基質(zhì)蛋白CCN1在食管癌中作用的研究進(jìn)展*

孟 靖 綜述，黨 彤 審校

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古包頭 014030)

CCN1也被稱為富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich 61,CYR61)，是一種細(xì)胞基質(zhì)蛋白，功能非常廣泛，但一些功能也相互拮抗。它促進(jìn)細(xì)胞存活，也觸發(fā)細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)細(xì)胞增殖，也誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯；促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但在某些情況下也抑制腫瘤發(fā)生[1]。食管癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在所有癌癥里名列第十，致死率高居第二，僅次于胰腺癌[2]。本文檢索了近些年CCN1與食管癌的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，就CCN1在食管癌中的研究進(jìn)展做一綜述，以期為食管癌的預(yù)防及治療尋找新的分子生物學(xué)指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。

1 CCN1的結(jié)構(gòu)與功能

CCN1最早是在小鼠的成纖維細(xì)胞中被鑒定為一種血清誘導(dǎo)的即刻早期基因產(chǎn)物，與其他高度保守的同源物組成CCN家族，此家族在哺乳動(dòng)物中有6個(gè)成員，在斑馬魚(yú)中有9個(gè)成員。CCN的首字母縮寫(xiě)來(lái)源于該家族的前3位成員，即CYR61、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)和腎母細(xì)胞瘤過(guò)表達(dá)(nephroblastoma overexpressed,NOV)，該家族的成員根據(jù)在哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)的順序被重新命名為CCN1～6。CCN1蛋白包括氨基端分泌肽和與之相連的4段保守結(jié)構(gòu)域，分別是胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin like growth factor-binding protein，IGFBP)、血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域(von willebrand factor type C domain，vWC)、血小板反應(yīng)蛋白Ⅰ型重復(fù)模塊(thrombospondin type Ⅰ repeat，TSR)和羧基末端(carboxyl-terminal，CT)結(jié)構(gòu)域[1]。

CCN1作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，可與細(xì)胞表面的不同受體結(jié)合而產(chǎn)生不同的生物學(xué)功能，例如細(xì)胞存活、增殖、基因轉(zhuǎn)錄、黏附、遷移和侵襲等。目前已知的受體包括整合素受體(αvβ3、αvβ5、αMβ2和α2β1等)及硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)[3]。在內(nèi)皮細(xì)胞中CCN1與αvβ3相互作用對(duì)其血管生成活性至關(guān)重要，這是胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)中生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。CCN1與成纖維細(xì)胞中的α6β1-HSPG相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞衰老，并可能在傷口愈合過(guò)程中調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，控制纖維化并抑制腫瘤發(fā)生。因此，CCN1在腫瘤中是一把雙刃劍。首先，CCN1對(duì)血管生成活性至關(guān)重要，而血管生成是氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)所必不可少的，從而滋養(yǎng)了腫瘤細(xì)胞。已有證據(jù)表明CCN1在免疫缺陷小鼠的人胃腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)并增加腫瘤的血管生成。此外，CCN1還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、存活和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤、胃腺癌等多種癌癥中，CCN1表達(dá)與腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)陽(yáng)性和不良預(yù)后明顯相關(guān)。然而，CCN1可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞衰老，這兩種機(jī)制可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床標(biāo)本中，CCN1的表達(dá)低于正常的肺組織[1]。此外，過(guò)表達(dá)CCN1可以抑制肝癌細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞的增殖。因此，CCN1在不同腫瘤中發(fā)揮不同的作用，可能與細(xì)胞的類型和環(huán)境相關(guān)。

2 食管癌現(xiàn)狀

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，對(duì)人民健康造成了極大的危害。2018年全球腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的食管癌發(fā)病率及病死率均占全球50%以上[4]。2015年我國(guó)惡性腫瘤流行分布情況顯示食管癌的發(fā)病率和病死率分別是17.90/10萬(wàn)(第6位)和13.68/10萬(wàn)(第4位)[5]。常見(jiàn)的食管癌有兩種，鱗癌和腺癌，目前以鱗癌居多，大約占總數(shù)的90%，其主要病因?yàn)檫^(guò)度飲酒與吸煙。但根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的年度報(bào)告，患有食管腺癌的人數(shù)正以每年6倍以上的速度增長(zhǎng)，其增長(zhǎng)幅度超過(guò)任何其他癌癥[6]，主要原因是肥胖人口比例的上升。肥胖會(huì)引起頻繁的胃食管反流，從而造成食管炎。久而久之，食管上皮由鱗狀上皮向柱狀上皮轉(zhuǎn)化，形成Barret食管。研究顯示，Barret食管患者發(fā)展成食管腺癌的概率是正常人的400倍。最近的一項(xiàng)調(diào)查顯示我國(guó)胃食管反流病的患者高達(dá)總?cè)丝诘?.5%[7]。

3 CCN1與食管癌

3.1 CCN1與食管鱗癌

CCN1在不同的腫瘤中表達(dá)不同，其在食管鱗癌中表達(dá)升高。XIE等[8]用SiRNA技術(shù)沉默了人食管鱗癌EC109細(xì)胞中的CCN1基因，發(fā)現(xiàn)敲低CCN1抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)，降低了細(xì)胞的侵襲性及黏附性，表明CCN1可能是食管鱗癌中的一種腫瘤蛋白，扮演促癌的角色。類似的是，有報(bào)道顯示在食管鱗癌細(xì)胞中，CCN1是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)通路的轉(zhuǎn)錄靶基因，可促進(jìn)腫瘤的侵襲、存活和轉(zhuǎn)移。SHIGEOKA等[9]發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌的微環(huán)境中，不僅癌細(xì)胞表達(dá)CCN1，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也表達(dá)CCN1，CCN1通過(guò)食管鱗癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的MEK/ERK途徑促進(jìn)細(xì)胞遷移。同樣有研究從β-catenin的角度證明CCN1在食管鱗癌中有促癌作用，β-catenin是細(xì)胞內(nèi)的一種多功能蛋白，其最初作為黏附分子被發(fā)現(xiàn)[10]，是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵參與者，其易位可有助于癌癥的發(fā)展。CHAI等[11]研究發(fā)現(xiàn)食管鱗癌中β-catenin的上調(diào)和轉(zhuǎn)運(yùn)需要高水平的CCN1，整合素α11介導(dǎo)了此過(guò)程，敲低CCN1可以降低β-catenin的水平。CCN1恰好是Wnt信號(hào)靶點(diǎn)之一，這兩個(gè)分子可以形成一個(gè)CCN1-β-catenin-CCN1環(huán)來(lái)放大信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[11]。與此同時(shí)，XIE等[12]通過(guò)對(duì)372例食管鱗癌臨床標(biāo)本統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CCN1的表達(dá)與食管鱗癌患者總體生存率下降相關(guān)。在此之前，有學(xué)者通過(guò)對(duì)77例食管鱗癌臨床標(biāo)本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，CCN1 mRNA下調(diào)與患者較低的生存率相關(guān)。CCN1蛋白與mRNA得出不同結(jié)論的原因尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為在蛋白水平上的研究可能更精確，因?yàn)樗苯俞槍?duì)癌細(xì)胞中CCN1的蛋白表達(dá)[12]。

3.2 CCN1與食管腺癌

既往一項(xiàng)研究證實(shí)：酸在胃食管反流病中只是一個(gè)誘發(fā)炎性反應(yīng)的角色，而膽汁是介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、導(dǎo)致腫瘤的因素。當(dāng)食管受到胃酸侵襲時(shí)，食管上皮細(xì)胞中CCN1會(huì)升高，以愈合受傷的組織，且過(guò)表達(dá)的CCN1可增加細(xì)胞對(duì)膽汁誘導(dǎo)的食管化生的抵抗，但當(dāng)炎癥變得不可控制或變?yōu)槁匝装Y時(shí)，CCN1被迫抑制，使食管上皮細(xì)胞有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化為腸上皮的表型，形成Barrett食管[13]，一旦食管腺癌出現(xiàn)，惡性組織中幾乎檢測(cè)不到CCN1[14]。因此，有研究結(jié)果支持使用CCN1作為早期生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)區(qū)分哪些Barrett食管患者發(fā)展為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。另有一研究提示CCN1 mRNA水平可能是癌癥風(fēng)險(xiǎn)的良好指標(biāo)。與此同時(shí)，DANG等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在食管腺癌中強(qiáng)制表達(dá)CCN1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因?yàn)镃CN1可以通過(guò)上調(diào)死亡受體和下調(diào)誘餌受體使食管腺癌細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性增強(qiáng)。生存素是一種凋亡抑制因子，CCN1可以通過(guò)激活抑癌基因p53，使生存素下調(diào)，從而介導(dǎo)食管腺癌細(xì)胞凋亡[16]。另一方面，在正常的食管上皮細(xì)胞中，CCN1可以通過(guò)抑制CD40-NF-κB2-CDX2通路減弱膽汁反流誘導(dǎo)的食管化生[13]，因此,在胃食管反流患者中，CCN1可用來(lái)抑制上皮轉(zhuǎn)化，從而有助于預(yù)防Barrett食管及食管腺癌。

綜上所述，CCN1在食管腺癌中扮演一個(gè)抑癌的角色，這為食管腺癌提供了新的治療方向。

4 總結(jié)與展望

CCN1是近些年來(lái)逐漸受到關(guān)注的分泌型基質(zhì)蛋白，目前越來(lái)越多的研究證實(shí)其為多效性的基質(zhì)蛋白，廣泛參與胚胎發(fā)育、炎癥轉(zhuǎn)歸和腫瘤生成等病理生理過(guò)程。就食管癌而言，一方面，CCN1可以促進(jìn)食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展；另一方面，其可以預(yù)防食管腺癌的發(fā)生及誘導(dǎo)食管腺癌細(xì)胞凋亡。但CCN1在食管癌增殖和轉(zhuǎn)移方面的研究?jī)H僅是很小的一個(gè)方面，其可能在腫瘤發(fā)生的不同階段發(fā)揮不同的作用，并不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為它是癌基因或抑癌基因，在食管癌中的具體作用還有待于更多的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。深入研究CCN1將拓寬在基質(zhì)蛋白參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的理解。同時(shí)，其也有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)，有助于改善食管癌患者的預(yù)后。