• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    過(guò)敏性結(jié)膜炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-23 14:19:45蔡樂(lè)琪李曄柯婉儀綜述萬(wàn)鵬霞審校
    眼科學(xué)報(bào) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:結(jié)膜炎結(jié)膜脂質(zhì)

    蔡樂(lè)琪,李曄,柯婉儀 綜述 萬(wàn)鵬霞 審校

    (中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科,廣州 510080)

    過(guò)敏性結(jié)膜炎(allergic conjunctivitis,AC)是結(jié)膜對(duì)外界變應(yīng)原產(chǎn)生超敏反應(yīng)的一種炎癥性疾病,是臨床上常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病之一。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì),過(guò)敏性結(jié)膜炎的全球發(fā)病率為30%~40%。過(guò)敏性結(jié)膜炎通常分為以下幾類亞型:季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎(seasonal allergic conjunctivitis,SAC)、常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎(perennial allergic conjunctivitis,PAC)、春季性角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)、巨乳頭性結(jié)膜炎(giant papillary conjunctivitis,GPC)和特應(yīng)性角結(jié)膜炎(atopic keratoconjunctivitis,AKC)。臨床上以SAC和PAC較為多見(jiàn)。

    AC經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制主要與IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)以及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IV型超敏反應(yīng)有關(guān)[1]。AC炎癥反應(yīng)主要分為2個(gè)階段:早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)。早期相反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。患者接觸過(guò)敏原后,特異性IgE結(jié)合致敏的肥大細(xì)胞,活化的肥大細(xì)胞誘導(dǎo)淚液中的組胺、胰蛋白酶、前列腺素和白三烯等分泌增加[2-3]。這一階段在臨床上持續(xù)20~30 min。肥大細(xì)胞脫顆粒還誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化,繼而表達(dá)趨化因子和黏附分子,如細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)[4]。這一階段表現(xiàn)為局部血管擴(kuò)張、血管壁通透性增高等。晚期相反應(yīng)則是在反應(yīng)啟動(dòng)4~6 h后,調(diào)控活化T細(xì)胞表達(dá)和分泌趨化因子,單核細(xì)胞趨化蛋白,IL-8、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子,巨噬細(xì)胞炎性蛋白等。這些因素啟動(dòng)了結(jié)膜中炎癥細(xì)胞的募集,導(dǎo)致眼部遲發(fā)反應(yīng)[5]。SAC和PAC都是眼部接觸過(guò)敏原后引起的眼部變應(yīng)性炎癥反應(yīng),兩者都以I型超敏反應(yīng)為主[6]。VKC主要是由Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的眼表慢性過(guò)敏性炎癥。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子,產(chǎn)生IgE類抗體,活化肥大細(xì)胞,使其脫顆粒。據(jù)研究[7]報(bào)道:IL-4和IL-13誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和結(jié)膜成纖維細(xì)胞的增殖,這一機(jī)制可能解釋了VKC患者巨大乳頭的形成。AKC是慢性過(guò)敏性結(jié)膜疾病,其發(fā)病過(guò)程主要包括IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒,以及Th1和Th2淋巴細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng),嗜酸性粒細(xì)胞也參與其中[6-7]。GPC則多由長(zhǎng)期配戴角膜接觸鏡機(jī)械磨損,造成上瞼結(jié)膜炎癥反應(yīng)和增生性改變[8],而并非過(guò)敏原引起的過(guò)敏反應(yīng)。外界某種物質(zhì)作為抗原刺激IgE的產(chǎn)生,機(jī)械損傷和慢性刺激導(dǎo)致結(jié)膜上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)(如CXCL8、TNF-α)[9]。然而,目前臨床上針對(duì)上述機(jī)制的治療手段,如抗組胺藥,肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,糖皮質(zhì)激素以及非甾體抗炎藥有時(shí)并不能取得滿意的療效,這提示了可能存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的病理機(jī)制。因此研究和闡明過(guò)敏性結(jié)膜炎的新機(jī)制,尋找新的治療手段和藥物靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。本文將圍繞近些年有關(guān)過(guò)敏性結(jié)膜炎發(fā)病機(jī)制的文章進(jìn)行總結(jié)分析,從免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、菌群失調(diào)機(jī)制、脂質(zhì)介質(zhì)作用這4個(gè)方面進(jìn)行闡述。

    1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

    1.1 Th1/Th2失衡

    過(guò)敏性疾病免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及到多種分子機(jī)制,多種免疫活性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與到疾病的發(fā)生、發(fā)展當(dāng)中,其中CD4輔助T細(xì)胞(Th)在疾病調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Th細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞因子的產(chǎn)生分為Th1和Th2兩類。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子。IL-4產(chǎn)生免疫球蛋白IgE,而IL-13誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4[10]。因此Th2細(xì)胞對(duì)于促進(jìn)基于IgE的反應(yīng)至關(guān)重要。已有較多研究[11-12]報(bào)道了Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)失調(diào)的機(jī)制:在這些過(guò)敏性疾病中,如特應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性鼻炎,Th2細(xì)胞和Th2細(xì)胞因子的數(shù)量有所增加,Th1細(xì)胞和Th1細(xì)胞因子的數(shù)量有所減少。Th2淋巴細(xì)胞積聚在炎癥部位,這些細(xì)胞通過(guò)分泌一系列細(xì)胞因子(如IL-4和IL-5)來(lái)調(diào)控過(guò)敏反應(yīng)。因此Th1/Th2失衡,即TH2優(yōu)勢(shì)過(guò)表達(dá)在過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用,尋找能夠調(diào)控這種失衡的藥物可能可以有效治療過(guò)敏性疾病。

    1.2 Th17細(xì)胞機(jī)制

    近年來(lái)國(guó)外多項(xiàng)研究[13-14]表明:Th17細(xì)胞參與多種免疫炎癥反應(yīng),包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘等。Th17細(xì)胞主要發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除細(xì)胞外病原體的作用,其中IL-17是Th17細(xì)胞分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子。目前研究[15]顯示空氣污染的加重及氣候的變化會(huì)增加過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)病率,而Casta?eda等[16]的實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步證實(shí)了空氣污染通過(guò)增強(qiáng)Th17免疫反應(yīng)引起過(guò)敏性反應(yīng)的假說(shuō)。

    在最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中,研究者們[17]通過(guò)刺激和激活過(guò)敏性結(jié)膜炎小鼠模型,證實(shí)Th17細(xì)胞因子IL-17a和IL-17f可加重Th2介導(dǎo)的過(guò)敏性結(jié)膜炎炎癥反應(yīng)。這表明Th17細(xì)胞主要在過(guò)敏性結(jié)膜炎Th2免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的激活都需要依賴樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)的激活[18-19],CD40和CD86信號(hào)通路在Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[20]。Kudo等[21]的研究表明:樹(shù)突狀細(xì)胞上的avb8整合素參與Th17細(xì)胞的分化過(guò)程。由于輔助性T細(xì)胞具有可塑性,在過(guò)敏性結(jié)膜炎發(fā)病過(guò)程中,活化的Th2細(xì)胞可以直接轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞。同時(shí),T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells,APC)分泌的IL-6、IL-23作用下被激活分化為Th17細(xì)胞[20]。此外,AC中活化的DC和嗜酸性粒細(xì)胞也促進(jìn)Th17的分化[18,22]。同樣地,由于輔助性T細(xì)胞具有可塑性這一特性,Th17細(xì)胞在IL-4的刺激下可轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-2的Th2細(xì)胞。同時(shí),產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞增多,導(dǎo)致Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多[23]。有學(xué)者[17,24]已經(jīng)證實(shí)IL-17a和IL-17f可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞CXCL1、IL-8和CCL4以及IL-1β和IL-6的產(chǎn)生。2017年的一項(xiàng)研究[25]則表明IL-17a通過(guò)提高IL-13激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6(signal transducer and activator of transcription,STAT-6)等信號(hào)通路的能力,參與了過(guò)敏性疾病的病理生理過(guò)程。因此IL-17可以促使中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及有關(guān)細(xì)胞因子的增多,從而增強(qiáng)Th2免疫應(yīng)答反應(yīng)。

    2 神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

    神經(jīng)性瘙癢是一種由神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)引起的慢性疾病,通常表現(xiàn)為瘙癢,但也可能表現(xiàn)為典型的神經(jīng)性疼痛癥狀,如灼燒感和刺痛感。過(guò)敏性結(jié)膜炎患者的眼部癥狀包括發(fā)癢、流淚、結(jié)膜和眼瞼紅腫。除瘙癢外,部分患者還有其他癥狀,包括灼燒、刺痛(65%)和疼痛(75%)[26]。

    眼表受三叉神經(jīng)節(jié)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元支配,傳入C纖維表達(dá)瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道。瞬時(shí)受體電位香草素1(transient receptor potential vanillin 1,TRPV1)和瞬時(shí)受體電位錨定蛋白1(transient receptor potential anchoring protein 1,TRPA1)是過(guò)敏性反應(yīng)中重要的TRP通道。TRPV1被認(rèn)為是神經(jīng)性疼痛的主要原因。眼內(nèi)TRPV1/TRPA1受體的激活誘導(dǎo)神經(jīng)分裂素、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)和P物質(zhì)等神經(jīng)肽的釋放。P物質(zhì)和CGRP引起傷害性纖維的反向刺激,導(dǎo)致C纖維激活,協(xié)同增強(qiáng)過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。TRPV1在非變應(yīng)性鼻炎和哮喘患者中表達(dá)和P物質(zhì)水平顯著升高[27]。2017年,Azimi等[28]在小鼠模型中描述了P物質(zhì)介導(dǎo)的MC受體激活在誘導(dǎo)瘙癢中的作用。此外,前列腺素E2、緩激肽等內(nèi)源性炎癥性過(guò)敏介質(zhì)可顯著提高TRPV1的敏感性,降低其激活感覺(jué)神經(jīng)的閾值[29]。肥大細(xì)胞和其他細(xì)胞(如氣道上皮)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[30]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種復(fù)雜的神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)因子,可使傳入神經(jīng)更加敏感。例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子可直接作用于C纖維痛覺(jué)感受器,增強(qiáng)TRPV1受體,并增加P物質(zhì)和TRPV1的表達(dá),最終轉(zhuǎn)化為痛覺(jué)和疼痛。中樞神經(jīng)機(jī)制也被認(rèn)為與過(guò)敏性炎癥有關(guān)。大腦高級(jí)結(jié)構(gòu)的功能異常,可引起繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏和異位性痛覺(jué),從而促進(jìn)炎癥性疼痛的增強(qiáng)。長(zhǎng)期暴露于過(guò)敏原導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)在膜特性的表型改變,導(dǎo)致興奮性增加。

    綜上,在AC的一系列癥狀中,一些特征癥狀如灼燒感和刺痛感,可能與過(guò)敏原誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。因此,神經(jīng)源性機(jī)制可能在慢性眼表炎癥中發(fā)揮重要作用。

    3 菌群失調(diào)機(jī)制

    數(shù)以萬(wàn)計(jì)的微生物寄生于人體體表組織,如皮膚、呼吸道、腸道等,不同組織、不同個(gè)體之間都存在微生物多樣性差異。健康的微生物環(huán)境不僅不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害影響,還在消化代謝、免疫調(diào)節(jié)等發(fā)揮了重要作用。然而,微生物菌群環(huán)境失衡可能會(huì)導(dǎo)致一些疾過(guò)敏性疾病的發(fā)生[31]。國(guó)外一些研究[32-33]在AD患者及AD小鼠模型中觀察到了皮膚有益共生菌定植的減少和潛在致病性金黃色葡萄球菌的增加。新生兒氣道病原菌定植,即早期上呼吸微生物組成與哮喘的發(fā)生有關(guān)[34]。結(jié)膜作為與外界環(huán)境接觸的眼表一半透明黏膜組織,同樣存在多種微生物定植。最近日本一項(xiàng)研究[35]發(fā)現(xiàn)移植物抗宿主病患者的眼表微生物環(huán)境更為復(fù)雜多樣,可觀察到葡萄球菌、α-血鏈球菌、棒狀桿菌、Acnes丙酸桿菌等,而在健康人結(jié)膜組織中僅檢測(cè)到少數(shù)種類。另一項(xiàng)研究[36]則證實(shí)Stevens Johnson綜合征患者結(jié)膜組織中存在包括致病菌在內(nèi)的大量微生物菌群。這提示結(jié)膜微生物多樣性可能與自身免疫性疾病有關(guān)。微生物菌群可能通過(guò)產(chǎn)生多種免疫原性蛋白,引起特異性IgE抗體的產(chǎn)生,從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8的釋放。也有研究[37]證實(shí)共生菌群失衡誘導(dǎo)陽(yáng)性Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞產(chǎn)生2型免疫應(yīng)答過(guò)表達(dá)這一機(jī)制會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性疾病。一項(xiàng)對(duì)AC患者和健康對(duì)照進(jìn)行宏基因組測(cè)序的研究[38]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌是人結(jié)膜微生物環(huán)境中的重要成分,而健康對(duì)照與AC患者的結(jié)膜微生物組成成分存在差異。這項(xiàng)研究還觀察到部分SAC和PAC患者結(jié)膜微環(huán)境馬拉色菌屬(尤其是糠皮菌)的富集及VKC患者結(jié)膜微環(huán)境鏈球菌的富集。這表明結(jié)膜微生物菌群失調(diào)可能參與了AC的發(fā)生發(fā)展。由此,通過(guò)改變患者眼部微環(huán)境可為治療AC提供新思路。

    4 脂質(zhì)介質(zhì)作用

    脂質(zhì)在人體中主要發(fā)揮三大生理功能,包括提供能量、生物膜的主要成分以及參與體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。脂質(zhì)介質(zhì)主要是在各種刺激下由生物膜磷脂裂解的脂肪酸生物合成并作為介質(zhì)釋放。其中,前列腺素、血栓素、白三烯作為經(jīng)典的促炎脂類介質(zhì),由花生四烯酸衍生而來(lái),與炎癥、過(guò)敏反應(yīng)密切相關(guān)。先前的研究已經(jīng)觀察到在急性春季結(jié)膜炎患者淚液前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)的升高,豚草花粉過(guò)敏性結(jié)膜炎患者淚液前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)的升高[39],這些都提示脂質(zhì)介質(zhì)可能參與到過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)病機(jī)制中。另外,脂質(zhì)介質(zhì)在嗜酸性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮作用[40]。根據(jù)脂質(zhì)介質(zhì)的種類不同,調(diào)節(jié)有正向調(diào)節(jié)和負(fù)向調(diào)節(jié)。研究[41-42]證實(shí)在一些脂質(zhì)介質(zhì)受體基因敲除的過(guò)敏性疾病小鼠模型中觀察到相對(duì)應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量改變,從而導(dǎo)致過(guò)敏癥狀加重或減弱。

    有研究[43]證實(shí)omega-3對(duì)過(guò)敏性疾病具有抑制作用,對(duì)哮喘或特應(yīng)性皮炎患者補(bǔ)充omega-3可以改善相應(yīng)疾病。低omega-3攝入則會(huì)增加過(guò)敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[44]?;ㄉ南┧崾遣溉閯?dòng)物體內(nèi)含量最豐富的omega-6之一。omega-3和omega-6是競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)基本相同的途徑代謝。由于哺乳動(dòng)物體內(nèi)缺乏將omega-6轉(zhuǎn)化為omega-3的酶,因此兩者的攝入平衡對(duì)于過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展起到一定的作用。日本一項(xiàng)研究[45]證實(shí):前列腺素D2α(prostaglandin D2α,PGD2α)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、PGF2α、前列腺素I2(prostaglandin I2,PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)在過(guò)敏性結(jié)膜炎小鼠模型中高表達(dá);同時(shí),在飼喂富含omega-3的小鼠模型中,前列腺素、血栓素、白三烯以及嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量減少,但結(jié)膜中Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)水平未受影響。這表明omega-3通過(guò)導(dǎo)致花生四烯酸及其衍生介質(zhì)即促炎脂質(zhì)介質(zhì)的減少?gòu)亩鴾p輕過(guò)敏性結(jié)膜炎的炎癥反應(yīng)以及omega-3對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎的改善作用并不通過(guò)影響Th2免疫反應(yīng)這一途徑,證實(shí)了脂質(zhì)介質(zhì)參與到過(guò)敏性結(jié)膜炎新的發(fā)病機(jī)制。

    5 結(jié)語(yǔ)

    目前,治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的目標(biāo)是在發(fā)病的初始階段減少過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),并根據(jù)過(guò)敏性結(jié)膜炎的類型、發(fā)病機(jī)制、癥狀針對(duì)性選擇不同藥物。這些都對(duì)臨床合理治療過(guò)敏性結(jié)膜炎起到了至關(guān)重要的作用。盡管我們對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎的新機(jī)制已經(jīng)有了新的認(rèn)識(shí),但針對(duì)這些機(jī)制的藥物研究以及臨床應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。近年來(lái)有關(guān)過(guò)敏性結(jié)膜炎的機(jī)制研究不斷深入,研究者們已經(jīng)在Th17及IL-17免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、過(guò)敏原介導(dǎo)神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、菌群失調(diào)機(jī)制、脂質(zhì)介質(zhì)作用方面等取得了進(jìn)展,這些機(jī)制為過(guò)敏性結(jié)膜炎經(jīng)典機(jī)制不能解釋的一些問(wèn)題做了補(bǔ)充。相信未來(lái)隨著對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎機(jī)制的不斷研究與深入,為過(guò)敏性結(jié)膜炎的治療尋獲新的藥物靶點(diǎn)將不再是難題。

    開(kāi)放獲取聲明

    本文適用于知識(shí)共享許可協(xié)議(Creative Commons),允許第三方用戶按照署名(BY)-非商業(yè)性使用(NC)-禁止演繹(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享,即允許第三方對(duì)本刊發(fā)表的文章進(jìn)行復(fù)制、發(fā)行、展覽、表演、放映、廣播或通過(guò)信息網(wǎng)絡(luò)向公眾傳播,但在這些過(guò)程中必須保留作者署名、僅限于非商業(yè)性目的、不得進(jìn)行演繹創(chuàng)作。詳情請(qǐng)?jiān)L問(wèn):https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/4.0/。

    猜你喜歡
    結(jié)膜炎結(jié)膜脂質(zhì)
    羊傳染性角膜結(jié)膜炎的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷與防治
    球結(jié)膜下注射慶大霉素致視網(wǎng)膜損傷1例
    如何區(qū)分角膜炎和結(jié)膜炎
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    愛(ài)眼有道系列之四春季過(guò)敏性結(jié)膜炎的防治戰(zhàn)略
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    球結(jié)膜下異物一例病例討論
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 19:42:53
    蒙醫(yī)治療結(jié)膜炎癥臨床研究進(jìn)展
    如何防治眼瞼結(jié)膜結(jié)石復(fù)發(fā)?
    午夜老司机福利剧场| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产精品一区二区在线不卡| 插逼视频在线观看| 岛国毛片在线播放| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲国产精品专区欧美| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 咕卡用的链子| 1024视频免费在线观看| 熟女av电影| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产av国产精品国产| 亚洲av成人精品一二三区| 在线看a的网站| 国产成人精品一,二区| 亚洲综合精品二区| 久久影院123| 一区二区av电影网| 高清黄色对白视频在线免费看| tube8黄色片| 人妻少妇偷人精品九色| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 边亲边吃奶的免费视频| 国产色爽女视频免费观看| av国产久精品久网站免费入址| 国产一区二区在线观看av| 成年美女黄网站色视频大全免费| 十八禁高潮呻吟视频| 日本av手机在线免费观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲精品456在线播放app| 美女国产视频在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲欧美色中文字幕在线| av电影中文网址| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品久久久久久久电影| 国产日韩欧美在线精品| 国产片特级美女逼逼视频| 色吧在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 国国产精品蜜臀av免费| 国产精品久久久久久久电影| 午夜福利视频在线观看免费| 中文字幕最新亚洲高清| 少妇人妻 视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 高清视频免费观看一区二区| 丝袜在线中文字幕| 在线 av 中文字幕| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 91精品国产国语对白视频| 26uuu在线亚洲综合色| 大香蕉久久网| 国产高清三级在线| 久久精品久久久久久久性| 最近中文字幕高清免费大全6| av免费观看日本| 国产一区二区激情短视频 | 免费看光身美女| 老女人水多毛片| 亚洲美女搞黄在线观看| 一级毛片电影观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 插逼视频在线观看| 蜜桃在线观看..| 欧美精品高潮呻吟av久久| 大片免费播放器 马上看| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品一二三| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说| 最黄视频免费看| 久久精品人人爽人人爽视色| av黄色大香蕉| 日韩一区二区三区影片| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产日韩欧美视频二区| 少妇的逼好多水| 久久99精品国语久久久| 久久鲁丝午夜福利片| 中文字幕免费在线视频6| 大香蕉97超碰在线| 各种免费的搞黄视频| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲,欧美精品.| 99热全是精品| 91在线精品国自产拍蜜月| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美激情国产日韩精品一区| 高清毛片免费看| 成人二区视频| 丝袜脚勾引网站| 美女xxoo啪啪120秒动态图| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 男人添女人高潮全过程视频| 日韩一区二区三区影片| 久久 成人 亚洲| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美精品一区二区免费开放| 香蕉丝袜av| 国产欧美亚洲国产| 男女无遮挡免费网站观看| 久热久热在线精品观看| xxxhd国产人妻xxx| 久久综合国产亚洲精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 欧美日韩成人在线一区二区| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 男的添女的下面高潮视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| av视频免费观看在线观看| 婷婷成人精品国产| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产高清三级在线| 韩国高清视频一区二区三区| 国产成人a∨麻豆精品| 十分钟在线观看高清视频www| 日韩中字成人| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 成年av动漫网址| 少妇熟女欧美另类| 免费看av在线观看网站| 午夜福利影视在线免费观看| 丰满乱子伦码专区| 午夜久久久在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 熟女电影av网| 国产一区二区激情短视频 | 国产成人精品久久久久久| 国产淫语在线视频| videos熟女内射| 黄色 视频免费看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 老司机亚洲免费影院| 中文字幕av电影在线播放| 欧美少妇被猛烈插入视频| 美女国产视频在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 午夜福利网站1000一区二区三区| 日本免费在线观看一区| 日韩成人伦理影院| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲第一av免费看| 免费少妇av软件| 久久久国产欧美日韩av| 欧美成人午夜免费资源| 麻豆精品久久久久久蜜桃| videossex国产| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久精品区二区三区| 一级毛片我不卡| 亚洲欧美清纯卡通| 人妻少妇偷人精品九色| 99热6这里只有精品| 热re99久久国产66热| 国产成人免费无遮挡视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲国产精品一区三区| 国产精品欧美亚洲77777| 少妇的逼好多水| 大片电影免费在线观看免费| 少妇的丰满在线观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 婷婷色综合大香蕉| 热re99久久国产66热| 51国产日韩欧美| 老司机影院成人| 中文字幕制服av| 涩涩av久久男人的天堂| 十八禁高潮呻吟视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产免费一区二区三区四区乱码| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 搡老乐熟女国产| 人妻人人澡人人爽人人| 午夜福利影视在线免费观看| 春色校园在线视频观看| 精品久久久精品久久久| 久久人人爽人人片av| 99热全是精品| 中文字幕免费在线视频6| 中文字幕亚洲精品专区| 十八禁高潮呻吟视频| 久久久久久人妻| 国产在线一区二区三区精| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 成人综合一区亚洲| 精品人妻在线不人妻| 亚洲伊人色综图| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲av福利一区| 亚洲av.av天堂| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久99精品国语久久久| 一区在线观看完整版| 男的添女的下面高潮视频| 男女免费视频国产| 国产黄频视频在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 五月开心婷婷网| 永久网站在线| 一级,二级,三级黄色视频| freevideosex欧美| 婷婷色综合大香蕉| 国产黄频视频在线观看| 七月丁香在线播放| 男女国产视频网站| 午夜免费鲁丝| 日韩免费高清中文字幕av| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久久久网色| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品嫩草影院av在线观看| 婷婷色av中文字幕| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产成人aa在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久久久网色| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲av综合色区一区| 内地一区二区视频在线| videos熟女内射| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品酒店卫生间| 亚洲av中文av极速乱| 交换朋友夫妻互换小说| 精品熟女少妇av免费看| 国产av码专区亚洲av| 国产成人精品无人区| 黄色配什么色好看| 22中文网久久字幕| 久久精品国产自在天天线| 亚洲国产av影院在线观看| 黑人高潮一二区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 中文字幕av电影在线播放| 91精品国产国语对白视频| 成年人午夜在线观看视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 老熟女久久久| 亚洲国产看品久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美日韩av久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 我的女老师完整版在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 国产精品偷伦视频观看了| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产欧美亚洲国产| 一级片免费观看大全| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品 国内视频| 国产精品 国内视频| 国产麻豆69| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 男男h啪啪无遮挡| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久狼人影院| 国产在线视频一区二区| 插逼视频在线观看| 日本av免费视频播放| 久久久久视频综合| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 丝袜美足系列| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲少妇的诱惑av| 国产精品人妻久久久久久| 欧美日本中文国产一区发布| 久久国产精品大桥未久av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 26uuu在线亚洲综合色| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产麻豆69| 欧美精品av麻豆av| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲成人手机| 男人舔女人的私密视频| 天天影视国产精品| 色94色欧美一区二区| 大话2 男鬼变身卡| 一区在线观看完整版| 两个人看的免费小视频| 最后的刺客免费高清国语| 少妇熟女欧美另类| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲中文av在线| 2022亚洲国产成人精品| 少妇人妻久久综合中文| 色哟哟·www| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 丝袜喷水一区| h视频一区二区三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 狂野欧美激情性bbbbbb| 婷婷色av中文字幕| 亚洲中文av在线| 欧美日韩视频精品一区| 色吧在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 欧美成人午夜精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久av网站| 欧美精品一区二区大全| 免费观看a级毛片全部| 一级片'在线观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 9热在线视频观看99| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久a久久爽久久v久久| 国产成人一区二区在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 日韩av不卡免费在线播放| 日韩制服骚丝袜av| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 午夜av观看不卡| 国产亚洲最大av| 秋霞在线观看毛片| 黄色配什么色好看| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 国产精品人妻久久久影院| 一级毛片我不卡| av黄色大香蕉| 欧美日韩综合久久久久久| av播播在线观看一区| 激情五月婷婷亚洲| av女优亚洲男人天堂| av黄色大香蕉| 伦理电影大哥的女人| 国产国语露脸激情在线看| 久久久精品94久久精品| 国内精品宾馆在线| 国产色爽女视频免费观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 午夜av观看不卡| 国产精品免费大片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产av一区二区精品久久| 在线天堂最新版资源| 哪个播放器可以免费观看大片| 搡老乐熟女国产| 自线自在国产av| 老司机影院毛片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 99久国产av精品国产电影| 亚洲图色成人| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产一区二区三区av在线| 欧美精品国产亚洲| 国产乱来视频区| 亚洲精品一二三| 蜜臀久久99精品久久宅男| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜福利视频精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 免费在线观看完整版高清| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日日撸夜夜添| 久久国产亚洲av麻豆专区| 九九爱精品视频在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产精品人妻久久久影院| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲精品国产av蜜桃| 看免费成人av毛片| 少妇人妻 视频| 大片免费播放器 马上看| 18禁动态无遮挡网站| 在线观看免费视频网站a站| 男女免费视频国产| 高清av免费在线| 最近手机中文字幕大全| a级毛色黄片| 成年人免费黄色播放视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久久精品94久久精品| 99九九在线精品视频| 熟女人妻精品中文字幕| 成人综合一区亚洲| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 校园人妻丝袜中文字幕| 日本欧美国产在线视频| 亚洲精品一区蜜桃| 国产免费现黄频在线看| 天天操日日干夜夜撸| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 性色avwww在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲经典国产精华液单| 国产 一区精品| 国产精品女同一区二区软件| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲国产日韩一区二区| 一区二区三区精品91| 精品久久国产蜜桃| 99热6这里只有精品| 尾随美女入室| 99香蕉大伊视频| 国精品久久久久久国模美| 久热久热在线精品观看| 国产一区二区激情短视频 | 九色成人免费人妻av| 99久久综合免费| 欧美精品高潮呻吟av久久| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产麻豆69| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 色网站视频免费| 亚洲av福利一区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品国产av在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 激情五月婷婷亚洲| 婷婷色综合www| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 国产成人aa在线观看| 国产av一区二区精品久久| 欧美最新免费一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 午夜91福利影院| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜免费鲁丝| 十八禁高潮呻吟视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲伊人久久精品综合| 一二三四中文在线观看免费高清| 日韩 亚洲 欧美在线| h视频一区二区三区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久久国产一区二区| 女性被躁到高潮视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲中文av在线| 精品久久久久久电影网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品一国产av| av福利片在线| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲成人手机| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 黑人猛操日本美女一级片| 免费观看无遮挡的男女| 久久精品国产a三级三级三级| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 免费人妻精品一区二区三区视频| 成人影院久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 日本色播在线视频| 91久久精品国产一区二区三区| 最近2019中文字幕mv第一页| 九九爱精品视频在线观看| 伦理电影大哥的女人| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久精品国产自在天天线| 久久ye,这里只有精品| videossex国产| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 黑人高潮一二区| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av综合色区一区| 精品一品国产午夜福利视频| 交换朋友夫妻互换小说| 国产男女内射视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 成人综合一区亚洲| 大香蕉久久成人网| 国产视频首页在线观看| 少妇 在线观看| 捣出白浆h1v1| 欧美日韩成人在线一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 90打野战视频偷拍视频| 满18在线观看网站| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产黄色免费在线视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 婷婷色av中文字幕| 国产免费福利视频在线观看| 少妇的逼好多水| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产精品人妻久久久久久| 日本与韩国留学比较| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产日韩欧美视频二区| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲av男天堂| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品一二三| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一区二区av电影网| 下体分泌物呈黄色| 黄色一级大片看看| 大片电影免费在线观看免费| 韩国av在线不卡| 看十八女毛片水多多多| av片东京热男人的天堂| 美国免费a级毛片| a级片在线免费高清观看视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久影院123| tube8黄色片| 男人操女人黄网站| 国产在视频线精品| 蜜桃在线观看..| 亚洲国产av影院在线观看| 国内精品宾馆在线| 午夜福利,免费看| 五月玫瑰六月丁香| 天堂俺去俺来也www色官网| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久青草综合色| 美女中出高潮动态图| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品一区蜜桃| 我的女老师完整版在线观看| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久精品性色| 日韩av在线免费看完整版不卡| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 中文字幕av电影在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品色激情综合| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产一区二区在线观看av| 在线观看www视频免费| 久久99蜜桃精品久久| 五月天丁香电影| 制服丝袜香蕉在线| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久久久久久人人人人人人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日韩成人伦理影院| 久久97久久精品| 色94色欧美一区二区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 日韩视频在线欧美| 一级毛片电影观看| 午夜视频国产福利| 中国国产av一级| 色5月婷婷丁香| 高清不卡的av网站| 91精品三级在线观看| 久久精品国产自在天天线| 久久99热6这里只有精品| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 麻豆乱淫一区二区| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久精品夜色国产| 国产精品国产三级专区第一集| 九色亚洲精品在线播放| 美女大奶头黄色视频| 97人妻天天添夜夜摸| 成人毛片60女人毛片免费| 在线 av 中文字幕| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久国产网址| 丰满少妇做爰视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久久久网色| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲精品视频女| 国产精品一二三区在线看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品偷伦视频观看了| 青春草国产在线视频|