常用的影像檢查方法,其中MRI 在評估不確定性囊性腫塊、局部侵犯和血管擴張方面優(yōu)于CT[2]。然而,RCC 的影像學(xué)診斷很大程度上依賴于放射科醫(yī)生對影像數(shù)據(jù)的主觀判定,在與部分良性腎腫瘤的鑒別及其預(yù)后預(yù)測等方面仍然是一個挑戰(zhàn)。目前臨床上急需探索出更加準(zhǔn)確、高效的方法,用于腫瘤術(shù)前診斷及療效預(yù)測。影像組學(xué)應(yīng)用高通量的方法將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為定量、可挖掘、高維的數(shù)據(jù),包括顏色、紋理和形狀分析[3,4]。與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查相比,影像組學(xué)能夠幫助醫(yī)生通過人工智能(artificial intelligence,AI)方法來提取肉眼無法識別的定量特征,從而提高疾病診斷及預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。近年來,隨著AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展,影像組學(xué)在RCC 中的應(yīng)用也逐漸增多,本文旨在對影像組學(xué)在RCC 中的應(yīng)用現(xiàn)況和進展作綜述一篇。

    影像組學(xué)流程

    目前影像組學(xué)主要的工作流程包括:(1)數(shù)據(jù)采集;(2)圖像分割;(3)提取及量化特征;(4)建模及分析等。數(shù)據(jù)采集時,需對獲取的圖像進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。圖像分割是是圖像分析的第一步,將病灶作為興趣區(qū)(region of interest,ROI)進行勾畫,包括手動、半自動和全自動三種分割方法。然后對ROI 進行特征提取。提取的特征包括:一階直方圖特征、二階特征及高階特征等。最后進行建模和分析,通常將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練組和測試組,對訓(xùn)練組常用的建模方法有邏輯回歸(logistic regression,LR)、支持向量機(support vector machine,SVM)、隨機森林(random forest,RF)、K-最鄰近(K-nearest neighbour,KNN)及決策樹(decision tree,DT)等。在模型評價方面,目前大多研究應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)并計算曲線下面積(area under curve,AUC)作為定量評估模型效能的指標(biāo)[5],AUC 越接近于1 說明模型效能越好。

    近年來深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)模型在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域迅速發(fā)展,是機器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)的一個分支,主要模型有人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)這兩種,其特征提取并不依靠人工,而是機器自動提取的,可直接處理圖像數(shù)據(jù)并建立分類模型。相較于傳統(tǒng)的建模方式,可提高影像組學(xué)的工作效率[6,7]。

    影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用

    1.良惡性鑒別

    RCC 最常見的亞型依次為腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)、乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)和嫌色細(xì)胞癌(chromophobe cell carcinoma,chrRCC)[8]。值得注意的是,部分或根治性腎切除術(shù)后,約30%腎腫瘤術(shù)后病理結(jié)果為良性[9]。乏脂型血管平滑肌脂肪瘤(fat-poor angiomyolipoma,fp-AML)及嗜酸細(xì)胞腺瘤(renal oncocytoma,RO)是常見的腎良性腫瘤,但在影像學(xué)上易被誤診為RCC[10]。不同類型腎腫瘤的治療選擇和預(yù)后存在差異,因此,術(shù)前鑒別腎腫瘤的病理類型具有重要的臨床意義。

    以往一些學(xué)者對fp-AML 和RCC 患者進行CT紋理分析(CT texture anaylsis,CTTA),發(fā)現(xiàn)CTTA在區(qū)分fp-AML 和RCC 方面也有較好的預(yù)測效果[11-13]。此外,Ma 等[14]不僅發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型鑒別診斷能力優(yōu)于常規(guī)CT 圖像,且還發(fā)現(xiàn)基于平掃CT 圖像的模型AUC 值高于皮髓質(zhì)期及排泄期CT 圖像模型。然而,這些研究僅僅局限于區(qū)分fp-AML 和RCC,在區(qū)分其他良性腫瘤(如RO)的價值仍不清楚。相較于之前研究,Deng 等[15]增加了RO組患者,通過CTTA 比較RCC 與良性腎腫瘤之間區(qū)別,發(fā)現(xiàn)RCC 的精細(xì)空間濾波熵明顯高于良性腫瘤。Yu 等[16]評估了CTTA在區(qū)分RO和RCC亞型方面的作用,ML模型區(qū)分ccRCC 和RO、pRCC 與RO 的能力較好,AUC 分別為0.93 和0.99。Erdim等[17]使用8 種ML 算法,構(gòu)建了基于CT 增強影像的良惡性腎腫塊鑒別診斷預(yù)測模型,其中RF 模型準(zhǔn)確度和AUC 最高,分別為91.7%和0.916。其他研究則使用了DL 模型,如CNN 可以準(zhǔn)確分類chrRCC和RO,同時與最終病理結(jié)果相比,敏感度也達(dá)到100%[18]。綜上所述,影像組學(xué)在腎腫瘤良惡性鑒別方面的研究已較為成熟,隨著深度學(xué)習(xí)的不斷創(chuàng)新發(fā)展及更大樣本量的臨床驗證,未來影像組學(xué)技術(shù)將成為鑒別腎腫塊良惡性的一種新型影像工具。

    2.病理亞型分類

    RCC 患者中ccRCC 占70%,pRCC 占10%~15%,chrRCC 占5%,且ccRCC 惡性程度最高、預(yù)后較差,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高[19]。大多數(shù)ccRCC 動脈期表現(xiàn)出顯著強化,根據(jù)其強化方式可與非ccRCC 鑒別,但pRCC 與chrRCC 影像表現(xiàn)存在重疊,鑒別較為困難。Leng 等[20]基于CT 增強圖像的影像組學(xué)特征對ccRCC、pRCC 及AML 進行異質(zhì)性評分,結(jié)果顯示ccRCC 異質(zhì)性更高。另外,Wang等[21]探討基于MRI 影像組學(xué)模型是否可區(qū)分ccRCC、pRCC 和chrRCC,結(jié)果表明根 據(jù) 多序列MRI 提取的特征可以對RCC 病理亞型進行鑒別。

    近年來機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)快速發(fā)展,可從圖像數(shù)據(jù)中自動提取和分析直方圖、紋理和形狀特征,避免手動勾畫的局限性。Han 等[22]納入169 例RCC 患者通過訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測RCC 亞型的性能,組合出3 種分類模型,其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC 分別為0.64~0.98、0.83~0.93、0.84~0.88、0.87~0.93。Sun 等[23]比較了ML 模型和放射科專家對254 例RCC、26 例fp-AML 和10 例RO 的診斷能力,結(jié)果顯示機器學(xué)習(xí)模型在區(qū)分腎腫塊病理類型方面優(yōu)于放射科專家;ccRCC 具有較低的均勻性和最大值、較高的相關(guān)性信息量度,顯示出其高異質(zhì)性的生物學(xué)特性。同樣,Xi 等[24]基于MRI 開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型以區(qū)分良性腎腫瘤和RCC 亞型,并將其與四位放射科專家進行比較,結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度。因此,從CT、MRI 圖像中提取的影像組學(xué)特征可有效幫助發(fā)現(xiàn)肉眼眼無法識別的差異,有助于區(qū)分組織學(xué)亞型,定制精準(zhǔn)治療方案。然而目前面臨的問題是樣本量較少且缺少相關(guān)罕見RCC 亞型的研究。

    3.病理分級預(yù)測

    病理分級是RCC 侵襲性和預(yù)后的獨立預(yù)測因子,與RCC 轉(zhuǎn)移的發(fā)生率密切相關(guān)。因此,在治療前評估RCC 分級很大程度上有助于預(yù)后風(fēng)險評估。過往RCC 病理核分級應(yīng)用最廣泛的是Fuhrman 分級系統(tǒng)。由于穿刺活檢在實際應(yīng)用中的局限性,通過無創(chuàng)的影像學(xué)方法評估RCC 的病理分級具有重要的臨床價值。

    Ding等[25]比較了基于增強CT圖像的非紋理特征和紋理特征模型預(yù)測高級別(Fuhrman Ⅲ~Ⅳ)和低級別(Fuhrman Ⅰ~Ⅱ)ccRCC,采用LR 構(gòu)建訓(xùn)練組預(yù)測模型,結(jié)果顯示基于紋理特征模型(有或無非紋理特征)預(yù)測性能優(yōu)于其他模型(P<0.05)。Goyal 等[26]研究發(fā)現(xiàn)MRI 紋理特征在區(qū)分ccRCC和非ccRCC 以及ccRCC 病理分級中的表現(xiàn)出較好的診斷性能。

    由于Fuhrman 分級系統(tǒng)存在一定的局限性,2016 版WHO 腎臟腫瘤新分類提出新的病理分級標(biāo)準(zhǔn),稱為WHO/國際泌尿病理學(xué)會(International Society of Urological Pathology,ISUP)病理分級[27]。近年來多數(shù)學(xué)者采用新的分級標(biāo)準(zhǔn),通過提取CT平掃或增強圖像的紋理特征建立預(yù)測模型,發(fā)現(xiàn)其對預(yù)測ccRCC 病理分級有較高診斷效能[28-31],其中Zhou 等[31]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合影像組學(xué)特征和臨床特征的模型具有更好的預(yù)測性能。Dwivedi 等[32]基于MRI 構(gòu)建影像組學(xué)模型用來預(yù)測高級別ccRCC及腫瘤性壞死,提示影像組學(xué)模型在預(yù)測ccRCC的高級別組織學(xué)方面優(yōu)于單純腫瘤大小。Cui 等[33]研究表明基于MRI 和CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型是區(qū)分高、低級別ccRCC 的可靠預(yù)測因子,其中基于全序列MR 序列和全期相CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型在ccRCC 分級中可能優(yōu)于基于單獨序列或單獨期相CT 圖像的模型,并進行了外部驗證。影像組學(xué)在術(shù)前鑒別RCC 病理分級方面有一定的價值,且基于多期相圖像時,準(zhǔn)確度較高。另外,基于MRI 圖像的影像模型的診斷性能優(yōu)勢甚微(相較于CT),可能的原因是樣本量偏小。

    4.TNM 分期

    TNM 分期與RCC 患者的預(yù)后存在密切關(guān)系,如果RCC 出現(xiàn)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是預(yù)后不良。但傳統(tǒng)影像檢查對腎竇及腎包膜是否侵犯的靈敏度較低,導(dǎo)致部分患者TNM 分期準(zhǔn)確性欠佳。Demirjian等[34]除了進行核型分級預(yù)測,還增加了病理分期的評估,研究結(jié)果證實基于多期增強CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型可區(qū)分ccRCC 的組織學(xué)分級和TNM分期,其AUC 值分別為0.70、0.80。Yaar 等[35]回顧分析了77 例RCC 患者,使用CTTA 研究其組織學(xué)亞型、Fuhrman 分級和TNM 分期的相關(guān)性,結(jié)果表明灰度不均勻性和游程長度不均勻性參數(shù)在低級別和低分期腫瘤中顯著降低。Hussain 等[36]在深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架中提出了一種可學(xué)習(xí)的圖像直方圖,這種新方法可在不同強度譜中分離RCC的CT 紋理特征,從而有效地對RCC 進行TNM 分期及病理分級,其分期和分級的準(zhǔn)確率分別為83%和80%。

    此外,腎包膜浸潤是區(qū)分T2和T3分期的重要因 素[37]。Yang等[38]基于CT平掃及增強圖像構(gòu)建五種不同的機器學(xué)習(xí)分類器在126 例RCC 患者中應(yīng)用,結(jié)果顯示影像組學(xué)特征與RCC 的腎包膜浸潤有一定的相關(guān)性,特別是皮髓質(zhì)期腫瘤的特征可預(yù)測腎包膜浸潤。上述研究部分證實基于對比增強圖像模型預(yù)測效果更好,然而部分研究發(fā)現(xiàn)基于非增強圖像模型亦有較好的結(jié)果,這個問題未來還需要擴大樣本量研究。

    5.治療反應(yīng)評估及療效預(yù)測

    在常規(guī)的臨床實踐中,影像學(xué)檢查常被用于評估患者的治療反應(yīng)及療效預(yù)測,但對于轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC)患者的治療反應(yīng)評估復(fù)雜,可能會出現(xiàn)影像學(xué)假性進展,導(dǎo)致許多患者過度治療,然而基于可測量病灶大小的治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)目前已達(dá)到極限[39]。因此,基于影像組學(xué)探索新的生物標(biāo)志物用于評估治療反應(yīng)及療效預(yù)測具有一定的臨床意義。

    氟胸嘧啶(fluorothymidine)是常用于細(xì)胞增殖和相關(guān)治療效果成像的PET 示蹤劑,一項前瞻性研究顯示,綜合FLT-PET/MRI 影像組學(xué)分析晚期mRCC 的治療反應(yīng),結(jié)果表明T2WI 和ADC 影像學(xué)特征可捕捉到解剖結(jié)構(gòu)的亞視覺變化,從而量化了舒尼替尼治療后腫瘤顯微結(jié)構(gòu)的變化[40]。Khene 等[41]使用KNN、RF、LR 和SVM 算法構(gòu)建影像組學(xué)模型用來預(yù)測mRCC 納武單抗的治療反應(yīng),模型的準(zhǔn)確度為71%~91%,AUC 為0.67~0.92;其中LR 模型的準(zhǔn)確度和AUC 值最高。Haider等[42]基于CTTA 評估了舒尼替尼治療后ccRCC 患者的無進展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS),發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)差(normalized standard deviation,nSD)和熵是OS的預(yù)測因子,同時nSD 也是PFS 的預(yù)測因子;該研究還發(fā)現(xiàn)通過結(jié)合nSD 與國際mRCC 數(shù)據(jù)庫模型(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Model,IMDC)對OS 的預(yù)測效能優(yōu)于單獨使用IMDC。Ming 等[43]基于影像組學(xué)、臨床病理和術(shù)前CT 特征聯(lián)合的列線圖表模型預(yù)測ccRCC 患者的無病生存期和OS 方面價值,發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與無病生存期(disease-free survival,DFS)和OS 獨立相關(guān),該模型在預(yù)測OS 及DFS 的C 指數(shù)分別為0.943、0.825,可準(zhǔn)確進行預(yù)后和生存分析。Huang 等[44]研究提示聯(lián)合CT 增強圖像特征和潛在的基因組學(xué)特征構(gòu)建模型助于對ccRCC患者進行全面的預(yù)后評估。由此可見近年的研究已從單純鑒別腫瘤類型轉(zhuǎn)為預(yù)測腫瘤療效的方向,但多數(shù)研究僅處于初始階段,缺乏大量臨床驗證,未來影像組學(xué)研究是否可作為早期腫瘤治療的反應(yīng)性指標(biāo)還需探索。

    6.影像基因組學(xué)

    近年來相關(guān)研究顯示,可通過影像組學(xué)預(yù)測腫瘤的基因狀態(tài)(包括基因序列、基因表達(dá)等),部分腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)異質(zhì)性是導(dǎo)致疾病進展和預(yù)后差異的根本原因[45-47]。Kocak 等[48]納入161例ccRCC患者(74例伴PBRM1突變,87例不伴PBRM1突變),通過比較機器學(xué)習(xí)和RF 兩種算法預(yù)測ccRCC PBRMl 突變潛力,結(jié)果顯示兩種模型均有較好的預(yù)測性能,且RF 模型的性能優(yōu)于機器學(xué)習(xí)。Kocak等[49]另一項研究基于機器學(xué)習(xí)模型對65 例ccRCC(13 例伴BAP1 突變,52 例不伴BAP1 突變)進行CTTA,其構(gòu)建的RF 模型的診斷符合率為84.6%、AUC為0.897。Yin 等[50]基于PET/MRI 聯(lián)合影像組學(xué)可作為ccRCC 患者ccA 和ccB 分子亞型疾病風(fēng)險的替代生物標(biāo)志物,其模型對ccA 與ccB 亞型的分類診斷符合率達(dá)86.96%~95.65%。Li 等[51]研究發(fā)現(xiàn)大多RCC 亞型的影像特征與VHL 基因突變相關(guān),還強調(diào)了當(dāng)影像特征能夠反映RCC 的潛在分子基礎(chǔ)時,影像組學(xué)模型可以更加準(zhǔn)確性和可解釋性。僅通過影像學(xué)特征能夠反映RCC潛在分子基礎(chǔ)。Gao 等[52]通過TCGA數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了基因組學(xué)特征、通過TCIA-KIRC 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了缺氧基因相關(guān)影像基因組學(xué)生物標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)在TCGA 數(shù)據(jù)庫中,由5 個基因(IFT57、PABPN1、RNF10、RNF19B和UBE2T)組成的缺氧基因組學(xué)特征與ccRCC 患者的生存顯著相關(guān)。由于生物標(biāo)志物檢查費用昂貴,目前文獻(xiàn)較少,接下來可以發(fā)現(xiàn)更多未知的影像基因組學(xué)生物標(biāo)志物,從而提升影像組學(xué)模型對臨床結(jié)果預(yù)測的精確性及可解釋性。

    問題與展望

    盡管影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究很多,但其臨床實際應(yīng)用仍面臨很多挑戰(zhàn):(1)標(biāo)準(zhǔn)化:臨床對于研究設(shè)計、影像組學(xué)方法、特征提取和檢查設(shè)備及參數(shù)等缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致研究結(jié)果可重復(fù)性差;(2)樣本量:目前RCC 影像組學(xué)研究樣本量偏小,且為回顧性分析,缺乏外部驗證,尚需大樣本量的多中心、前瞻性研究進行驗證;(3)深度學(xué)習(xí)模型雖然診斷性能較高,但存在受黑盒數(shù)據(jù)(無法解釋的數(shù)據(jù))或整個腫瘤圖像以及相鄰圖像信息丟失影響的問題,相關(guān)流程還需進一步完善改進。如果接下來的研究中不能解決數(shù)據(jù)集異質(zhì)性問題,那么影像組學(xué)從實驗性研究工具轉(zhuǎn)變到臨床應(yīng)用診斷和預(yù)測工具的將是一個挑戰(zhàn),因此未來研究的重點可以建立統(tǒng)一的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫,進一步提高影像組學(xué)的準(zhǔn)確性。

    綜上所述,影像組學(xué)在腎癌的應(yīng)用包括良惡性鑒別、組織學(xué)亞型分類、病理分級、TNM 分期預(yù)測、治療反應(yīng)評估及療效預(yù)測、影像基因組學(xué)等。影像組學(xué)通過建立預(yù)測模型并結(jié)合臨床數(shù)據(jù),更好地輔助臨床診斷、制定治療決策和評估患者預(yù)后。然而,影像組學(xué)和基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)仍處于初步階段,在常規(guī)臨床試驗中的適用性尚未得到充分驗證。面對巨大的機遇和挑戰(zhàn),多模態(tài)、多維度、多模式的影像組學(xué)和多組學(xué)研究未來將成為最有價值的臨床研究方法,解決臨床需求核心問題,以滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求。

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